Bordetella pertussis é uma bactéria gram-negativa do gênero Bordetella, causadora principal da tos ferina, uma doença infecciosa altamente contagiosa do sistema respiratório humano [1]. Esta bactéria, exclusiva do ser humano, transmite-se por meio de gotículas respiratórias liberadas ao tossir ou espirrar, colonizando as células ciliadas das vias aéreas e provocando episódios intensos de tosse, muitas vezes acompanhados por um som agudo conhecido como "galo inspiratório" [2]. A patogenicidade de B. pertussis está fortemente ligada à produção de toxinas, especialmente a toxina pertussis, que interfere na sinalização celular e suprime a resposta imunológica, permitindo a persistência da infecção [3]. A doença é particularmente grave em bebês menores de um ano, que enfrentam riscos elevados de complicações como apneia, neumonia e morte [4]. A prevenção baseia-se principalmente na vacinação com vacinas combinadas como a DTP (difteria, tétanos, pertussis) e a Tdap (tetanus, difteria, pertussis acelular), cuja eficácia reduziu significativamente a incidência desde a década de 1940 [5]. No entanto, o resurgimento da tos ferina em países com alta cobertura vacinal levanta preocupações sobre a evolução genética da bactéria, incluindo cepas deficientes em antígenos vacinais como a pertactina, e a emergência de resistência a antimicrobianos, especialmente a macrólidos [6]. O diagnóstico precoce é feito com técnicas como a PCR em tempo real, o cultivo bacteriano e a serologia, enquanto o tratamento envolve antibióticos como a azitromicina e o isolamento para prevenir a transmissão [7]. A vigilância epidemiológica global, coordenada por organismos como a Organização Panamericana da Saúde (OPS) e a Organização Mundial da Saúde (OMS), é essencial para monitorar tendências, detectar brotes e adaptar estratégias de imunização, como a vacunação materna e os reforços em adolescentes e adultos, visando proteger os grupos mais vulneráveis [8].

Características microbiológicas e patogenicidade

Bordetella pertussis é uma bactéria gram-negativa, com morfologia cocobacilar — ou seja, apresenta formas intermediárias entre cocos e bacilos — e dimensões aproximadas de 0,8 µm de diâmetro por 0,4 µm de comprimento [9]. A bactéria é não esporulada e não motil, o que significa que não forma esporos e não possui estruturas para locomoção ativa. Além disso, é um patógeno estritamente humano, sem reservatórios animais ou ambientais conhecidos, o que limita sua circulação exclusivamente ao ser humano [9]. O genoma de B. pertussis possui cerca de 4,1 milhões de pares de bases (Mbp), com um conteúdo de guanina e citosina (G+C) de aproximadamente 67,72%, e codifica cerca de 3.816 proteínas, refletindo sua especialização como agente infeccioso humano [9]. Esta espécie pertence à família Alcaligenaceae, e sua exclusividade no hospedeiro humano a torna um modelo importante para o estudo de patogenicidade bacteriana.

Morfologia e estruturas de superfície

A morfologia de B. pertussis é caracterizada por células individuais ou em pequenos grupos, com uma cápsula que contribui para sua virulência ao facilitar a adesão às células epiteliais e à evasão da resposta imune do hospedeiro [12]. Entre as estruturas de superfície mais importantes estão as fimbrias, a hemaglutinina filamentosa (FHA) e a pertactina (Prn), que atuam como adesinas — moléculas que promovem a ligação da bactéria às células ciliadas do trato respiratório humano [13]. A FHA é uma proteína de grande porte (cerca de 220 kDa) com estrutura rígida, que se liga a receptores como a lactosilceramida e integrinas, facilitando não apenas a adesão, mas também a modulação da resposta imunológica [14]. A pertactina, uma proteína de membrana externa de 69 kDa, contém um motivo Arg-Gly-Asp (RGD) que interage com integrinas do hospedeiro, promovendo adesão e, em alguns casos, invasão de células não fagocíticas [15]. As fimbrias tipo 2 e 3 (FIM2 e FIM3) são estruturas pilosas que facilitam a agregação bacteriana e a adesão, além de serem componentes antigênicos importantes em vacinas acelulares [16].

Requerimentos nutricionais e condições de cultivo

Bordetella pertussis é um microorganismo exigente, com requerimentos nutricionais específicos. A bactéria necessita de ácido nicotínico como fator de crescimento essencial, não dependendo de outras vitaminas, embora também requeira certos aminoácidos específicos para seu desenvolvimento [17]. É um aeróbio estrito, dependendo do oxigênio para seu metabolismo e crescimento [18]. Os meios de cultivo mais utilizados para o isolamento de B. pertussis são o agar Regan-Lowe, enriquecido com sangue e carvão, e o agar Bordet-Gengou, formulado com sangue desfibrinada, glicerol e extrato de batata [19]. O meio Regan-Lowe é considerado mais sensível e seletivo, especialmente em laboratórios clínicos [20]. A temperatura ótima para o crescimento bacteriano situa-se entre 35°C e 37°C, próxima à temperatura corporal humana, enquanto o pH ideal varia entre 7,2 e 7,4 [21]. A concentração de sódio também influencia o crescimento e a produção de toxinas, sendo que níveis mais baixos (50–75 mM) favorecem maior taxa de crescimento e associação da toxina à célula [22].

Mecanismos de virulência e evasão imunológica

A patogenicidade de B. pertussis está profundamente ligada à produção de toxinas e à capacidade de evadir a defesa imunológica do hospedeiro. A toxina pertussis (PT), uma toxina do tipo AB5, é o principal fator de virulência. Ela ADP-ribosila a subunidade alfa das proteínas Gi/o nas células do hospedeiro, levando ao acúmulo intracelular de AMP cíclico (cAMP), o que desregula processos celulares como quimiotaxia de neutrófilos, ativação de macrófagos e apresentação de antígenos [23]. A PT também promove a redistribuição de integrinas em linfócitos, contribuindo para a linfocitose característica da tos ferina. Outra toxina importante é a toxina adenilato ciclase (ACT), que eleva os níveis de cAMP em fagócitos, inibindo a fagocitose, a produção de espécies reativas de oxigênio e a apoptose, permitindo a sobrevivência bacteriana [23]. A bactéria também evita o sistema do complemento por meio de proteínas como a autotransportadora Vag8, que inibe a ativação da via clássica, evitando opsonização e lise bacteriana [25]. Adicionalmente, B. pertussis pode sobreviver dentro de células epiteliais e fagocíticas, evitando a ação de anticorpos e outras defesas do sistema imune [26]. O lipooligosacárido (LOS) da bactéria induz uma resposta inflamatória moderada, que pode ser manipulada para favorecer a persistência sem desencadear uma eliminação eficaz [27].

Evolução genética e adaptação vacinal

A evolução genética de B. pertussis tem permitido a emergência de cepas que podem estar escapando da imunidade induzida pelas vacinas atuais, um fenômeno conhecido como evolução impulsionada pela vacinação (vaccine-driven evolution). Um dos exemplos mais documentados é a perda de expressão da pertactina (cepas Prn-negativas), um antígeno chave em vacinas acelulares. Essa perda funcional confere vantagem seletiva em populações vacinadas, permitindo que essas cepas evitem a neutralização por anticorpos anti-pertactina [6]. Além disso, mutações no gene ptxP, que codifica o promotor da toxina pertussis, levaram ao predomínio do linhagem ptxP3, que produz mais toxina e possui maior capacidade de transmissão [29]. A plasticidade genômica da bactéria, facilitada por elementos de inserção como o IS481, promove recombinações e reordenamentos que alteram a expressão de antígenos e fatores de virulência [30]. Essas adaptações genéticas representam um desafio crescente para a eficácia a longo prazo das vacinas e sublinham a necessidade de vigilância genômica contínua e do desenvolvimento de vacinas de próxima geração com antígenos conservados ou novos adjuvantes [31].

Transmissão e fatores de virulência

A transmissão da Bordetella pertussis, agente etiológico da tos ferina, ocorre principalmente por meio da inalação de gotículas respiratórias contaminadas, liberadas quando uma pessoa infectada tosse, espirra ou fala [1]. Este mecanismo de transmissão aérea é altamente eficaz, especialmente em ambientes fechados e com contato próximo, como lares, escolas e creches, onde o risco de disseminação aumenta significativamente [33]. A pessoa infectada é mais contagiosa durante a fase inicial da doença, conhecida como fase catarral, que dura cerca de uma a duas semanas e se caracteriza por sintomas semelhantes aos de um resfriado comum [34]. Após cinco dias de tratamento antibiótico adequado, a transmissibilidade geralmente cessa, embora, sem tratamento, a infecção possa ser transmitida por várias semanas [34]. A transmissão indireta também pode ocorrer por contato com mucosas após tocar superfícies contaminadas com secreções respiratórias, embora esse mecanismo seja menos comum do que a inalação direta [33].

Fatores de adesão e colonização

Para estabelecer uma infecção, B. pertussis utiliza uma variedade de fatores de adesão que permitem sua ligação às células ciliadas do epitélio respiratório humano. Entre os principais adesinas estão a hemaglutinina filamentosa (FHA), uma grande proteína que se liga a receptores como lactosilceramida e integrinas em células epiteliais e monocitos, facilitando a adesão e a colonização inicial [14]. A pertactina (Prn), uma proteína de membrana externa de 69 kDa, contém um motivo Arg-Gly-Asp (RGD) que interage com integrinas do hospedeiro, promovendo a adesão e, em alguns casos, a invasão de células não fagocíticas [15]. As fimbrias (FIM2 e FIM3), estruturas pilosas na superfície bacteriana, também são cruciais para a agregação bacteriana e a adesão ao epitélio, além de apresentarem propriedades antigênicas importantes nas vacinas acelulares [16].

Mecanismos de evasão e modulação imunológica

Após a adesão, B. pertussis emprega sofisticadas toxinas e fatores de virulência para subverter a resposta imune do hospedeiro. A toxina pertussis (PT), uma toxina do tipo AB5, é o fator de virulência mais crítico. Ela ADP-ribosila proteínas Gi/o nas células do hospedeiro, levando a um acúmulo intracelular de AMP cíclico (cAMP), o que desregula a sinalização celular e suprime funções imunes essenciais, como a quimiotaxia de neutrófilos e a ativação de macrófagos [23]. A PT também contribui para a linfocitose característica da doença ao afetar a migração de linfócitos T [41]. Outra toxina fundamental é a toxina adenilato ciclasa (ACT)>, que, ao entrar em fagócitos, converte ATP em cAMP em excesso, inibindo a fagocitose, a produção de espécies reativas de oxigênio e a morte celular programada, permitindo a sobrevivência bacteriana [23].

A bactéria também evita a ativação do sistema do complemento, uma defesa inata crucial, por meio de proteínas como a autotransportadora Vag8, que inibe a opsonização e a lise mediada pelo complemento [25]. Adicionalmente, o lipooligosacárido (LOS), embora menos potente que o lipopolissacarídeo de outras bactérias Gram-negativas, induz uma resposta inflamatória moderada que pode ser manipulada para favorecer a persistência bacteriana [27]. A produção de vesículas de membrana externa (OMVs) atua como um "seulemente imunológico", desviando a resposta de anticorpos para componentes não protetores [45].

Evolução genética e adaptação ao hospedeiro

A pressão seletiva exercida pelas vacinas acelulares tem impulsionado a evolução genética de B. pertussis, levando ao surgimento de cepas que podem estar escapando da imunidade vacinal. Um dos mecanismos mais documentados é a perda funcional da pertactina, com o aumento global de cepas deficientes em pertactina (Prn-negativas), que evitam a imunidade mediada por anticorpos induzida pelas vacinas atuais [6]. Além disso, mutações puntuais em genes como ptxP (que regula a produção da toxina pertussis) e variações antigênicas em outros antígenos vacinais contribuem para a adaptação da bactéria [29]. A alta plasticidade genômica, facilitada por elementos de inserção como o IS481, permite reordenamentos e deleções que alteram a expressão de antígenos e fatores de virulência, favorecendo a sobrevivência em populações vacinadas [30]. Essa evolução contínua representa um desafio para a eficácia a longo prazo das vacinas e para o controle da doença [31].

Sintomas e manifestações clínicas

A tos ferina, causada pela bactéria Bordetella pertussis, apresenta uma evolução clínica caracterizada por fases distintas, cuja gravidade varia conforme a idade do paciente. A doença inicia com sintomas semelhantes aos de um resfriado comum, mas progride para acessos intensos de tosse que podem durar semanas ou meses, conhecidos popularmente como a "tos dos 100 dias" [50]. A apresentação clínica difere significativamente entre lactantes, crianças maiores, adolescentes e adultos, sendo os recém-nascidos e bebês menores de seis meses os mais vulneráveis a complicações graves [51].

Fase catarral: início insidioso e alta contagiosidade

A fase catarral, que dura aproximadamente de uma a duas semanas, é a primeira etapa da doença e coincide com o período de maior transmissibilidade. Durante essa fase, os sintomas são inespecíficos e incluem secreção nasal, congestão, estornos, febre baixa, tosse leve e mal-estar geral [2]. Devido à semelhança com infecções virais comuns, o diagnóstico diferencial é desafiador, o que pode atrasar a suspeita clínica e a implementação de medidas de isolamento. A alta contagiosidade nesse estágio é atribuída à liberação de gotículas respiratórias infectadas durante a tosse ou conversa, especialmente em ambientes fechados ou com contato próximo [1].

Fase paroxística: acessos de tosse intensos e características distintivas

Após a fase catarral, a doença progride para a fase paroxística, marcada por acessos de tosse violentos, incontroláveis e repetitivos, que podem durar vários minutos e dificultar a respiração [54]. Um dos sinais mais característicos é o "galo inspiratório" (ou estridor inspiratório), um som agudo e silvante produzido quando a pessoa inala com força após um acesso de tosse intenso. Esse fenômeno, que dá nome à doença em inglês (whooping cough), ocorre devido à rápida expansão da glote após a expiração forçada [1]. Os episódios de tosse podem provocar vómitos, enrubescimento ou cianose (coloração azulada) do rosto, fadiga extrema e olhos lacrimejantes [56]. Em alguns casos, os acessos são tão severos que interrompem atividades diárias e o sono, comprometendo significativamente a qualidade de vida [57].

Manifestações em lactantes e recém-nascidos: formas atípicas e graves

Nos lactantes, especialmente menores de seis meses, a apresentação clínica pode ser atípica e extremamente grave. A tosse característica e o galo inspiratório podem estar ausentes, o que dificulta o diagnóstico precoce. Em vez disso, os sintomas mais comuns incluem episódios de apneia (pausas na respiração), dificuldade para respirar ou problemas para se alimentar, todos representando riscos vitais [51]. A apneia é uma das manifestações mais alarmantes, podendo ser o único sinal da infecção em recém-nascidos, e está associada a um risco elevado de hospitalização, convulsões, encefalopatia por hipóxia e morte [59]. A imaturidade do sistema imunológico e dos centros respiratórios do tronco encefálico torna esse grupo etário particularmente suscetível a complicações como neumonia e insuficiência respiratória [60].

Sintomas em adolescentes e adultos: formas leves e subdiagnóstico

Em adolescentes e adultos, os sintomas da tos ferina costumam ser mais leves e frequentemente confundidos com uma tosse persistente ou um resfriado prolongado. A ausência do galo inspiratório e a menor gravidade dos acessos de tosse contribuem para o subdiagnóstico e a falta de notificação [61]. Apesar da apresentação atenuada, esses indivíduos desempenham um papel crucial na cadeia de transmissão, atuando como reservatórios silenciosos que podem infectar bebês vulneráveis que ainda não foram vacinados ou não completaram seu esquema vacinal [62]. A tosse pode persistir por várias semanas, impactando a vida escolar, profissional e social, e justificando a importância da vacinação de refuerzo em adolescentes e adultos [63].

Complicações e curso prolongado da doença

A tos ferina pode causar uma série de complicações, especialmente em crianças pequenas. Além da apneia e da pneumonia, outras complicações incluem convulsões, desidratação por vómitos frequentes, perda de peso e, em casos extremos, morte [4]. A doença é conhecida por seu curso prolongado, podendo durar de várias semanas a meses, o que explica a denominação coloquial de "tos dos 100 dias" [50]. A persistência dos sintomas está relacionada à destruição das células ciliadas do epitélio respiratório por toxinas bacterianas, como a toxina pertussis, que impede a eliminação normal de secreções e perpetua a tosse [3]. O diagnóstico precoce e o tratamento com antibióticos como a azitromicina são essenciais para reduzir a gravidade e a duração da doença, bem como para interromper a transmissão [7]. A hospitalização é indicada em casos graves, especialmente em lactantes com dificuldade respiratória, apneia ou incapacidade de manter a hidratação oral [68].

Diagnóstico laboratorial

O diagnóstico preciso da infecção por Bordetella pertussis é essencial para o manejo clínico adequado e o controle epidemiológico da tos ferina. As principais técnicas laboratoriais disponíveis incluem a reação em cadeia da polimerase (PCR), o cultivo bacteriano e a serologia, cada uma com vantagens e limitações em termos de sensibilidade, especificidade e aplicabilidade, dependendo da fase clínica da doença [69].

Reação em cadeia da polimerase (PCR)

A PCR em tempo real é atualmente a técnica mais utilizada para o diagnóstico de B. pertussis, devido à sua alta sensibilidade, rapidez e capacidade de detectar a bactéria mesmo em amostras com baixa carga bacteriana ou após o início do tratamento com antibióticos [69]. A sensibilidade da PCR é superior à do cultivo, com estimativas variando entre 70% e 99%, e pode detectar menos de uma bactéria por reação, o que a torna ideal para o diagnóstico nas primeiras semanas de sintomas, especialmente na fase catarral [71].

A especificidade da PCR é geralmente alta, mas pode ser afetada pela presença de sequências genéticas semelhantes em outras espécies do gênero Bordetella. Por exemplo, o elemento de inserção IS481, comumente utilizado como alvo nas provas de PCR, também está presente em B. holmesii e B. bronchiseptica, o que pode resultar em falsos positivos [71]. Para melhorar a especificidade, recomenda-se o uso de iniciadores (primers) direcionados a regiões genéticas únicas de B. pertussis, como o gene da toxina pertussis (ptxA-pr) ou BP283, permitindo uma diferenciação mais precisa [71].

Cultivo bacteriano

O cultivo bacteriano ainda é considerado o padrão-ouro para o diagnóstico de B. pertussis devido à sua alta especificidade, pois permite o isolamento da bactéria viável e sua caracterização fenotípica e genética [74]. A sensibilidade do cultivo é significativamente mais baixa do que a da PCR, com estimativas variando entre 12% e 60%, devido a fatores como atraso na coleta da amostra, uso prévio de antibióticos, condições inadequadas de transporte e exigência do meio de cultivo [75].

Os meios de cultivo mais utilizados são o agar Regan-Lowe, enriquecido com sangue e carvão, e o agar Bordet-Gengou, formulado com batata, glicerol e sangue desfibrinado. Ambos os meios são eficazes, embora o Regan-Lowe ofereça maior sensibilidade em muitos laboratórios clínicos [20]. A temperatura ótima para o crescimento de B. pertussis situa-se entre 35°C e 37°C, com um pH entre 7,2 e 7,4 [21]. A incubação pode levar de 7 a 10 dias, o que limita sua utilidade no diagnóstico oportuno [74].

Serologia

A serologia é particularmente útil nas fases tardias da doença (após 2-3 semanas do início dos sintomas), quando a carga bacteriana na nasofaringe diminui e as técnicas moleculares e o cultivo perdem sensibilidade. A sensibilidade da serologia depende do momento da coleta da amostra e do antígeno utilizado. Considera-se adequada na fase convulsiva e pós-convulsiva, especialmente quando se detecta soroconversão (aumento dos títulos entre amostras pareadas) [79].

A especificidade é maior quando se utilizam anticorpos contra antígenos específicos de B. pertussis, como a toxina pertussis (PT). A IgG anti-PT é considerada o marcador serológico mais específico, pois a PT é produzida exclusivamente por B. pertussis e não por outras espécies relacionadas [80]. Em contraste, antígenos como a hemaglutinina filamentosa (FHA) também são produzidos por outras Bordetella e por cepas vacinais, o que pode reduzir a especificidade, especialmente em pessoas vacinadas recentemente [81]. Laboratórios de referência europeus sugerem o uso de um único ponto de corte para IgG-PT entre 50 e 120 UI/ml como critério diagnóstico em amostras únicas, sempre considerando o contexto clínico e de vacinação [82].

Escolha da técnica diagnóstica conforme a fase da doença

A seleção da técnica diagnóstica deve ser baseada na fase clínica da doença, na idade do paciente e no tempo de evolução dos sintomas. A PCR é a técnica de escolha na fase aguda, especialmente nos primeiros 3 semanas de sintomas, devido à sua alta sensibilidade e rapidez [69]. O cultivo, embora menos sensível, é valioso para a confirmação definitiva, vigilância epidemiológica e estudos de resistência [74]. A serologia é complementar em fases tardias, mas sua interpretação deve ser cuidadosa, especialmente em populações vacinadas [81].

A combinação de diferentes métodos pode aumentar a acurácia diagnóstica. Por exemplo, a detecção de mutações associadas à resistência a macrólidos, como a mutação A2037G no gene 23S rRNA, pode ser realizada diretamente a partir de amostras clínicas usando PCR, facilitando decisões terapêuticas e o controle de surtos [86]. A integração da sequenciação do genoma completo (WGS) nos sistemas de vigilância permite rastrear a evolução e disseminação de clones resistentes, como o MR-MT28, e antecipar mudanças na epidemiologia da doença [87].

Em resumo, o diagnóstico laboratorial da tos ferina requer uma abordagem estratégica e integrada. A PCR é a técnica mais sensível para diagnóstico precoce, o cultivo permanece como padrão-ouro para confirmação e vigilância, e a serologia é essencial para diagnóstico tardio. A escolha adequada da técnica, conforme a fase da doença e o contexto clínico, é fundamental para o manejo eficaz da infecção e o controle de surtos, especialmente em grupos vulneráveis como bebês menores de um ano [88].

Tratamento e manejo clínico

O tratamento da infecção por Bordetella pertussis, responsável pela tos ferina, envolve principalmente o uso de antibióticos, isolamento do paciente e cuidados de suporte, especialmente em casos graves. A intervenção precoce é fundamental para reduzir a gravidade da doença, prevenir complicações e interromper a transmissão em comunidades, particularmente para proteger grupos vulneráveis como bebês menores de um ano [7].

Antibioticoterapia

Os antibióticos são o pilar do tratamento para a tos ferina, com o objetivo de eliminar a bactéria, reduzir a duração da infecção e interromper a cadeia de transmissão. Os macrólidos são a classe de antibióticos de primeira linha, incluindo azitromicina, eritromicina e claritromicina [7]. A azitromicina é frequentemente preferida, especialmente em lactentes menores de 6 meses, devido ao seu perfil de segurança mais favorável e ao esquema de administração mais simples (geralmente 5 dias) [91]. A eritromicina e a claritromicina são alternativas válidas, embora possam causar mais efeitos adversos gastrointestinais, como náuseas e vómitos [92].

A eficácia do tratamento antibiótico é maior quando iniciado nas fases iniciais da doença, preferencialmente durante a fase catarral (primeiras 1-2 semanas), antes do início da tosse paroxística característica. Nesse período, os antibióticos podem prevenir ou atenuar a evolução para a tosse intensa. No entanto, se o tratamento for iniciado após três semanas de sintomas, o benefício na redução da gravidade dos sintomas é limitado, embora os antibióticos ainda sejam eficazes para erradicar a bactéria e reduzir a contagiosidade [93].

Em pacientes com alergia confirmada aos macrólidos, o cotrimoxazol (trimetoprim-sulfametoxazol) é uma alternativa de segunda linha, recomendado para pacientes maiores de 2 meses, embora sua eficácia clínica em cepas resistentes ainda esteja sendo avaliada [94]. Outras classes de antibióticos, como penicilinas e cefalosporinas, não são eficazes contra B. pertussis [95].

Hospitalização e cuidados de suporte

A hospitalização é frequentemente necessária em casos graves, especialmente em lactentes e crianças pequenas, que correm maior risco de complicações como apneia, neumonia e insuficiência respiratória [95]. Crianças menores de 6 meses são o grupo de maior risco e devem ser hospitalizadas para vigilância estreita, suporte respiratório e hidratação intravenosa [68]. Os critérios para hospitalização incluem dificuldade respiratória evidente (como taquipneia e retracções), apneia, incapacidade de manter a hidratação oral, cianosis e complicações associadas como convulsões ou encefalopatia [98].

O suporte respiratório é crucial em pacientes com sinais de hipoxemia (saturação de oxigénio <94% em ar ambiente), apneia recorrente ou fadiga respiratória. O manejo pode exigir oxigenoterapia suplementar, e em casos graves, ventilação mecânica em unidades de cuidados intensivos pediátricos (UCIP) [99]. O monitoramento contínuo da oximetria de pulso e do padrão respiratório é essencial para detectar precocemente a descompensação clínica [100].

Isolamento e profilaxia

O isolamento do paciente é uma medida fundamental para prevenir a transmissão da doença. Um paciente infectado é considerado contagioso durante a fase catarral e pode continuar a transmitir a bactéria por várias semanas se não for tratado com antibióticos. Após o início do tratamento antibiótico adequado, a contagiosidade geralmente cessa após 5 dias de terapia, momento em que o paciente pode retornar às atividades normais [34]. Se o tratamento antibiótico não for administrado, o isolamento deve ser mantido por até 21 dias a partir do início dos sintomas [102].

A profilaxia antibiótica é recomendada para todos os contactos próximos de um caso confirmado, especialmente aqueles que são menores de 1 ano, mulheres grávidas ou que convivem com pessoas vulneráveis. O mesmo esquema de antibióticos utilizado no tratamento (como azitromicina) é aplicado para prevenir a infecção em contactos expostos [103]. Essa estratégia, combinada com o isolamento, é vital para controlar surtos em ambientes como escolas e lares [104].

Desafios terapêuticos emergentes

Um desafio crescente no manejo clínico da tos ferina é a emergência de cepas resistentes a macrólidos, que tem sido documentada em várias regiões do mundo, incluindo China, Japão e países europeus [6]. A resistência está principalmente associada a uma mutação específica no gene 23S rRNA (A2037G), que impede a ligação eficaz do antibiótico ao ribossoma bacteriano [106]. A detecção de cepas resistentes pode levar a falhas no tratamento e prolongar o período infeccioso, aumentando o risco de surtos. Nesses casos, a utilização de testes moleculares para identificar mutações associadas à resistência pode guiar decisões terapêuticas e o controle de surtos [86]. A vigilância genómica e o fortalecimento das coberturas vacinais são essenciais para enfrentar essa ameaça emergente [87].

Estratégias de prevenção e vacinação

A prevenção da infecção por Bordetella pertussis, agente causador da tos ferina, baseia-se principalmente na vacinação, considerada a medida mais eficaz para reduzir a incidência e a gravidade da doença [1]. No entanto, o controle sustentável da tos ferina exige uma abordagem integrada que combine imunização sistemática, medidas de higiene respiratória, vigilância epidemiológica e estratégias de comunicação de riscos para garantir coberturas vacinais elevadas e equitativas. A evolução da epidemiologia da doença, com ressurgimento em populações com alta cobertura vacinal, exige adaptações contínuas nas estratégias de prevenção.

Vacinas contra a tos ferina: tipos e esquemas recomendados

As vacinas combinadas são a base da prevenção da tos ferina. Existem dois tipos principais, diferenciados pela composição e indicação etária:

  • Vacina DTaP (difteria, tétanos e pertussis acelular): Destinada a crianças menores de 7 anos, o esquema completo consiste em cinco doses, administradas aos 2, 4, 6 meses, entre 15 e 18 meses e entre 4 e 6 anos [110]. Esta vacina contém antígenos purificados da B. pertussis, como a toxina pertussis, a hemaglutinina filamentosa, a pertactina e as fimbrias, e apresenta um perfil de segurança mais favorável do que as vacinas de células inteiras [111].

  • Vacina Tdap (tetanus, difteria e pertussis acelular): É uma versão de reforço destinada a preadolescentes, adolescentes, adultos e mulheres grávidas. Recomenda-se uma dose única aos 11 ou 12 anos. Em adultos que não receberam Tdap previamente, deve-se administrar uma dose, seguida por reforços decenais com vacina Td (tetano e difteria) [112]. A vacinação de reforço é crucial para manter a imunidade, pois a proteção conferida pelas vacinas acelulares diminui significativamente com o tempo, um fenômeno conhecido como waning immunity [113].

Papel da vacinação materna e da imunidade passiva

A vacinação de mulheres grávidas com Tdap é uma estratégia fundamental para proteger recém-nascidos, que são o grupo mais vulnerável a complicações graves como apneia, neumonia e morte [114]. A administração da vacina entre as semanas 27 e 36 da gestação permite a transferência transplacentária de anticorpos IgG específicos para o feto, proporcionando imunidade passiva nos primeiros meses de vida, período em que o bebê ainda não completou seu esquema de vacinação [115].

Estudos demonstram que esta estratégia é altamente eficaz, com uma proteção superior a 90% contra casos de tos ferina em bebês menores de dois meses e uma redução significativa nas hospitalizações [116]. A vacinação materna é considerada segura para a mãe e o feto, sendo amplamente respaldada por organizações como os Centros para o Controle e Prevenção de Doenças (CDC) e a Organização Mundial da Saúde (OMS) [117].

Estratégias de proteção para recém-nascidos: o anel de proteção

Além da vacinação materna, promove-se a estratégia do "anel de proteção" (cocooning), que consiste em vacinar todos os contatos próximos do recém-nascido, como pais, irmãos, avós e cuidadores, com a vacina Tdap [118]. O objetivo é criar um ambiente imunizado que minimize a exposição do lactente à B. pertussis. Embora teoricamente sólida, a efetividade real desta estratégia tem sido questionada, com estudos mostrando resultados mistos, em parte devido à baixa adesão dos adultos aos reforços vacinais [119]. Por isso, a vacinação materna é considerada mais prática e eficaz.

Medidas complementares de prevenção e controle

A vacinação, embora essencial, deve ser complementada por outras medidas para limitar a transmissão da tos ferina:

  • Higiene respiratória: Inclui cobrir a boca e o nariz ao tossir ou espirrar com o cotovelo ou um lenço descartável, e o uso de máscaras em casos suspeitos ou confirmados [1].
  • Lavagem frequente das mãos: Com água e sabão, especialmente após tossir, espirrar ou ter contato com secreções respiratórias [1].
  • Afastamento e isolamento: Pessoas infectadas devem ser isoladas, especialmente durante os primeiros cinco dias após o início do tratamento com antibióticos, quando são mais contagiosas [68].
  • Ventilação de ambientes: Manter boa ventilação em espaços fechados, como casas e escolas, para reduzir a concentração de partículas respiratórias infectadas [8].

Desafios e estratégias para manter altas coberturas vacinais

O ressurgimento da tos ferina em países com alta cobertura vacinal é um fenômeno complexo, atribuído a vários fatores, incluindo a diminuição da imunidade com o tempo, a evolução genética da bactéria com a emergência de cepas deficientes em antígenos vacinais (como a pertactina) e brechas na cobertura vacinal, especialmente em populações vulneráveis [6]. Para manter altas coberturas, são necessárias políticas de saúde pública que:

  1. Integrem a vacina Tdap nos calendários nacionais: Incluindo reforços em adolescentes, adultos e vacinação materna em cada gestação [125].
  2. Garantam equidade no acesso: Superem barreiras geográficas, econômicas e culturais, especialmente em comunidades rurais, indígenas e migrantes, por meio de campanhas itinerantes e programas interculturais [126].
  3. Fortaleçam a comunicação de riscos e a educação sanitária: Combater a desinformação e a hesitação vacinal com campanhas baseadas em evidências, utilizando linguagem clara e envolvendo profissionais de saúde como promotores-chave [127].
  4. Mantenham vigilância epidemiológica ativa: Para detectar precocemente surtos e monitorar a eficácia das vacinas e a circulação de cepas emergentes [128].

Vigilância epidemiológica e resurgimento da doença

A vigilância epidemiológica de Bordetella pertussis tem sido fundamental para monitorar a dinâmica da tos ferina, uma doença altamente contagiosa do sistema respiratório humano. Nos últimos anos, observou-se um resurgimento global da tos ferina, mesmo em países com altas coberturas vacinais, o que levou a uma reavaliação das estratégias de vigilância e controle [129]. Esse fenômeno é atribuído a múltiplos fatores, incluindo a evolução genética do patógeno, a diminuição da imunidade conferida pelas vacinas acelulares e brechas na cobertura vacinal, especialmente após a pandemia de COVID-19 [130]. A Organização Panamericana da Saúde (OPS) e a Organização Mundial da Saúde (OMS) têm alertado para o aumento de casos e reforçado a necessidade de vigilância ativa e fortalecimento dos programas de imunização [128].

Padrões epidemiológicos e tendências globais

O resurgimento da tos ferina é um fenômeno global. Após uma queda temporária nos casos durante 2020-2022, provavelmente devido às medidas de distanciamento social e uso de máscaras, houve um marcado repique da doença. Em 2024, foram registrados cerca de 977.000 casos em todo o mundo, um aumento significativo em comparação com os mais de 151.000 casos em 2018 [132]. A região das Américas foi particularmente afetada, com mais de 66.000 casos reportados em 2024, em contraste com apenas 4.139 em 2023 [133]. Países como Brasil, Estados Unidos, México e Peru enfrentaram brotes significativos. Em México, por exemplo, houve um salto alarmante de 19 casos nos primeiros meses de 2024 para 288 no mesmo período de 2025 [134]. Na União Europeia, observou-se um aumento de até dez vezes nos casos nos primeiros meses de 2024, com mais de 32.000 casos entre janeiro e março [135]. Esses ciclos epidêmicos tendem a ocorrer a cada três a cinco anos, sem um padrão sazonal estrito, embora alguns países, como Austrália, tenham relatado picos no outono e verão [136].

Fatores do resurgimento e evolução do patógeno

O resurgimento da tos ferina em populações com alta cobertura vacinal é impulsionado por uma combinação de fatores. Um dos principais é a evolução genética de B. pertussis sob pressão seletiva das vacinas acelulares (aP). A bactéria tem acumulado mutações em antígenos-chave, como a toxina pertussis (Ptx) e a pertactina (Prn), permitindo uma possível evasão da imunidade induzida pela vacina [6]. Um dos fenômenos mais documentados é o surgimento de cepas deficientes em pertactina (Prn-negativas), que não são efetivamente reconhecidas pelos anticorpos gerados pela vacina, conferindo-lhes uma vantagem seletiva em populações vacinadas [138]. Além disso, linhagens como a ptxP3, que produzem maiores quantidades de toxina pertussis, tornaram-se predominantes, sugerindo uma adaptação evolutiva [29]. Outro fator crítico é a diminuição da imunidade conferida pelas vacinas acelulares, conhecida como waning immunity, onde a proteção pode diminuir entre 2% e 10% ao ano, tornando adolescentes e adultos reservatórios de transmissão para lactantes vulneráveis [31]. A imunidade de rebanho para a tos ferina requer que entre 70% e 90% da população seja imune, mas a diminuição da eficácia vacinal e a circulação de cepas divergentes comprometem essa proteção coletiva [141].

Desafios na vigilância e detecção de casos

Apesar dos avanços, persistem desafios significativos na vigilância epidemiológica de B. pertussis. A implementação generalizada da PCR em tempo real revolucionou o diagnóstico, permitindo detecção mais rápida e sensível do que o cultivo bacteriano, que é menos sensível e mais demorado [71]. No entanto, a PCR pode gerar falsos positivos ao detectar sequências genéticas comuns a outras espécies do gênero Bordetella, como o elemento de inserção IS481, exigindo o uso de cebadores específicos para uma identificação precisa [71]. O infradiagnóstico é outro problema, especialmente em adolescentes e adultos com formas leves ou atípicas da doença, que atuam como reservatórios importantes de transmissão para lactantes [88]. A infranotificação também é um desafio estrutural, particularmente em sistemas de saúde com sobrecarga ou em países de baixa renda, onde a falta de recursos e sistemas informáticos limita o reporte de casos [125]. Além disso, a presença de coinfecções com outros patógenos respiratórios, como o vírus sincicial respiratório ou o SARS-CoV-2, complica o diagnóstico diferencial e a vigilância específica [146].

Resistência a antimicrobianos e implicações clínicas

Um fenômeno emergente e preocupante é a resistência a antimicrobianos, especialmente frente aos macrólidos, que são os antibióticos de primeira linha para o tratamento da tos ferina. A resistência tem sido documentada em múltiplas regiões, com uma prevalência alarmante na China, onde mais de 90% das cepas analisadas em Yiwu entre 2020 e 2024 eram resistentes aos macrólidos, devido a uma mutação específica no gene 23S rRNA (A2037G) [106]. Cepas resistentes também foram detectadas durante surtos epidêmicos na Finlândia e no Japão, afetando principalmente lactantes não vacinados [148]. Essa resistência tem implicações clínicas diretas, com relatos de falhas no tratamento e prolongamento do período infeccioso, o que aumenta o risco de transmissão. Em casos de suspeita ou confirmação de resistência, alternativas terapêuticas como o cotrimoxazol (trimetoprim-sulfametoxazol) devem ser consideradas [94]. A detecção precoce de resistência por técnicas moleculares é crucial para a tomada de decisões terapêuticas e o controle de surtos [86].

Estratégias para o controle da doença

Para enfrentar o resurgimento da tos ferina, são necessárias estratégias integradas de saúde pública. A vacinação continua sendo a medida mais eficaz. A vacinação materna com Tdap durante o terceiro trimestre da gestação é uma estratégia-chave para proteger os recém-nascidos, transferindo anticorpos maternos e reduzindo significativamente a hospitalização por tos ferina [151]. A inclusão de doses de reforço com Tdap na adolescência e em adultos é essencial para reduzir a transmissão e proteger os lactantes [152]. A cobertura global da vacina DTP3 (três doses) foi de 84% em 2023, mas cerca de 14,5 milhões de crianças no mundo não receberam nenhuma dose, o que representa um reservatório de susceptibilidade [153]. O fortalecimento da vigilância epidemiológica, o monitoramento contínuo da eficácia vacinal e o desenvolvimento de vacinas de próxima geração que induzam imunidade mucosal mais robusta são fundamentais para controlar a doença e proteger os grupos mais vulneráveis [125].

Desafios de equidade e políticas de saúde pública

A cobertura vacinal contra a tos ferina, causada por Bordetella pertussis, enfrenta desafios significativos de equidade em escala global, com milhões de crianças e gestantes permanecendo vulneráveis devido a disparidades socioeconômicas, geográficas e estruturais. Em 2022, a cobertura mundial com a terceira dose da vacina DTP (difteria, tétanos e pertussis) atingiu apenas 84%, deixando cerca de 20,6 milhões de crianças sem proteção essencial [155]. Em 2023, mais de 14 milhões de bebés em todo o mundo não receberam nenhuma dose da vacina DTP, evidenciando um estagnamento preocupante nos níveis de imunização infantil [156]. Essas lacunas são profundamente marcadas por desigualdades, com crianças de famílias de baixa renda, especialmente em países de baixa e média renda, sendo as mais afetadas [157].

Brechas estruturais e contextuais no acesso equitativo

As barreiras para um acesso equitativo à vacinação são múltiplas e complexas. Em comunidades marginalizadas, particularmente em zonas rurais e de fronteira, fatores como a distância aos centros de saúde, falta de transporte, custos indiretos, escassez de pessoal qualificado e barreiras linguísticas — por exemplo, em populações indígenas como os aymaras no Peru — limitam severamente o acesso aos serviços de imunização [158]. A pandemia de COVID-19 agravou essas brechas ao interromper serviços de saúde e desviar recursos dos programas de imunização rotineiros [159], contribuindo para o ressurgimento de doenças preveníveis por vacina, incluindo a tos ferina [125]. A desinformação e a desconfiança em vacinas também têm ganhado terreno, afetando negativamente a aceitação, mesmo em países com sistemas de saúde robustos. No México, por exemplo, registrou-se um aumento significativo de casos de tos ferina, multiplicados por cinco em 2025, parcialmente atribuído a uma cobertura vacinal insuficiente de 78% [161].

Desigualdades na vacinação materna e de reforço

Uma lacuna crítica adicional é a implementação desigual da vacinação materna contra a tos ferina, uma estratégia essencial para proteger recém-nascidos, os mais vulneráveis a complicações graves e fatais. No Panamá, por exemplo, apenas 1 em cada 3 gestantes recebe a vacina Tdap, evidenciando uma cobertura insuficiente e desigual [162]. Essa baixa cobertura pode resultar de barreiras de acesso, falta de informação ou inconsistências nas recomendações clínicas. Embora países como o Equador tenham incorporado a vacina Tdap ao esquema nacional de imunização durante a gravidez como uma medida de equidade em saúde [163], sua implementação efetiva e equitativa continua sendo um desafio em muitos sistemas de saúde.

Estratégias de política sanitária para abordar as brechas de equidade

Para superar essas lacunas, as políticas de saúde devem adotar uma abordagem integral centrada na equidade. A Organização Panamericana da Saúde (OPS) renovou seu chamado para fortalecer a vigilância epidemiológica, monitorar as coberturas vacinais e fechar as lacunas existentes, especialmente em populações vulneráveis [125]. Estratégias eficazes incluem o fortalecimento dos sistemas de atenção primária à saúde, especialmente em áreas rurais e marginalizadas, por meio da melhoria da infraestrutura, transporte e capacitação do pessoal de saúde [158]. Campanhas de comunicação de riscos e educação sanitária adaptadas culturalmente são essenciais para combater a desinformação e aumentar a aceitação das vacinas, utilizando líderes comunitários e meios locais [166]. A integração da vacinação materna nos programas de saúde reprodutiva é fundamental para garantir que todas as gestantes recebam a vacina Tdap no terceiro trimestre da gravidez, protegendo os recém-nascidos [112]. Políticas de financiamento equitativo que eliminem barreiras econômicas, como copagamentos ou custos indiretos, e garantam acesso universal às vacinas são alinhadas com a iniciativa da Organização Mundial da Saúde (OMS) sobre equidade vacinal [168]. Além disso, o monitoramento e avaliação contínuos da cobertura vacinal por grupos socioeconômicos são necessários para identificar e atender proativamente as populações mais desfavorecidas [169]. Abordar essas brechas de equidade exige um compromisso político sustentado, investimento em sistemas de saúde resilientes e estratégias focadas que priorizem os mais vulneráveis, garantindo a proteção de todas as pessoas, independentemente de sua condição socioeconômica ou localização geográfica.

Referências