Il è un agente virale appartenente alla famiglia dei e rappresenta la causa più comune del , responsabile di circa il 35-50% delle infezioni delle vie respiratorie superiori negli adulti e nei bambini [1]. Composto da un genoma a , il virus presenta oltre 160 sierotipi distinti, raggruppati nelle tre specie , e , che contribuiscono alla sua elevata variabilità genetica e alla difficoltà nello sviluppo di vaccini o terapie specifiche [2]. Il virus si replica ottimamente a temperature di circa 33-35 °C, tipiche del naso, il che spiega la sua localizzazione preferenziale nelle vie aeree superiori [3]. La trasmissione avviene principalmente attraverso , contatto diretto con mani o secrezioni infette e superfici contaminate, con picchi di circolazione in autunno e primavera [4]. Sebbene la maggior parte delle infezioni sia autolimitante, il rinovirus può causare complicanze gravi come , e , specialmente in soggetti vulnerabili come neonati, anziani o persone con patologie croniche [5]. La diagnosi si basa su test molecolari come la , fondamentali in contesti clinici complessi come le esacerbazioni di o in pazienti immunocompromessi [6]. Attualmente non esistono antivirali specifici né vaccini approvati, e la prevenzione si fonda su misure igieniche come il lavaggio frequente delle mani e la disinfezione delle superfici [2]. La sorveglianza virologica integrata, come il sistema gestito dall’, monitora la circolazione stagionale e il carico epidemiologico del virus, fornendo dati essenziali per la salute pubblica [8].

Caratteristiche biologiche e strutturali

I sono virus appartenenti alla famiglia dei e mostrano caratteristiche strutturali e biologiche uniche che ne determinano l’elevata capacità infettiva e la diffusione ubiquitaria nelle vie respiratorie superiori. Queste proprietà li distinguono da altri e spiegano la loro prevalenza come causa principale del .

Struttura del virione

I rinovirus sono virus non avvolti, privi cioè di un envelope lipidico, e possiedono un capside icosaedrico di circa 30 nm di diametro [9]. Il capside è composto da 60 unità strutturali, ciascuna formata da quattro proteine virali: VP1, VP2, VP3 e VP4. Questa struttura altamente simmetrica conferisce al virus una notevole stabilità ambientale, rendendolo resistente ai disinfettanti ma sensibile al calore [10].

All’interno del capside è racchiuso un genoma a RNA a singolo filamento di senso positivo, di lunghezza approssimativa di 7,2–7,5 kb [11]. Questo genoma contiene una singola regione codificante tradotta in una poliproteina precursore, successivamente scissa in proteine strutturali (VP1–VP4) e non strutturali coinvolte nella replicazione virale [12]. Una caratteristica distintiva è la presenza di una profonda tasca idrofobica nella proteina VP1, che funge da sito di legame per recettori cellulari e rappresenta un target per farmaci antivirali [13]. Tuttavia, molti rinovirus, specialmente quelli della specie C, non presentano questa tasca in modo funzionale, limitando l'efficacia di certi inibitori [14].

Genoma e variabilità genetica

Il genoma del rinovirus è caratterizzato da elevata variabilità genetica, dovuta a mutazioni puntiformi e ricombinazione tra ceppi [14]. Questa diversità ha portato alla classificazione in tre specie principali: Rhinovirus A (RV-A), Rhinovirus B (RV-B) e Rhinovirus C (RV-C), con oltre 160 sierotipi identificati [16]. Tale eterogeneità antigenica impedisce l’induzione di immunità duratura e spiega la frequenza di reinfezioni, ostacolando lo sviluppo di vaccini efficaci [17].

Meccanismi di ingresso e replicazione

La capacità infettiva dei rinovirus dipende dal loro meccanismo di ingresso cellulare. Circa il 90% dei sierotipi di RV-A e RV-B utilizza come recettore primario la molecola ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1), espressa sulle cellule epiteliali delle vie respiratorie [18]. L’interazione tra il capside virale e ICAM-1 induce riarrangiamenti strutturali nel virione, con esposizione dell’estremità N-terminale di VP1 e rilascio di VP4, che facilita la formazione di un poro nella membrana endosomiale [19].

Il virus entra nella cellula ospite tramite endocitosi mediata da recettori. All’interno dell’endosoma acido, il genoma virale viene rilasciato nel citoplasma attraverso il poro formatosi [20]. Il RNA virale, essendo di senso positivo, funziona direttamente come mRNA e viene tradotto dai ribosomi cellulari grazie a un elemento di ingresso interno del ribosoma (IRES) presente nella regione 5’ non tradotta, permettendo una rapida sintesi delle proteine virali anche in condizioni di stress cellulare [12].

Termolabilità e tropismo tissutale

Un’importante caratteristica biologica dei rinovirus è la loro termolabilità: si replicano ottimamente a temperature intorno ai 33–35 °C, tipiche delle vie respiratorie superiori (naso), ma in modo ridotto a 37 °C, temperatura delle vie inferiori [10]. Questo spiega perché le infezioni da rinovirus si localizzano prevalentemente nel naso e nella faringe, causando sintomi lievi, a differenza di virus come l’ o il , che replicano efficacemente a temperature più elevate e possono causare malattie più gravi delle vie respiratorie inferiori [23].

Differenze rispetto ad altri virus respiratori

Rispetto ad altri virus respiratori, i rinovirus si distinguono per:

  • Mancanza di envelope, che li rende più resistenti ai disinfettanti ma più sensibili al calore.
  • Elevato numero di sierotipi, che ostacola lo sviluppo di vaccini efficaci.
  • Replicazione preferenziale a temperature più basse, limitando il tropismo alle vie aeree superiori.
  • Ingresso cellulare mediato da ICAM-1 o LDLR, a differenza di VRS (recettore CX3CR1) o SARS-CoV-2 (recettore ACE2) [24].

In sintesi, le caratteristiche strutturali e biologiche dei rinovirus — tra cui il capside icosaedrico, la termolabilità, l’elevata diversità genetica e il meccanismo di ingresso mediato da recettori specifici — ne determinano la diffusione ubiquitaria, la capacità di causare reinfezioni e il ruolo predominante nelle infezioni delle vie respiratorie superiori.

Classificazione e patogenicità delle specie virali

I sono classificati all’interno della famiglia , ordine Picornavirales, e appartengono al genere secondo le linee guida del Comitato Internazionale per la Tassonomia dei Virus (ICTV) [25]. Storicamente considerati un genere distinto, studi filogenetici hanno dimostrato la loro stretta parentela con gli umani, portando alla loro inclusione formale nel genere Enterovirus. La classificazione attuale suddivide i rinovirus in tre specie principali: , e , basata principalmente su analisi della sequenza genomica, in particolare del gene che codifica per le proteine capsidiche (VP1, VP2, VP3) e della regione 5' non tradotta (5' UTR), altamente conservata e utilizzata nei test diagnostici molecolari [26]. Al momento, sono stati identificati oltre 170 genotipi distinti, distribuiti come segue: circa 83 tipi per , 32 per e 56 per [27]. La scoperta del risale al 2006, grazie all’uso di tecniche di sequenziamento del genoma senza amplificazione mirata, il che spiega il suo riconoscimento tardivo rispetto alle altre specie [28].

Differenze di patogenicità tra le specie

Le tre specie di rinovirus mostrano differenze significative in termini di patogenicità, gravità clinica e associazione con malattie respiratorie croniche. Il (RV-A) è associato a infezioni più gravi rispetto al . È frequentemente implicato in infezioni delle vie respiratorie inferiori e in esacerbazioni di patologie croniche come e [11]. Alcuni sierotipi di RV-A sono noti per causare sintomi più intensi, inclusi wheezing (respiro sibilante) e maggiore durata dei sintomi [30]. Il (RV-B) tende a causare infezioni più lievi e spesso asintomatiche. È meno frequentemente associato a complicanze respiratorie gravi rispetto a RV-A e , sebbene alcuni sierotipi possano contribuire a esacerbazioni in soggetti predisposti, con impatto clinico complessivo inferiore [11].

Il (RV-C) è emerso come il gruppo più patogeno tra i rinovirus. Numerosi studi lo associano a infezioni respiratorie più gravi, in particolare nei bambini, con un’alta incidenza di , e ricoveri ospedalieri [32]. È fortemente implicato nelle esacerbazioni acute di asma e BPCO, con un ruolo chiave nell’infiammazione delle vie aeree e nel peggioramento della funzionalità respiratoria [33]. In particolare, RV-C è risultato più frequente rispetto ad A e B in episodi di asma grave pediatrica e in pazienti con bassa funzionalità polmonare cronica [34]. La sua elevata contagiosità e la capacità di replicarsi efficacemente nelle vie respiratorie inferiori ne fanno un agente patogeno di particolare rilevanza clinica.

Presentazione clinica e complicanze

I rinovirus sono la principale causa del raffreddore comune, caratterizzato da sintomi delle vie respiratorie superiori come rinorrea, starnuti, mal di gola, tosse e congestione nasale, solitamente senza febbre o con febbre lieve [1]. I sintomi si risolvono tipicamente in 4–10 giorni. Tuttavia, in soggetti vulnerabili (bambini, anziani, pazienti con malattie croniche), l’infezione può estendersi alle vie respiratorie inferiori, causando bronchite, bronchiolite o polmonite. In questi casi, le specie RV-A e RV-C sono sovra-rappresentate [36]. Il rinovirus è uno dei principali trigger di esacerbazioni asmatiche acute, specialmente nei bambini, e contribuisce significativamente al carico sanitario delle malattie respiratorie croniche [37]. La diagnosi molecolare mediante PCR in tempo reale consente il rilevamento sensibile del genoma virale, spesso amplificando la regione 5' UTR altamente conservata [38]. Tuttavia, la cross-reattività con gli enterovirus può complicare l’identificazione specifica, richiedendo sequenziamento genico per una classificazione precisa a livello di specie [39]. In Italia, la sorveglianza virologica dei rinovirus è integrata nel sistema , gestito dall’ (ISS), che monitora la circolazione stagionale e la diversità genetica dei virus respiratori, inclusi i diversi genotipi di RV-A, RV-B e RV-C [8].

Trasmissione e fattori ambientali

Il si trasmette facilmente da persona a persona attraverso diverse vie, principalmente coinvolgendo goccioline respiratorie, contatto diretto e superfici contaminate [4]. La sua diffusione è particolarmente efficiente in ambienti chiusi e affollati, come scuole, uffici, asili nido e case di riposo, dove il contatto ravvicinato facilita il passaggio del virus [42]. La massima trasmissibilità si verifica nei primi 2-3 giorni dall’insorgenza dei sintomi, anche se il virus può essere diffuso anche successivamente, con intensità ridotta [43].

Vie di trasmissione

La trasmissione del rinovirus avviene principalmente attraverso tre modalità:

  1. Goccioline respiratorie (droplet): quando una persona infetta tossisce, starnutisce o parla, rilascia goccioline di saliva o muco contenenti il virus. Queste particelle, generalmente superiori a 5–10 micron, possono essere inalate da individui vicini o depositarsi su superfici, da cui possono essere trasferite alle mucose [25].
  2. Contatto con superfici contaminate (fomiti): il virus può sopravvivere per diverse ore, e in alcuni casi fino a giorni, su superfici come maniglie, telefoni, giocattoli, asciugamani o tastiere [43]. Il contagio avviene quando una persona tocca una superficie contaminata e successivamente si porta le mani a naso, bocca o occhi, permettendo al virus di entrare nell’organismo [46].
  3. Contatto diretto: il passaggio del virus può avvenire anche attraverso il contatto diretto con una persona infetta, ad esempio con una stretta di mano o con oggetti personali condivisi [46].

Studi recenti suggeriscono anche una componente di trasmissione per aerosol, con particelle più piccole (<5 micron) che possono rimanere sospese nell’aria e diffondersi in ambienti poco ventilati, sebbene questa via sia meno dominante rispetto ai droplet [48].

Fattori ambientali: temperatura e umidità

La trasmissione del rinovirus è fortemente influenzata da condizioni ambientali, in particolare temperatura e umidità relativa. Il virus si replica ottimamente a temperature di circa 33–35 °C, tipiche delle vie respiratorie superiori, il che spiega la sua localizzazione preferenziale nel naso [3]. Tuttavia, la sua sopravvivenza su superfici e nell’aria è prolungata in ambienti freschi e poco ventilati, come quelli invernali [42].

L’umidità relativa gioca un ruolo cruciale: valori bassi (≤23%) favoriscono una maggiore infettività del virus nell’aria, con tassi di sopravvivenza che raggiungono il 71–77%. Al contrario, quando l’umidità supera il 43%, l’infettività si riduce al di sotto del 15–22% grazie a una maggiore disattivazione del virus [51]. Mantenere un’umidità relativa intorno al 40% negli ambienti chiusi è quindi raccomandato per limitare la diffusione [51].

Stagionalità e dinamiche epidemiologiche

Il rinovirus mostra un andamento epidemiologico caratterizzato da circolazione persistente durante tutto l’anno, con picchi ben definiti in autunno (ottobre-novembre) e in primavera (marzo-aprile) [53]. A differenza di virus come l’ o il , il rinovirus mantiene una presenza significativa anche in estate, dove può costituire la maggioranza dei virus respiratori isolati [53]. Nella stagione 2024–2025, il sistema di sorveglianza ha rilevato un aumento del 63,9% dei casi positivi già ad agosto, confermando la sua circolazione anticipata rispetto ad altri patogeni [55].

La stagionalità del rinovirus è influenzata anche dal comportamento umano: le basse temperature esterne favoriscono il trattenimento delle persone in ambienti chiusi, aumentando il rischio di trasmissione per contatto diretto e via aerosol [56]. Inoltre, il virus può temporaneamente inibire la diffusione di altri patogeni come l’influenza A, probabilmente grazie all’induzione di risposte antivirali innate nell’epitelio respiratorio, un fenomeno noto come interferenza virale [57].

Popolazioni a rischio e ambiente di vita

Le popolazioni più a rischio di infezioni gravi da rinovirus includono e sotto i 2 anni, sopra i 65 anni e soggetti con preesistenti come o [58]. L’esposizione in ambienti affollati come asili, scuole o facilita la trasmissione, rendendo questi contesti hotspot per la diffusione del virus [59]. Fattori come l’ e il controllo subottimale delle malattie croniche aumentano ulteriormente la suscettibilità alle complicanze [60].

Prevenzione e controllo ambientale

La prevenzione della trasmissione si basa su misure igieniche rigorose, tra cui il con acqua e sapone o l’uso di soluzioni idroalcoliche [2]. È fondamentale evitare di toccarsi occhi, naso e bocca con le mani non lavate e disinfettare regolarmente le superfici più utilizzate. Coprirsi bocca e naso con il gomito o un fazzoletto durante starnuti e tosse riduce il rilascio di goccioline infette [62].

Il controllo ambientale, come la gestione della e dell’ negli edifici, è cruciale per ridurre la sopravvivenza del virus. Ambienti con umidità controllata e adeguato ricambio d’aria possono limitare significativamente il rischio di contagio, specialmente in contesti sanitari e scolastici [63]. L’implementazione di sistemi di ventilazione efficaci e il monitoraggio della qualità dell’aria rappresentano strategie chiave per contenere la diffusione comunitaria del rinovirus [64].

Sintomi, decorso clinico e complicanze

L'infezione da rinovirus, principale causa del , si manifesta tipicamente con sintomi lievi ma fastidiosi che interessano le . Tuttavia, in soggetti vulnerabili, può evolvere in quadri clinici più gravi, causando complicanze significative che coinvolgono le e aggravando patologie croniche preesistenti.

Sintomi del raffreddore comune

I sintomi più comuni associati all'infezione da rinovirus compaiono generalmente 12-72 ore dopo l'esposizione al virus e includono:

  • e (naso che cola), spesso con secrezione inizialmente chiara e acquosa che può diventare più densa nei giorni successivi [2]
  • frequenti, soprattutto nelle fasi iniziali [2]
  • , presente in circa il 60% dei casi [67]
  • secca, che può persistere anche dopo la risoluzione degli altri sintomi [68]
  • e , spesso accompagnati da un generale senso di malessere
  • leggera, più comune nei bambini rispetto agli adulti [69]
  • Riduzione del e dolore facciale, dovuti all'infiammazione dei [70]

La gravità dei sintomi dipende dalla risposta immunitaria individuale, in particolare dalla rapidità con cui le attivano la risposta antivirale all’infezione [71].

Decorso clinico

Il decorso di un'infezione da rinovirus è generalmente autolimitante. I sintomi raggiungono il picco di intensità tra il primo e il terzo giorno dall'insorgenza e si risolvono spontaneamente in media entro 7-10 giorni [72]. Tuttavia, in alcuni casi, soprattutto nei , negli o in persone con indebolito, i sintomi possono protrarsi fino a 14-15 giorni [73]. La persona è più contagiosa proprio nei primi giorni di infezione, specialmente durante le prime 2-3 giorni dall'insorgenza dei sintomi [74].

Complicanze e patologie associate

Sebbene la maggior parte delle infezioni sia lieve, il rinovirus può causare o aggravare condizioni più serie, specialmente in soggetti vulnerabili come neonati, anziani o persone con .

Bronchite e bronchiolite

Il rinovirus può causare , caratterizzata da infiammazione dei bronchi e tosse persistente [75]. Nei neonati e nei bambini piccoli, può provocare , un’infiammazione dei bronchioli che può portare a difficoltà respiratorie e richiedere ricovero ospedaliero [5]. Il rinovirus è tra i principali agenti eziologici della bronchiolite pediatrica, con un ruolo crescente rispetto al [77].

Esacerbazioni dell'asma e della BPCO

Il rinovirus è uno dei principali trigger delle , responsabile di circa l’80-90% degli episodi acuti nei bambini e di una quota significativa negli adulti [78]. In particolare, la coesistenza di infezione virale e amplifica la risposta infiammatoria delle vie aeree, portando a e ostruzione [79]. Analogamente, nelle persone con , il rinovirus è tra i patogeni virali più frequentemente isolati durante le riacutizzazioni, contribuendo a peggioramento della funzione respiratoria e aumento del rischio di [80].

Infezioni batteriche secondarie

L'ostruzione delle vie aeree e l'accumulo di secrezioni possono favorire complicanze batteriane secondarie come e , particolarmente nei bambini [1].

Polmonite

In soggetti immunocompromessi o con patologie polmonari preesistenti, l'infezione può estendersi alle vie respiratorie inferiori, causando . Questa complicanza è più frequente nei pazienti con deficit immunitari, in cui il rinovirus può determinare infezioni prolungate e disseminate [82].

Popolazioni a rischio

Le complicanze gravi da rinovirus sono più frequenti in specifiche popolazioni vulnerabili:

  • e , a causa dell'immaturità del e della prima esposizione ai virus respiratori [83]
  • , in cui l'invecchiamento riduce l'efficacia delle difese immunitarie [84]
  • Soggetti con , come pazienti in terapia immunosoppressiva o con
  • Persone con come asma, BPCO, o [85]

Fattori predisponenti alle complicanze

I principali fattori che aumentano il rischio di complicanze includono:

  • Età estrema (neonati e anziani) [86]
  • Esposizione al , che compromette le difese delle vie aeree [60]
  • Controllo subottimale delle malattie croniche, come asma o BPCO [88]
  • Frequenza di ambienti affollati come e , che facilitano la trasmissione [59]

La sorveglianza epidemiologica integrata, come il sistema gestito dall’, monitora l’incidenza delle infezioni da rinovirus e il loro impatto clinico, fornendo dati essenziali per la salute pubblica [8].

Diagnosi molecolare e sorveglianza epidemiologica

La diagnosi e la sorveglianza dei si basano su metodologie avanzate che permettono di identificare il virus con elevata sensibilità e specificità, monitorarne la circolazione stagionale e valutarne l’impatto sulle popolazioni vulnerabili. A differenza di altre infezioni virali respiratorie, la maggior parte dei casi da rinovirus non richiede diagnosi di laboratorio, ma in contesti clinici complessi, come le esacerbazioni di o , l’identificazione molecolare del virus è fondamentale per guidare la gestione terapeutica e prevenire complicanze [6].

Diagnosi molecolare: il ruolo della PCR in tempo reale

Il metodo diagnostico più sensibile e specifico per rilevare il genoma del rinovirus è la PCR in tempo reale (RT-PCR), una tecnica di amplificazione dell’RNA virale che consente di identificare il virus anche in presenza di basse cariche virali [6]. Questo approccio molecolare si basa sull’analisi del genoma a , in particolare sulla regione 5' non tradotta (5' UTR), altamente conservata tra i diversi sierotipi, rendendola ideale per il rilevamento multiplex [38].

La RT-PCR supera ampiamente i limiti della coltura virale, che risulta lenta (fino a 7–10 giorni) e poco sensibile, e dei test antigenici rapidi, che hanno una bassa capacità di rilevamento [94]. Grazie alla sua rapidità (risultati in poche ore) e precisione, la PCR è considerata lo standard di riferimento in ambito clinico e di ricerca [95].

In particolare, nei pazienti con patologie croniche come o , la diagnosi molecolare è essenziale per confermare l’origine virale delle riacutizzazioni e differenziarle da cause batteriche, evitando l’uso inappropriato di [80]. Inoltre, nei contesti nosocomiali o pediatrici, l’identificazione precoce del rinovirus consente di attuare misure di isolamento e prevenzione della trasmissione [97].

Pannelli multiplex e diagnosi differenziale

Negli ultimi anni, l’uso di pannelli multiplex PCR ha rivoluzionato la diagnosi delle infezioni respiratorie acute, permettendo il rilevamento simultaneo di fino a 18 virus respiratori, tra cui rinovirus, , , e adenovirus, da un singolo campione nasofaringeo [98]. Questi test sono particolarmente utili durante le stagioni influenzali o in contesti epidemici, dove la co-circolazione di più patogeni rende necessaria una diagnosi differenziale rapida e accurata [99].

La capacità di distinguere il rinovirus da altri agenti virali è cruciale, poiché il suo ruolo nelle esacerbazioni di e BPCO richiede approcci terapeutici differenti rispetto ad altre infezioni [100]. Inoltre, la PCR multiplex permette di studiare le interazioni tra virus, come l’interferenza virale, un fenomeno in cui la circolazione del rinovirus può temporaneamente inibire quella dell’, probabilmente grazie all’induzione di una risposta antivirale innata nell’epitelio respiratorio [57].

Sorveglianza epidemiologica integrata: il sistema RespiVirNet

A livello nazionale, la sorveglianza dei rinovirus è coordinata dal sistema RespiVirNet, gestito dall’ in collaborazione con il [8]. Attivo dalla stagione 2023-2024, RespiVirNet integra dati clinici ed epidemiologici provenienti da una rete di medici di medicina generale, pediatri di libera scelta e laboratori di riferimento regionali, monitorando settimanalmente la circolazione dei virus respiratori, inclusi rinovirus, influenza, VRS e SARS-CoV-2 [103].

Il sistema si articola in due componenti principali:

  1. Sorveglianza epidemiologica: basata sulla segnalazione settimanale dei casi di infezione respiratoria acuta (ARI) da parte dei medici.
  2. Sorveglianza virologica: condotta dai laboratori regionali attraverso l’analalisi molecolare dei campioni clinici [8].

I dati raccolti vengono pubblicati settimanalmente nel bollettino RespiNews di EpiCentro, fornendo informazioni aggiornate sull’incidenza delle ARI e sulla prevalenza dei diversi virus respiratori [105]. Ad esempio, nel novembre 2024, la positività al rinovirus è stata del 9,2%, confermando la sua circolazione significativa durante la stagione autunnale [106].

Modelli matematici e previsione delle epidemie

Per prevedere l’andamento delle epidemie da rinovirus, vengono utilizzati modelli matematici come il modello SIR (Suscettibili–Infetti–Risolti) e il modello SEIR (Suscettibili–Esposti–Infetti–Risolti), che simulano la dinamica della trasmissione virale in popolazioni chiuse [107]. Questi modelli, alimentati dai dati di RespiVirNet, consentono di stimare parametri chiave come il numero di riproduzione di base (R0) e il tasso di riproduzione effettivo (Rt), fondamentali per anticipare i picchi epidemici e pianificare l’uso delle risorse sanitarie [108].

In particolare, il modello SEIR è più adatto per infezioni come quelle da rinovirus, in cui è presente un periodo di incubazione tra l’esposizione e la comparsa dei sintomi [109]. L’integrazione di questi strumenti con i dati di sorveglianza permette di informare le politiche sanitarie, ottimizzare le campagne di vaccinazione contro l’ e valutare l’impatto delle misure di prevenzione come il lavaggio delle mani e la ventilazione degli ambienti chiusi [110].

Sorveglianza globale e monitoraggio ambientale

A livello internazionale, la sorveglianza del rinovirus è meno sistematica rispetto ad altri patogeni come l’influenza o il SARS-CoV-2, ma viene monitorata indirettamente attraverso reti integrate di sorveglianza dei virus respiratori [86]. Negli Stati Uniti, programmi come il National Respiratory and Enteric Virus Surveillance System (NREVSS) del includono il rinovirus tra i virus monitorati [112].

Un avanzamento significativo nella sorveglianza è rappresentato dall’analisi delle acque reflue, che permette di rilevare la presenza del rinovirus anche in assenza di sintomi clinici, fornendo un’immagine più completa della circolazione virale nella popolazione [113]. Questo approccio ambientale è particolarmente utile per anticipare i picchi di infezione e valutare l’efficacia delle misure di contenimento.

Conclusioni: verso una gestione integrata

La diagnosi molecolare e la sorveglianza epidemiologica dei rinovirus sono strumenti essenziali per comprendere la diffusione del virus, valutarne l’impatto clinico e informare le politiche di salute pubblica. L’integrazione di tecnologie diagnostiche avanzate come la PCR multiplex con sistemi di monitoraggio come RespiVirNet e modelli predittivi consente una risposta rapida e mirata alle fluttuazioni epidemiologiche [114]. Nonostante l’assenza di vaccini o antivirali specifici, una sorveglianza efficace rimane fondamentale per ridurre il carico sanitario delle infezioni respiratorie, specialmente nei soggetti più vulnerabili come bambini, anziani e pazienti con malattie croniche [115].

Ruolo nelle malattie respiratorie croniche

I sono tra i principali agenti virali responsabili delle esacerbazioni acute di malattie respiratorie croniche, in particolare dell’ e della [37]. Sebbene comunemente associati al raffreddore comune, questi virus possono aggravare significativamente le condizioni di pazienti già affetti da patologie respiratorie croniche, aumentando il rischio di ospedalizzazione, peggiorando la funzione polmonare e contribuendo al declino progressivo della qualità della vita [37]. La loro circolazione stagionale, con picchi in autunno e primavera, coincide con i periodi di maggiore incidenza di riacutizzazioni, rendendo il monitoraggio e la prevenzione fondamentali per la gestione clinica [118].

Esacerbazioni dell'asma

Le infezioni da rinovirus rappresentano la causa virale più comune di esacerbazioni asmatiche acute. Studi epidemiologici indicano che oltre l’80% delle esacerbazioni asmatiche nei bambini è associato a infezioni virali, e tra questi, i rinovirus sono responsabili di circa il 60–80% dei casi identificati [79]. Anche negli adulti, i rinovirus sono frequentemente rilevati durante le riacutizzazioni, specialmente in autunno e inverno. Il rischio di esacerbazione è particolarmente elevato quando l’infezione si sovrappone a una sensibilizzazione allergica, poiché la doppia esposizione a virus e allergeni amplifica la risposta infiammatoria delle vie aeree, portando a broncospasmo, ipersecrezione mucosa e ostruzione [79].

Inoltre, infezioni ricorrenti da rinovirus nella prima infanzia, in particolare da rinovirus C (RV-C), sono state associate a un rischio aumentato di sviluppare asma persistente in età pediatrica [121]. Un follow-up a un anno dopo bronchiolite da rinovirus ha mostrato un’alta incidenza di wheezing ricorrente, suggerendo un legame tra infezione precoce e instabilità delle vie aeree [122]. Le linee guida GINA (Global Initiative for Asthma) riconoscono esplicitamente il ruolo centrale dei rinovirus come trigger delle esacerbazioni asmatiche, soprattutto nei bambini e negli adolescenti [123].

Esacerbazioni della BPCO

Nella , le esacerbazioni acute sono eventi critici che accelerano il declino della funzione polmonare e aumentano la mortalità. I rinovirus sono tra i patogeni virali più frequentemente isolati durante le riacutizzazioni, insieme a virus influenzali e virus respiratorio sinciziale (RSV) [80]. Studi prospettici confermano che le infezioni da rinovirus sono associate a un peggioramento significativo della dispnea, della tosse e della produzione di espettorato [125]. Le esacerbazioni virali, in particolare quelle da rinovirus, possono portare a complicanze gravi come insufficienza respiratoria acuta e ricovero ospedaliero [126]. La gestione richiede una diagnosi tempestiva, spesso supportata da spirometria, saturimetria e analisi emogasanali, per valutare l’entità del danno funzionale [127].

Meccanismi immunopatogenetici coinvolti

I meccanismi alla base delle esacerbazioni da rinovirus in pazienti con asma o BPCO sono complessi e coinvolgono alterazioni della risposta immunitaria innata e adattativa. Le cellule epiteliali delle vie aeree, principale sito di replicazione del virus, mostrano una risposta antivirale innata compromessa, con ridotta produzione di interferoni di tipo I (IFN-β) e tipo III (IFN-λ). Questa carenza impedisce un controllo efficace della replicazione virale, favorendo una carica virale più elevata e un’infezione più prolungata [128].

Contemporaneamente, le cellule epiteliali infette rilasciano citochine di allarme come IL-25, IL-33 e TSLP (thymic stromal lymphopoietin), che attivano le cellule linfoidi innate di tipo 2 (ILC2). Queste cellule promuovono una risposta infiammatoria di tipo Th2, caratterizzata da produzione di IL-4, IL-5 e IL-13, mediatori chiave nell’infiammazione eosinofila, nell’iperreattività bronchiale e nella produzione di muco [128]. Il rinovirus può anche evadere il sistema immunitario inducendo l’espressione di molecole immunosoppressive come PD-1 (programmed cell death 1) su linfociti T e cellule dendritiche, portando a una risposta immune inefficace e a una persistenza dell’infezione [130]. Inoltre, i macrofagi alveolari nei pazienti con BPCO mostrano una capacità fagocitica ridotta e una produzione alterata di citochine, contribuendo a una risposta infiammatoria disordinata e cronica [131].

Impatto clinico e gestione

La prevenzione delle esacerbazioni da rinovirus richiede un approccio multifattoriale. È fondamentale il controllo ottimale della malattia di base, con uso regolare di corticosteroidi inalatori e broncodilatatori [123]. La vaccinazione antinfluenzale annuale, sebbene non specifica per il rinovirus, riduce il rischio di infezioni virali sovrapposte. Misure di igiene, come il lavaggio delle mani e il distanziamento durante i picchi epidemici, sono essenziali. Il monitoraggio precoce dei sintomi permette di attivare trattamenti anticipati, come corticosteroidi orali o un aumento della terapia broncodilatatrice [133].

Studi recenti hanno valutato l’efficacia del trattamento con corticosteroidi sistemici nelle esacerbazioni da rinovirus in bambini ricoverati, mostrando un beneficio nel controllo dei sintomi, sebbene con effetti limitati sulla carica virale [133]. La diagnosi molecolare tramite consente di confermare il ruolo del virus nell’esacerbazione, guidando strategie terapeutiche e di prevenzione [135].

Contributo al carico sanitario

I rinovirus contribuiscono in modo sostanziale al carico sanitario delle malattie respiratorie croniche. In Italia, il sistema di sorveglianza integrata , coordinato dall’, ha rilevato che i rinovirus costituiscono circa la metà dei virus respiratori identificati nei casi monitorati, confermandone il ruolo predominante [136]. Questo elevato tasso di circolazione implica un carico continuo sul sistema sanitario, specialmente nei periodi di picco epidemico. La sorveglianza integrata permette di monitorare non solo la diffusione, ma anche l’impatto clinico dei rinovirus, fornendo dati essenziali per la pianificazione di interventi di prevenzione e gestione clinica mirate [114].

Risposta immunitaria e meccanismi di evasione

La risposta immunitaria all'infezione da rinovirus coinvolge un complesso intreccio tra immunità innata e adattativa, con meccanismi di evasione virale altamente sofisticati che consentono al virus di replicarsi efficacemente e causare reinfezioni ricorrenti. Nonostante l'attivazione di diverse linee di difesa, il rinovirus è in grado di eludere o sopprimere la risposta immunitaria, specialmente nei soggetti con patologie respiratorie preesistenti come o , dove l’equilibrio immunitario è già alterato [138].

Risposta immunitaria innata e interferoni

La prima linea di difesa contro il rinovirus è rappresentata dall’immunità innata, in particolare dalla produzione di (IFN-α/β) e di tipo III (IFN-λ) da parte delle cellule epiteliali delle vie aeree. Questi interferoni attivano una cascata di geni antivirali che limitano la replicazione virale [139]. Tuttavia, il rinovirus interferisce con questa risposta bloccando l’attivazione del fattore di trascrizione (Interferon Regulatory Factor 3), necessario per l’induzione degli interferoni [140]. Questo difetto è particolarmente marcato nei pazienti con o , dove si osserva una risposta interferonica attenuata, che favorisce una replicazione virale più ampia e un’infezione più prolungata [141].

Inoltre, il virus elude il riconoscimento da parte dei (PRR), come , , e (RIG-I, MDA5), che normalmente rilevano il RNA virale e attivano le vie di segnalazione antivirale [142]. L’inibizione di questi meccanismi riduce l’efficacia della risposta immunitaria innata, facilitando l’instaurarsi dell’infezione.

Evasione immunitaria mediata dalla proteasi 3C

Una strategia chiave di immunoevasione è mediata dalla del rinovirus, un enzima essenziale per la maturazione delle proteine virali. Oltre alla sua funzione replicativa, la proteasi 3C è in grado di degradare (cleavare) proteine cellulari coinvolte nella risposta immunitaria, tra cui , e , componenti fondamentali delle vie di segnalazione interferonica [143]. Questo antagonismo diretto permette al virus di disattivare precocemente i meccanismi di difesa cellulare, compromettendo l’attivazione delle risposte antivirali innate.

Modulazione della risposta infiammatoria e produzione di citochine

Il rinovirus modula anche la produzione di citochine e chemochine pro-infiammatorie. Sebbene induca una risposta infiammatoria caratterizzata da , e , può contemporaneamente alterare l’equilibrio citochinico per favorire la propria sopravvivenza. Ad esempio, alcuni studi indicano che il virus può aumentare la produzione di , una citochina immunosoppressiva, contribuendo a una risposta immune meno efficace [144]. Inoltre, il virus induce l’espressione di molecole immunoregolatorie come sulle cellule epiteliali, che interagiscono con su cellule T e altre cellule immunitarie, inibendo la loro attività e promuovendo uno stato di soppressione locale [128].

Alterazione della funzione delle cellule immunitarie innate

Il rinovirus compromette anche la funzione delle cellule immunitarie innate, in particolare dei e delle . L’infezione altera la capacità fagocitica dei macrofagi e riduce la loro capacità di presentare l’antigene, ostacolando l’attivazione della risposta immunitaria adattativa. Inoltre, la maturazione e la migrazione delle cellule dendritiche verso i possono essere alterate, limitando l’induzione di una risposta T efficace [146].

Adattamento al microambiente delle vie aeree superiori

Un ulteriore meccanismo di evasione è legato all’adattamento del virus al microambiente delle vie aeree superiori, dove la temperatura è più bassa (33–35 °C). A queste temperature, la produzione di interferoni e l’attivazione delle vie antivirali sono significativamente attenuate, facilitando l’evasione immunitaria [147]. Questo ambiente termico non solo favorisce la replicazione virale, ma riduce anche l’efficacia della risposta immune locale.

Differenze immunologiche nei pazienti con malattie respiratorie croniche

Nei pazienti con , le alterazioni della risposta immunitaria sono particolarmente evidenti. Oltre alla ridotta produzione di interferoni, si osserva un’eccessiva produzione di citochine pro-infiammatorie e una polarizzazione verso un profilo , caratterizzato da aumento di , e [148]. Questa risposta favorisce l’infiammazione allergica, l’iperreattività bronchiale e la produzione di muco, tipiche dell’asma. Inoltre, la disfunzione delle (Treg) contribuisce a una risposta immune meno controllata e più infiammatoria [149].

In sintesi, il rinovirus elude la risposta immunitaria innata attraverso una combinazione di strategie molecolari che includono l’inibizione della produzione di interferoni, la degradazione di proteine chiave delle vie di segnalazione immunitaria, la modulazione della risposta infiammatoria e l’alterazione della funzione delle cellule immunitarie innate. Comprendere questi processi è fondamentale per lo sviluppo di terapie antivirali mirate e vaccini efficaci [150].

Strategie terapeutiche e prospettive di ricerca

Nonostante il rinovirus sia responsabile della maggior parte dei casi di raffreddore comune e rappresenti un fattore scatenante primario di esacerbazioni in patologie respiratorie croniche come e , ad oggi non esistono specifici né approvati per la sua prevenzione o cura [2]. L’assenza di terapie mirate è dovuta a una serie di ostacoli scientifici e farmacologici, tra cui l’elevata variabilità genetica del virus, con oltre 160 sierotipi identificati, che impedisce lo sviluppo di un’immunità protettiva duratura e rende difficile il targeting di un’unica proteina virale per tutti i ceppi [25]. Il trattamento rimane pertanto di tipo sintomatico, basato su riposo, idratazione e farmaci da banco come (es. paracetamolo, ibuprofene) e per alleviare i sintomi [153]. Gli sono inefficaci, essendo il rinovirus un agente virale, e vanno utilizzati solo in caso di sovrainfezioni batteriche secondarie [154].

Sfide nello sviluppo di antivirali e vaccini

La principale sfida nello sviluppo di farmaci antivirali è rappresentata dalla straordinaria diversità sierotipica e dalla rapida mutazione del genoma a , replicato da una priva di attività proofreading [155]. Questa elevata variabilità rende inefficaci i composti che agiscono su un singolo bersaglio molecolare, come dimostrato dal fallimento di inibitori del capside come il , che mostrava attività solo contro un subset di sierotipi e presentava problematiche di tossicità e interazioni farmacologiche [156]. Inoltre, l’assenza di modelli animali ideali, poiché il virus è altamente specifico per l’ospite umano, ostacola la valutazione preclinica dell’efficacia e della sicurezza dei candidati farmaci [155]. Anche inibitori della (es. rupintrivir) hanno mostrato risultati deludenti negli studi clinici, a causa di una biodisponibilità insufficiente a livello delle vie respiratorie superiori e di una copertura incompleta dei sierotipi circolanti [158]. L’approccio terapeutico ai rinovirus si distingue quindi da quello di altri virus a RNA positivo come , per il quale sono stati sviluppati antivirali mirati come (inibitore della polimerasi) e (inibitore della proteasi), grazie a target funzionalmente conservati [159].

Bersagli molecolari promettenti per la terapia antivirale

Nonostante le difficoltà, la ricerca è focalizzata su bersagli molecolari conservati nel ciclo replicativo del virus. La è considerata uno dei target più promettenti, poiché essenziale per la maturazione della poliproteina virale e presenta un sito attivo altamente conservato tra i diversi sierotipi [160]. Inibitori non covalenti di questa proteasi, identificati mediante docking molecolare e simulazioni di dinamica, hanno mostrato attività antivirale in vitro [161]. Un altro bersaglio è la , enzima responsabile della replicazione del genoma e altamente conservato tra i picornavirus, che potrebbe essere inibito da analoghi nucleosidici o inibitori allosterici [162]. Inoltre, approcci innovativi mirano direttamente all’, utilizzando o per bloccare la traduzione o la replicazione, sfruttando regioni strutturate e conservate come l’ (Internal Ribosome Entry Site) [163].

Strategie innovative per superare la diversità sierotipica

Per superare la limitazione rappresentata dalla diversità sierotipica, sono in valutazione strategie basate su epitopi conservati o inibitori a spettro largo. Gli stabilizzatori del capside, come il pleconaril, si legano a una cavità idrofobica conservata, impedendo lo svelinamento del genoma virale e mostrando attività contro un ampio spettro di sierotipi [164]. Studi recenti hanno identificato un “tallone d’Achille” del virus, ovvero una regione strutturale critica e conservata, che potrebbe essere sfruttata per lo sviluppo di nuovi farmaci [165]. Un approccio alternativo è il targeting dell’ospite (host-targeting), che modula i fattori cellulari cooptati dal virus, come le coinvolte nella rimodellazione delle membrane per la formazione degli organelli di replicazione [166]. Inibitori della diidroorotato deidrogenasi umana (hDHODH), come MEDS433, hanno dimostrato attività antivirale contro rinovirus e altri virus respiratori, offrendo un potenziale impiego trasversale [167].

Terapie immunomodulanti e prospettive vaccinali

Le strategie terapeutiche si stanno orientando anche verso la modulazione della risposta immunitaria, in particolare per prevenire le esacerbazioni respiratorie in pazienti con malattie croniche. Il rinovirus elude la risposta immunitaria innata inibendo la produzione di (IFN-α/β) e di tipo III (IFN-λ), fondamentali per il controllo antivirale [150]. L’uso di interferoni esogeni, come l’interferone-beta inalato, è stato esplorato in studi clinici, ma con risultati limitati, probabilmente per la somministrazione tardiva [155]. Un’altra strategia riguarda il targeting delle citochine infiammatorie, come e , rilasciate dalle cellule epiteliali durante l’infezione, che attivano le e promuovono una risposta infiammatoria di tipo Th2 [170]. Anticorpi monoclonali come il (anti-TSLP) hanno mostrato una riduzione delle esacerbazioni virali nell’asma grave, suggerendo un potenziale ruolo anche per il rinovirus [155]. Per quanto riguarda i vaccini, la variabilità antigenica rappresenta un ostacolo insormontabile per un vaccino universale, ma sono in corso ricerche su candidati multiepitopici progettati mediante immunoinformatica, in grado di indurre una risposta immunitaria T-cellulare e umorale contro diversi sierotipi [172]. L’approccio di profilassi passiva con anticorpi monoclonali, efficace per il con farmaci come , potrebbe essere trasferito anche al rinovirus per proteggere popolazioni vulnerabili [173].

Riferimenti