As vacinas pneumocócicas são imunizações projetadas para proteger contra infecções causadas pelo Streptococcus pneumoniae, uma bactéria responsável por doenças graves como pneumonia, meningite, bacteriemia e otite média. Existem dois tipos principais: as vacinas conjugadas (PCV13, PCV15, PCV20 e PCV21/CAPVAXIVE), que ligam polissacarídeos bacterianos a proteínas transportadoras para estimular uma resposta imunológica mais forte, especialmente em crianças pequenas, e a vacina polissacarídica (PPSV23), que contém polissacarídeos purificados de 23 sorotipos e é usada principalmente em adultos [1]. A introdução dessas vacinas em programas de imunização infantil gerou um impacto significativo na redução da doença invasiva pneumocócica (DIP), com declínios superiores a 90% em crianças vacinadas e proteção indireta (imunidade coletiva) observada em populações não vacinadas, como adultos mais velhos [2]. Recomendações atuais, como as do Centers for Disease Control and Prevention (CDC) e do Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), indicam vacinação para todas as crianças menores de 5 anos e para adultos com 50 anos ou mais, com esquemas específicos baseados na idade e condições médicas [3]. Apesar do sucesso, desafios como a substituição de sorotipos, em que sorotipos não cobertos pelas vacinas aumentam em prevalência, e a resistência antimicrobiana exigem vigilância contínua e o desenvolvimento de vacinas de maior valência ou baseadas em proteínas [4]. A segurança das vacinas é bem estabelecida, com eventos adversos geralmente leves, como dor no local da injeção e febre, enquanto efeitos graves são raros [5]. A implementação global é apoiada por iniciativas como a Gavi, the Vaccine Alliance, que facilita o acesso em países de baixa renda, embora barreiras logísticas, como a cadeia de frio, e desigualdades no acesso ainda persistam [6].
Tipos e Mecanismos das Vacinas Pneumocócicas
As vacinas pneumocócicas são classificadas principalmente em dois tipos: as vacinas conjugadas (PCV) e as vacinas polissacarídicas (PPSV). Essas vacinas diferem significativamente em sua composição, mecanismo de ação, resposta imunológica induzida e populações-alvo, o que influencia diretamente sua eficácia e aplicação clínica [7].
Vacinas Conjugadas (PCV)
As vacinas pneumocócicas conjugadas (PCV) são formuladas ligando polissacarídeos capsulares de Streptococcus pneumoniae a uma proteína transportadora, como CRM197, toxóide da difteria ou toxóide tetânico. Essa conjugação transforma a resposta imunológica de independente de células T (TI-2) para dependente de células T, o que é crucial para gerar imunidade robusta, duradoura e com memória imunológica [8]. A ativação das células T auxiliares, especialmente as células T foliculares auxiliares (Tfh), fornece sinais coestimulatórios essenciais para a diferenciação de células B em plasmócitos de longa duração e na formação de células B de memória [9].
Atualmente, estão disponíveis várias vacinas conjugadas com diferentes valências: PCV13 (Prevnar 13), que protege contra 13 sorotipos; PCV15 (Vaxneuvance), com cobertura de 15 sorotipos; PCV20 (Prevnar 20), que inclui 20 sorotipos; e a mais recente, PCV21 (Capvaxive), aprovada pela FDA em junho de 2024, que oferece proteção contra 21 sorotipos [10]. A PCV20, por exemplo, incorpora todos os 15 sorotipos da PCV15 mais sete adicionais (8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F e 33F), selecionados com base em sua crescente contribuição para a doença invasiva pneumocócica (DIP) em adultos [11].
As PCVs são altamente eficazes em crianças menores de 2 anos, cujo sistema imunológico imaturo responde mal a antígenos polissacarídicos puros. Elas também induzem uma resposta funcional superior, com maior atividade opsonofagocítica (OPA), um correlato-chave de proteção contra DIP. Um benefício crucial das PCVs é sua capacidade de reduzir a colonização do nasofaringe por sorotipos vacinais, o que interrompe a transmissão e gera imunidade coletiva, protegendo populações não vacinadas [12].
Vacina Polissacarídica (PPSV23)
A vacina pneumocócica polissacarídica (PPSV23, comercializada como Pneumovax 23) contém polissacarídeos capsulares purificados de 23 sorotipos de S. pneumoniae. Diferentemente das vacinas conjugadas, ela não utiliza uma proteína transportadora e, portanto, induz uma resposta imunológica independente de células T. Este mecanismo resulta em uma produção rápida de anticorpos, principalmente das classes IgM e IgG2, com pouca mudança de classe e, crucialmente, sem formação significativa de células B de memória ou plasmócitos de longa duração [8].
Consequentemente, a resposta imunológica à PPSV23 é mais fraca, de curta duração e tende a se esgotar em 3 a 5 anos, especialmente em adultos mais velhos e indivíduos imunocomprometidos [14]. Além disso, a PPSV23 não reduz significativamente a colonização do nasofaringe, o que limita sua capacidade de induzir imunidade coletiva. Ela é ineficaz em crianças menores de 2 anos devido à imaturidade do seu sistema imunológico para responder a antígenos TI-2 [15]. A PPSV23 é principalmente recomendada para adultos com 65 anos ou mais e para indivíduos com risco aumentado devido a condições médicas subjacentes [16].
Diferenças Imunológicas e Implicações Clínicas
A diferença fundamental entre PCVs e PPSV23 reside na natureza da resposta imunológica. As PCVs geram uma resposta dependente de células T, caracterizada por anticorpos de alta afinidade, memória imunológica e proteção funcional robusta, tornando-as eficazes em todas as faixas etárias, incluindo lactentes e indivíduos imunocomprometidos [17]. Em contraste, a PPSV23 induz uma resposta independente de células T, que é mais fraca, de curta duração e sem memória, limitando seu uso principalmente a adultos imunocompetentes.
Essas distinções imunológicas fundamentais moldam as estratégias de vacinação modernas. As diretrizes atuais, como as do Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), priorizam o uso de vacinas conjugadas para maximizar a proteção individual e os benefícios de saúde pública através da imunidade coletiva. Para adultos com 65 anos ou mais, as recomendações incluem uma dose única de PCV20 ou PCV15 seguida por uma dose de PPSV23, aproveitando a superior imunogenicidade da vacina conjugada enquanto mantém uma ampla cobertura de sorotipos [18]. A preferência pelas PCVs é baseada em sua capacidade de gerar uma imunidade mais duradoura e funcional, especialmente em face do fenômeno de substituição de sorotipos, onde sorotipos não cobertos pelas vacinas aumentam em prevalência após a introdução do programa de vacinação [4].
Recomendações de Vacinação por Grupo Etário e Condição de Risco
As recomendações para vacinação pneumocócica são estabelecidas com base em evidências científicas e diretrizes de órgãos reguladores, como o Centers for Disease Control and Prevention (CDC) e o Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), e são adaptadas de acordo com a idade, condições médicas subjacentes e fatores de risco. O objetivo é proteger grupos populacionais mais vulneráveis às formas graves de doenças invasivas causadas pelo Streptococcus pneumoniae, como pneumonia, meningite e bacteriemia [3].
Recomendações por Grupo Etário
Crianças Menores de 5 Anos
A vacinação contra o pneumococo é uma parte essencial do calendário infantil de imunizações. O esquema recomendado para crianças inclui uma série de quatro doses da vacina conjugada pneumocócica (PCV), geralmente administradas aos 2, 4, 6 e 12–15 meses de idade [21]. Este esquema visa proteger os lactentes e crianças pequenas, que são particularmente suscetíveis a infecções graves, como meningite e sepse, devido ao seu sistema imunológico ainda em desenvolvimento [22]. A introdução da PCV em programas de imunização infantil resultou em declínios substanciais na doença invasiva pneumocócica (DIP) nessa faixa etária, com impactos que se estendem à população não vacinada por meio da imunidade coletiva [2].
Adultos com 50 Anos ou Mais
Em 2024, o ACIP atualizou suas diretrizes para incluir todas as pessoas com 50 anos ou mais como elegíveis para vacinação pneumocócica [24]. Essa expansão reflete a crescente evidência de que a vacinação nessa faixa etária reduz significativamente o risco de pneumonia pneumocócica e outras infecções invasivas. Para adultos que nunca receberam uma vacina pneumocócica, recomenda-se uma dose única de uma vacina conjugada pneumocócica de maior valência, como a PCV15, PCV20 ou a recém-aprovada PCV21 (CAPVAXIVE) [3]. A escolha entre essas opções pode depender da disponibilidade e das recomendações locais.
Adultos com 65 Anos ou Mais
Todas as pessoas com 65 anos ou mais devem estar em dia com a vacinação pneumocócica. As opções recomendadas incluem uma dose única de PCV20 ou a administração sequencial de PCV15 seguida por uma dose de vacina pneumocócica polissacarídica (PPSV23), com um intervalo de pelo menos um ano entre as doses [26]. Essas recomendações visam garantir uma proteção abrangente contra um maior número de sorotipos, especialmente considerando o fenômeno da substituição de sorotipos, onde sorotipos não cobertos pelas vacinas originais tornam-se mais prevalentes [4].
Recomendações para Pessoas com Condições de Risco
Indivíduos com Doenças Crônicas
Pessoas entre 19 e 64 anos com certas condições médicas crônicas estão em risco aumentado para DIP e devem ser vacinadas. Essas condições incluem doenças cardíacas, pulmonares, hepáticas ou renais crônicas, diabetes, imunossupressão (por exemplo, devido a HIV, câncer ou transplante de órgãos), asplenia (ausência de um baço funcional), implantes cocleares e fugas de líquido cefalorraquidiano [28]. Para esses indivíduos, o esquema típico envolve a administração de uma vacina conjugada pneumocócica (como PCV15 ou PCV20) seguida pela PPSV23, com intervalos específicos baseados na condição e na história vacinal prévia [29].
Fumantes e Pessoas com Asma
Adultos entre 19 e 64 anos que fumam cigarros ou que têm asma também são considerados em risco aumentado para pneumonia pneumocócica e devem receber a vacinação pneumocócica [28]. O tabagismo e a asma comprometem a função pulmonar e aumentam a suscetibilidade a infecções respiratórias. A vacinação é uma medida preventiva crítica para reduzir a carga dessas doenças nesses grupos [29].
Considerações sobre a Administração da Vacina
As vacinas pneumocócicas são administradas por injeção intramuscular, geralmente no músculo deltóide do braço superior em adultos e crianças mais velhas, ou na coxa anterolateral em lactentes e crianças pequenas [32]. É importante observar os intervalos adequados entre as doses, especialmente entre as vacinas conjugadas e a PPSV23, para garantir uma resposta imunológica ideal [33]. A vacinação não deve ser realizada durante a mesma visita médica para evitar interações que possam afetar a eficácia [34]. Essas diretrizes são fundamentais para maximizar a proteção individual e coletiva contra as doenças pneumocócicas.
Eficácia e Impacto Epidemiológico na Doença Invasiva
As vacinas pneumocócicas conjugadas (VPCs) demonstraram eficácia notável na redução da doença invasiva pneumocócica (DIP), com impactos profundos tanto em níveis individuais quanto populacionais. Desde a introdução da vacina conjugada de 7-valente (VPC7) em 2000, os programas de imunização infantil em todo o mundo têm registrado declínios dramáticos na incidência de DIP causada por sorotipos cobertos pela vacina. Um projeto global de vigilância, o PSERENADE, revelou que seis anos após a introdução da VPC10 ou VPC13, houve uma redução de 83% a 99% na DIP por sorotipos vacinais entre crianças menores de 5 anos [35]. Nos Estados Unidos, a incidência de DIP em crianças menores de 2 anos caiu de 65,6 para 11,6 episódios por 100.000 pessoas-ano entre os períodos pré e pós-VPC13 [36]. Essa eficácia direta é o resultado da capacidade das vacinas conjugadas de induzir uma resposta imunológica robusta e de longa duração, especialmente em crianças pequenas, graças ao seu mecanismo de resposta dependente de células T [8].
Imunidade Coletiva e Proteção Indireta
Um dos impactos epidemiológicos mais significativos das VPCs é a geração de imunidade coletiva, que protege indiretamente populações não vacinadas. Essa proteção ocorre porque as vacinas conjugadas reduzem efetivamente a colonização nasofaríngea dos sorotipos vacinais, interrompendo a cadeia de transmissão dentro da comunidade [38]. As crianças, sendo os principais reservatórios da bactéria, ao serem vacinadas, diminuem a circulação do Streptococcus pneumoniae vacinal. Um estudo comunitário randomizado demonstrou que a VPC7 reduziu a colonização por sorotipos vacinais não apenas nas crianças imunizadas, mas também em grupos etários não vacinados, confirmando seu efeito de bloqueio da transmissão [39]. . Essa imunidade coletiva tem levado a quedas substanciais na DIP em adultos não vacinados. No PSERENADE, observou-se uma redução de 54% a 96% na DIP por sorotipos vacinais entre adultos com 65 anos ou mais dentro de seis anos da introdução da VPC [40]. Nos Estados Unidos, a DIP em adultos caiu em mais de 90% para os sorotipos da VPC7, um benefício que não poderia ser atribuído à vacinação direta dessa população na época [2].
Impacto Global e Sustentabilidade ao Longo do Tempo
O impacto das VPCs tem sido sustentado ao longo do tempo e se estendido globalmente. Em países de alta renda como Estados Unidos, Canadá, Austrália e países nórdicos, a vigilância de longo prazo confirma uma redução duradoura na DIP após a introdução da VPC13 [42]. Modelos projetam que a introdução da VPC em 112 países de baixa e média renda poderia prevenir mais de 500.000 mortes e 30 milhões de casos de doença pneumocócica em crianças menores de 5 anos [43]. Mesmo em países de alta carga de doença, como o Quênia, a vigilância demonstrou um impacto sustentado da VPC10 na redução da DIP por sorotipos vacinais até 2022 [44]. No Gâmbia, a introdução da VPC7 resultou em uma redução acentuada da DIP, com evidências claras de proteção direta e indireta [45]. No Malawi, a VPC13 levou a uma redução de 43% na incidência geral de DIP em crianças menores de 5 anos [46]. Esses dados sustentam as recomendações da Organização Mundial da Saúde (OMS) para a inclusão universal da VPC nos programas de imunização infantil [22].
Disparidades no Impacto entre Países de Renda Diferente
Apesar do sucesso global, a eficácia e o impacto da imunidade coletiva variam entre países de alta renda (PARs) e países de baixa e média renda (PBMRs). Nos PARs, a cobertura vacinal alta e sustentada (frequentemente superior a 90%) permite uma rápida interrupção da transmissão pneumocócica, levando a quedas acentuadas na DIP em todas as faixas etárias [48]. Nos PBMRs, a imunidade coletiva é frequentemente mais fraca devido à cobertura vacinal mais baixa e variável, resultante de atrasos na introdução da vacina e limitações dos sistemas de saúde [49]. O Projeto PSERENADE confirmou que, embora a DIP por sorotipos vacinais tenha diminuído em todo o mundo, a circulação residual desses sorotipos persiste em alguns PBMRs, limitando a eficácia da imunidade coletiva [50]. Fatores como alta densidade populacional, coinfecções virais (por exemplo, vírus sincicial respiratório, influenza), desnutrição e maior força de infecção contribuem para essa diferença no impacto [51].
Eficácia em Populações de Risco
A eficácia das vacinas pneumocócicas também se estende a populações de alto risco, como adultos com mais de 50 anos e indivíduos imunocomprometidos. A vacina conjugada de 13-valente (VPC13) demonstrou uma eficácia estimada de aproximadamente 63% contra pneumonia pneumocócica em adultos com 65 anos ou mais [52]. Estudos também indicam que as vacinas conjugadas são mais eficazes do que a vacina polissacarídica (PPSV23) nesses grupos, especialmente em pessoas com condições que enfraquecem o sistema imunológico, como HIV, doenças hematológicas ou em uso de terapia imunossupressora [53]. A superior imunogenicidade das vacinas conjugadas em comparação com as vacinas polissacarídicas é atribuída à sua capacidade de induzir uma resposta de memória imunológica e reduzir a colonização nasofaríngea, características ausentes na resposta T independente da PPSV23 [17]. Esta diferença fundamental na resposta imunológica sustenta as atuais recomendações do Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) que priorizam o uso de vacinas conjugadas para adultos [3].
Segurança e Eventos Adversos
As vacinas pneumocócicas possuem um perfil de segurança bem estabelecido, sendo amplamente consideradas seguras para a maioria das pessoas. A vigilância contínua realizada por autoridades de saúde, como o Centers for Disease Control and Prevention (CDC) e a Organização Mundial da Saúde (OMS), confirma que os eventos adversos são, na grande maioria dos casos, leves e transitórios [5]. Apesar da segurança geral, como com qualquer intervenção médica, existem considerações importantes sobre reações adversas e eventos raros que devem ser monitorados.
Eventos Adversos Comuns
Os efeitos colaterais mais frequentemente relatados após a administração de vacinas pneumocócicas são geralmente leves e se resolvem espontaneamente em poucos dias. Entre os efeitos locais, destacam-se a dor, vermelhidão, inchaço ou sensibilidade no local da injeção, sendo estas as reações mais comuns, especialmente entre adultos que recebem vacinas conjugadas mais recentes, como a PCV20 [57]. Algumas pessoas podem ainda experimentar comichão ou áreas elevadas na pele no local da aplicação [58].
Os sintomas sistêmicos também são comuns e incluem febre leve, fadiga, dor de cabeça, calafrios, dores musculares (mialgia) e dores nas articulações (artralgia), particularmente em adultos [59]. Em crianças, os efeitos colaterais são semelhantes e podem incluir irritabilidade, diminuição do apetite e febre baixa [60]. Esses sintomas são indicativos de uma resposta imunológica ativa e normal ao antígeno da vacina.
Considerações de Segurança e Eventos Adversos Graves
Embora os efeitos graves sejam extremamente raros, eles podem ocorrer. Uma das principais considerações é o risco de reações alérgicas graves, como a anafilaxia, que, embora incomum, pode incluir urticária, dificuldade respiratória, inchaço do rosto ou garganta e aperto no peito. Essas reações geralmente ocorrem nos minutos ou horas seguintes à vacinação e exigem atendimento médico imediato [61].
Outro evento raro, mas documentado, é a reação do tipo Arthus, que pode ocorrer em indivíduos com níveis elevados de anticorpos pré-existentes. Essas reações de hipersensibilidade são caracterizadas por inchaço e dor severos no local da injeção e são mais prováveis após doses repetidas em adultos com histórico prévio de vacinação pneumocócica [62]. Além disso, alguns estudos sugeriram uma possível associação entre a vacinação com vacinas conjugadas e um aumento do risco de doenças respiratórias reativas, como a asma, embora os achados não sejam consistentes e pesquisas adicionais estejam em andamento [63].
Monitoramento da Segurança e Evidências Científicas
A segurança das vacinas pneumocócicas é respaldada por ensaios clínicos extensivos antes da liberação e por vigilância pós-comercialização. Por exemplo, o CDC relata que, nos ensaios clínicos da PCV20, a maioria dos eventos adversos foi leve, e eventos adversos graves foram equilibrados entre os grupos vacina e placebo, sem mortes relacionadas à vacina identificadas [64]. Uma revisão de 2024 dos dados do Sistema de Notificação de Eventos Adversos Pós-Vacinação (VAERS) nos Estados Unidos constatou que mais de 81% dos eventos adversos relatados após a administração da PCV20 foram não graves [65].
Revisões sistemáticas e metanálises, incluindo um estudo de 2025, reafirmaram a segurança e eficácia das vacinas pneumocócicas conjugadas em crianças, sem identificação de preocupações importantes de segurança [66]. O Comitê Consultivo Global sobre Segurança de Vacinas da OMS concluiu que o perfil de segurança das vacinas pneumocócicas conjugadas permanece tranquilizador, sem evidência consistente de efeitos adversos significativos desde sua introdução em 2000 [67].
Em conclusão, as vacinas pneumocócicas são ferramentas seguras e eficazes para prevenir doenças graves causadas pelo Streptococcus pneumoniae. A maioria dos efeitos colaterais é leve e transitória, como dor no local da injeção e febre baixa. Eventos adversos graves são raros e são cuidadosamente monitorados por meio de sistemas de vigilância nacionais e globais. A evidência esmagadora indica que os benefícios da vacinação superam amplamente os riscos para crianças e adultos [68].
Substituição de Sorotipos e Evolução da Epidemiologia
A introdução das vacinas pneumocócicas conjugadas (VPCs) provocou uma transformação significativa na epidemiologia das infecções por Streptococcus pneumoniae, com impactos profundos tanto na redução da doença invasiva quanto na alteração da dinâmica de colonização e transmissão. Embora o sucesso das vacinas tenha levado a declínios substanciais nas infecções causadas pelos sorotipos cobertos, esse sucesso seletivo também gerou um fenômeno conhecido como substituição de sorotipos, no qual sorotipos não cobertos pelas vacinas aumentam em prevalência, moldando a paisagem epidemiológica pós-vacinação [69].
Mecanismo e Evidência da Substituição de Sorotipos
A substituição de sorotipos ocorre quando a redução da colonização nasofaríngea pelos sorotipos vacinais cria um nicho ecológico vago, permitindo que sorotipos não vacinais (SNVs) expandam sua presença e causem doenças [70]. Este processo é uma resposta evolutiva direta à pressão seletiva imposta pelas vacinas conjugadas, que reduzem eficazmente a circulação dos sorotipos-alvo. Dados de vigilância de múltiplos países confirmam que, após a introdução das VPCs (PCV7, PCV10 e PCV13), houve uma queda acentuada nas doenças invasivas pneumocócicas (DIP) causadas por sorotipos vacinais, mas essa redução foi parcialmente compensada por um aumento nas doenças causadas por SNVs [2]. Uma análise agrupada de diversos locais de vigilância demonstrou que as reduções na DIP vacinal foram acompanhadas por aumentos na DIP por SNVs, confirmando a ocorrência generalizada desse fenômeno [69].
Tendências Epidemiológicas Pós-PCV
Nos países de alta renda, a vigilância identificou um conjunto específico de SNVs que emergiram como causas importantes de DIP na era pós-PCV13. Sorotipos como 8, 9N, 15A, 23B e 12F mostraram aumentos notáveis na prevalência [4]. O projeto global de vigilância PSERENADE documentou esses padrões de substituição em países que utilizam PCV10 ou PCV13, revelando que os SNVs agora representam uma proporção substancial e crescente dos casos residuais de DIP, especialmente em adultos [74]. Por exemplo, em Nova Zelândia, foram observados aumentos recentes nos sorotipos 19A e 38 em crianças, destacando a evolução contínua da população pneumocócica [75]. Essas mudanças geográficas e temporais na distribuição dos sorotipos enfatizam a necessidade de vigilância contínua para informar as políticas de vacinação [50].
Impacto na Efetividade das Vacinas e Implicações para a Saúde Pública
A substituição de sorotipos influencia a efetividade global das vacinas pneumocócicas ao diminuir a redução líquida da carga de doença. Embora as VPCs permaneçam altamente eficazes contra os sorotipos que cobrem, a ascensão dos SNVs reduz o impacto populacional dos programas de vacinação [4]. Esse fenômeno tem implicações diretas para a formulação de políticas, levando ao desenvolvimento de vacinas de maior valência, como a PCV15, PCV20 e PCV21, que incluem sorotipos emergentes como 8, 12F, 22F e 33F [78]. No entanto, a natureza dinâmica da evolução pneumocócica sugere que mesmo essas vacinas de maior cobertura podem eventualmente enfrentar desafios semelhantes de substituição, criando um ciclo contínuo de adaptação [4].
Fatores Genômicos e Evolutivos
A substituição de sorotipos é impulsionada por mecanismos genômicos complexos, incluindo a expansão de linhagens de SNVs pré-existentes e eventos de troca capsular, nos quais cepas pneumocócicas adquirem novos genes do capsídeo por recombinação genética [80]. O Consórcio Global de Sequenciamento Pneumocócico identificou linhagens específicas associadas à substituição de sorotipos e à resistência a antibióticos na era pós-PCV13, indicando que os sorotipos de substituição bem-sucedidos frequentemente possuem vantagens de aptidão [80]. Essas adaptações genéticas permitem que cepas resistentes evitem a imunidade induzida pela vacina enquanto mantêm seus determinantes de resistência, complicando ainda mais o controle da doença [82].
Implicações Futuras para o Desenvolvimento de Vacinas
A persistência da substituição de sorotipos e da resistência antimicrobiana destaca as limitações das vacinas baseadas em sorotipos. Isso tem impulsionado o desenvolvimento de estratégias de próxima geração, focadas em vacinas baseadas em proteínas que direcionam antígenos conservados, como a proteína de superfície pneumocócica A (PspA) e a pneumolisina, visando uma proteção mais ampla e independente do sorotipo [83]. Essas vacinas têm o potencial de fornecer uma proteção mais duradoura e sustentável, reduzindo tanto a colonização quanto a doença invasiva de forma mais eficaz do que as vacinas atuais baseadas em polissacarídeos [84]. A vigilância contínua, o monitoramento genômico e a integração de dados epidemiológicos em políticas de vacinação são essenciais para manter e ampliar os ganhos alcançados com as vacinas pneumocócicas [85].
Resistência Antimicrobiana e Impacto das Vacinas
As vacinas pneumocócicas conjugadas (VPCs) desempenham um papel crucial na mitigação da resistência antimicrobiana (RAM) ao reduzir a prevalência de cepas de Streptococcus pneumoniae resistentes aos antibióticos, tanto em indivíduos vacinados quanto na população em geral. A introdução de vacinas como a PCV7 e a PCV13 levou a uma diminuição acentuada das doenças invasivas pneumocócicas (DIP) causadas por sorotipos vacinais (SVs), muitos dos quais historicamente apresentavam altos níveis de resistência a antibióticos como a penicilina e os macrolídeos [86]. Em países de alta renda, como os Estados Unidos, a incidência de DIP resistente à penicilina caiu em mais de 90% após a introdução da PCV7, devido à proteção direta e ao efeito de imunidade coletiva [87]. Esse impacto foi ampliado com a substituição da PCV7 pela PCV13, que cobre o sorotipo 19A, previamente associado a altas taxas de resistência [88]. A redução da colonização nasofaríngea por SVs em crianças, principais reservatórios da transmissão, interrompeu a cadeia de disseminação de cepas resistentes, beneficiando também populações não vacinadas, como adultos e idosos Centers for Disease Control and Prevention (CDC) [38].
No entanto, o sucesso das VPCs desencadeou uma complexa resposta ecológica conhecida como substituição de sorotipos, na qual sorotipos não vacinais (SNVs) aumentam em prevalência na colonização e na doença. Esse fenômeno representa um desafio significativo, pois alguns SNVs emergentes, como os sorotipos 15A, 22F e 35B, demonstraram altos níveis de resistência a múltiplos antibióticos [90]. Estudos de sequenciamento genômico identificaram linhagens globais específicas, como a GPSC10, que se expandiram após a introdução da PCV13 e estão associadas a resistência multidrogada [90]. A pressão seletiva da vacinação altera as dinâmicas competitivas no nasofaringe, permitindo que cepas resistentes previamente suprimidas por SVs resistentes prosperem em um nicho ecológico agora vazio [82]. Além disso, o processo de recombinação genética natural do S. pneumoniae permite a ocorrência de "trocas de cápsula", onde linhagens resistentes adquirem genes da cápsula de SNVs, evadindo assim a imunidade vacinal enquanto mantêm seu perfil de resistência [93]. Essa adaptabilidade genética complica o controle da RAM, pois cepas com resistência podem reaparecer sob novas identidades sorotípicas.
Mecanismos Moleculares e Evolução da Resistência
Os mecanismos genéticos que ligam a troca de sorotipos às mudanças nos perfis de virulência e resistência são fundamentais para entender a evolução do S. pneumoniae. A troca de sorotipo ocorre principalmente por meio de recombinação homóloga no locus biossintético do polissacarídeo capsular (cps), facilitada pela competência natural da bactéria [94]. Essa recombinação pode ser intra ou inter-grupo sorológico, permitindo a fuga da imunidade vacinal. Embora a troca de cápsula em si altere diretamente a evasão imunológica, ela pode estar associada à co-recombinação de regiões genômicas adjacentes ou distantes, potencialmente afetando a expressão de genes de virulência e resistência [95]. A resistência aos antibióticos é frequentemente mediada por genes localizados fora do locus cps, como as mutações nas proteínas ligadoras de penicilina (pbp) ou os genes erm(B) e mef(E) que conferem resistência aos macrolídeos. Linhagens resistentes bem-sucedidas, como a 15A-CC63, expandiram-se globalmente após a PCV13, adquirindo resistência por transferência horizontal de genes ou por deriva genética sob pressão seletiva [96]. A análise genômica em Malawi revelou que a introdução da PCV13 levou a mudanças nos perfis metabólicos, de virulência e de resistência das cepas colonizadoras, indicando uma remodelação genômica ampla em resposta à vacinação [97].
Impacto das Diferenças de Formulação na Epidemiologia da Resistência
As diferenças entre as formulações das vacinas pneumocócicas, desde a PCV10 e PCV13 até as vacinas de maior valência como a PCV15, PCV20 e PCV21, têm um impacto direto na epidemiologia da resistência antimicrobiana. Embora todas as VPCs tenham reduzido significativamente a doença por SVs resistentes, o padrão de substituição de sorotipos varia geograficamente, influenciando o perfil de resistência emergente. Em países de alta renda, como os Estados Unidos e o Canadá, sorotipos como 8, 12F e 15A tornaram-se causas predominantes de DIP em adultos, com relatos de aumento da resistência à claritromicina, doxiciclina e cotrimoxazol [98]. Para combater essa substituição, vacinas de maior valência foram desenvolvidas. A PCV20, por exemplo, inclui sorotipos adicionais como 8, 12F e 15B, que estão associados a doenças invasivas e resistência em adultos [99]. A vigilância global, como o projeto PSERENADE, demonstra que a PCV20 cobre uma proporção significativamente maior de casos de DIP atuais em adultos em comparação com a PCV13 [100]. No entanto, a diversidade crescente de sorotipos e a potencial substituição contínua sugerem que a simples expansão da valência pode ter retornos decrescentes. A vigilância genômica contínua é essencial para monitorar a eficácia dessas novas vacinas contra cepas resistentes e informar futuras formulações.
Vigilância e Estratégias Futuras
A interação dinâmica entre vacinação e resistência antimicrobiana exige vigilância contínua e estratégias integradas de saúde pública. A redução da colonização por SVs não apenas diminui a carga direta de cepas resistentes, mas também reduz a disponibilidade de DNA doador para a transferência horizontal de genes de resistência no nasofaringe, um processo chave para a disseminação da RAM [101]. No entanto, a expansão de SNVs resistentes demonstra as limitações das vacinas baseadas em sorotipos. O futuro do controle pneumocócico depende do desenvolvimento de vacinas de próxima geração que sejam serotipo-independentes, como as vacinas baseadas em proteínas que visam antígenos conservados, como a proteína de superfície pneumocócica A (PspA) ou a pneumolisina [83]. Essas vacinas têm o potencial de fornecer uma proteção mais ampla e sustentável, reduzindo tanto a colonização quanto a doença invasiva, independentemente do tipo de cápsula, e, assim, mitigar a evasão evolutiva observada com as vacinas atuais. O sucesso contínuo na luta contra a resistência antimicrobiana exigirá uma abordagem combinada que integre vacinação eficaz, vigilância genômica robusta e práticas responsáveis de uso de antibióticos Organização Mundial da Saúde (OMS) [103].
Vigilância Global e Formulação de Políticas
A vigilância global desempenha um papel central na monitorização das tendências da doença pneumocócica e na formulação de políticas de vacinação, servindo como base para decisões informadas sobre a introdução e atualização de vacinas. Sistemas como o Active Bacterial Core surveillance (ABCs) do Centers for Disease Control and Prevention (CDC) nos Estados Unidos realizam vigilância baseada em população para doenças invasivas pneumocócicas (DIP), coletando dados detalhados sobre incidência, distribuição de sorotipos, perfis de resistência antimicrobiana e desfechos clínicos [104]. O ABCs demonstrou declínios acentuados na DIP após a introdução de vacinas conjugadas, como o PCV7 e o PCV13, além de identificar a emergência de sorotipos não cobertos pela vacina — um fenômeno conhecido como substituição de sorotipos — que tem orientado diretamente o desenvolvimento de vacinas de maior valência [105].
Em nível global, a Organização Mundial da Saúde (OMS) coordena esforços por meio do seu Grupo Consultivo Estratégico de Especialistas em Imunização (SAGE), que analisa dados de vigilância, efetividade vacinal e estimativas de carga de doença para emitir recomendações normativas [106]. A OMS também monitora a cobertura vacinal através do Observatório de Saúde Global (GHO), que rastreia a imunização com três doses da vacina pneumocócica conjugada (PCV3) em crianças de um ano em todo o mundo [107]. Projetos como o Pneumococcal Serotype Replacement and Distribution Estimation (PSERENADE), liderado pela London School of Hygiene & Tropical Medicine em colaboração com a OMS, compilam e analisam sistematicamente dados de DIP de mais de 70 países, revelando padrões divergentes de substituição de sorotipos e identificando sorotipos emergentes como 12F, 15B/C, 22F e 33F, que agora contribuem significativamente para a doença residual [50].
Formulação de Vacinas Baseada em Dados
A seleção de sorotipos em vacinas pneumocócicas atualizadas é um processo guiado por dados de vigilância. Vacinas de maior valência, como o PCV15 e o PCV20, foram desenvolvidas especificamente para cobrir sorotipos que se tornaram proeminentes na era pós-PCV13 [109]. O PCV20, por exemplo, inclui sete sorotipos adicionais (8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F, 33F) escolhidos com base em sua crescente contribuição para a DIP em adultos e crianças nos Estados Unidos e globalmente [110]. A análise genômica de cepas circulantes, incluindo sequenciamento de genoma completo, permite identificar linhagens associadas à substituição de sorotipos e à resistência antimicrobiana, refinando ainda mais o design vacinal [80]. Essa abordagem integrada garante que as vacinas pneumocócicas permaneçam eficazes diante da evolução do patógeno.
Mecanismos de Aquisição e Harmonização Regulatória
A equidade no acesso é influenciada por mecanismos de aquisição e harmonização regulatória. A UNICEF, como principal agente de aquisição para países apoiados pela Gavi, the Vaccine Alliance, utiliza o Compromisso de Mercado Antecipado (AMC) para negociar preços acessíveis, reduzindo o custo da vacina pneumocócica para US$ 2,00 por dose em países elegíveis [112]. Iniciativas de harmonização regulatória, como o Fórum Africano de Regulação de Vacinas (AVAREF) e a Harmonização Regulatória de Medicamentos da África (AMRH), aceleram a aprovação de vacinas em países de baixa renda ao alinhar padrões e permitir revisões conjuntas, reduzindo atrasos na introdução [113]. O Fundo Rotativo da Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS)> atua de forma semelhante nas Américas, agregando demanda para garantir preços favoráveis e fornecimento contínuo [114].
Desafios e Transições de Financiamento
Países de renda média enfrentam desafios significativos ao transitar do apoio da Gavi para o financiamento autônomo. Após a graduação, esses países perdem acesso a preços subsidiados, o que pode levar à interrupção ou redução da cobertura vacinal [115]. A Gavi introduziu uma abordagem específica para países de renda média (MICs), com apoio técnico e catalítico para fortalecer a sustentabilidade, mas persistem lacunas no financiamento doméstico e na capacidade de negociação de preços acessíveis [116]. A construção de capacidade de fabricação regional, como promovido pela Parceria para a Fabricação de Vacinas na África (PAVM), é uma estratégia crítica para aumentar a resiliência da cadeia de suprimentos e reduzir a dependência de importações [117].
Monitoramento da Segurança e Eficácia
A segurança e eficácia das vacinas são monitoradas continuamente por meio de sistemas pós-comercialização. Nos Estados Unidos, o Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) e o Vaccine Safety Datalink (VSD) permitem a detecção precoce de eventos adversos e avaliações rigorosas baseadas em dados reais [118]. Estudos de coorte e caso-controle em bases de dados de saúde, como o UK Clinical Practice Research Datalink, avaliam a efetividade real contra pneumonia e DIP [119]. A vigilância laboratorial, incluindo tipagem molecular e sequenciamento, é essencial para monitorar mudanças na colonização nasofaríngea e detectar a substituição de sorotipos, informando atualizações contínuas nas políticas de vacinação [120].
Acesso Equitativo e Desafios em Sistemas de Saúde
O acesso equitativo às vacinas pneumocócicas permanece um desafio global significativo, com disparidades acentuadas entre países de alta renda e nações de baixa e média renda, bem como dentro das próprias populações. Embora as vacinas pneumocócicas tenham demonstrado eficácia notável na redução da doença invasiva pneumocócica (DIP), sua distribuição e implementação enfrentam barreiras estruturais, econômicas e logísticas que comprometem a equidade no acesso. A iniciativa Gavi, the Vaccine Alliance tem sido fundamental para facilitar o acesso em países elegíveis, subsidiando o custo das vacinas através do Compromisso de Mercado Antecipado (AMC) e apoiando a introdução em mais de 60 países, imunizando mais de 215 milhões de crianças desde 2010 [6]. No entanto, países de média renda que se graduam do apoio da Gavi enfrentam uma "lacuna de graduação", onde os custos das vacinas aumentam drasticamente, levando a atrasos na introdução ou cobertura insuficiente, como observado em nações como Gana [122]. Essa transição financeira representa uma ameaça direta aos ganhos em saúde pública alcançados com o financiamento externo.
Barreiras Econômicas e de Infraestrutura
As barreiras econômicas são uma das principais limitações para a introdução e sustentabilidade dos programas de vacinação pneumocócica. O alto custo das vacinas conjugadas, especialmente as de maior valência como PCV15 e PCV20, é proibitivo para muitos sistemas de saúde de países de baixa e média renda [123]. A dependência de poucos fabricantes no mercado global de vacinas pneumocócicas resulta em preços elevados e volatilidade de suprimentos, agravando a desigualdade [124]. Além disso, a infraestrutura de saúde frágil em muitas dessas regiões dificulta a entrega eficaz. A cadeia de frio, essencial para manter a potência das vacinas entre 2°C e 8°C, é frequentemente comprometida por falta de eletricidade confiável, equipamentos de refrigeração inadequados e redes de transporte precárias, especialmente em áreas rurais e de difícil acesso [125]. O projeto CCEOP da Gavi, que fornece equipamentos de refrigeração, incluindo refrigeradores solares, tem sido crucial para fortalecer essa infraestrutura, mas a cobertura ainda é insuficiente [126].
Disparidades Demográficas e Geográficas
As disparidades no acesso às vacinas pneumocócicas também são evidentes dentro dos países. Populações rurais, comunidades marginalizadas e grupos de baixa renda enfrentam taxas de cobertura significativamente mais baixas em comparação com áreas urbanas e populações mais ricas [127]. Em países como os Estados Unidos e Etiópia, a residência em áreas rurais está fortemente associada à menor probabilidade de completar o esquema de vacinação [128]. Fatores socioeconômicos, como nível de educação dos cuidadores e status econômico da família, também influenciam diretamente a cobertura vacinal [129]. Além disso, a hesitação vacinal, alimentada por desinformação, desconfiança nos sistemas de saúde e crenças culturais, atua como uma barreira adicional, particularmente em comunidades com experiências negativas anteriores com serviços de saúde [130]. A falta de recomendação dos profissionais de saúde também é um fator crítico, com estudos mostrando que uma parcela significativa dos provedores não está totalmente ciente das recomendações atualizadas para adultos [131].
Estratégias para Promover a Equidade
Para superar esses desafios, estratégias baseadas em evidências e focadas na equidade são essenciais. A adoção de abordagens pro-equidade, que priorizam os grupos mais vulneráveis, tem demonstrado sucesso. Isso inclui o uso de trabalhadores de saúde comunitários para visitas domiciliares e educação, campanhas de alcance móvel com clínicas itinerantes e a integração da vacinação em serviços de saúde materno-infantil existentes [132]. A fortificação dos sistemas de saúde primários é fundamental para garantir uma entrega sustentável e resiliente. Iniciativas de harmonização regulatória, como o Fórum Africano de Regulação de Vacinas (AVAREF), aceleram a aprovação de novas vacinas ao alinhar padrões entre países, reduzindo atrasos [113]. Mecanismos de aquisição regional, como o Fundo Rotativo da Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS), agregam a demanda de vários países, garantindo preços mais baixos e fornecimento contínuo [114]. Investimentos contínuos em inovações tecnológicas, como vacinas termoestáveis e sistemas de monitoramento de temperatura em tempo real, também são promissores para superar as limitações logísticas da cadeia de frio [135]. O fortalecimento da fabricação regional de vacinas, por meio de parcerias como a Parceria para a Fabricação de Vacinas na África (PAVM), é uma prioridade de longo prazo para aumentar a resiliência do fornecimento e reduzir a dependência de importações [117].