Bordetella pertussis est une bactérie Gram-négative de forme cocobacillaire, strictement pathogène pour l'humain, responsable de la tos ferina (ou coqueluche), une maladie respiratoire hautement contagieuse [1]. Cette infection se caractérise par des quintes de toux intenses et prolongées, souvent suivies d’un bruit inspiratoire aigu appelé « galop » (du terme anglais whooping cough), pouvant durer plusieurs semaines, voire des mois, d’où son surnom de « toux des cent jours » [2]. La transmission se fait principalement par des gouttelettes respiratoires lors de la toux ou des éternuements, avec une contagiosité maximale durant la phase catarrhale initiale [2]. La bactérie produit plusieurs toxines, dont la toxine pertussis, qui endommage les cellules ciliées des voies respiratoires, favorisant l’accumulation de sécrétions et la toux persistante [4]. Les nouveau-nés et les nourrissons de moins d’un an sont particulièrement vulnérables aux complications graves telles que la pneumonie, l’apnée ou la mort [5]. Le diagnostic repose sur des techniques comme la PCR (réaction en chaîne par polymérase), le cultive bactérien et la sérologie, chacune ayant des sensibilités et spécificités différentes selon la phase de la maladie [6]. Le traitement repose sur des antibiotiques, notamment les macrolides comme l’azithromycine, surtout efficaces en début d’infection [7]. La prévention repose essentiellement sur la vaccination, notamment avec les vaccins combinés DTP (diphtérie, tétanos, coqueluche) ou Tdap (acellulaire), dont l’efficacité a considérablement réduit l’incidence depuis les années 1940 [8]. La vaccination maternelle pendant la grossesse, recommandée entre la 27e et la 36e semaine, permet une immunité passive chez le nouveau-né [9]. Cependant, des défis persistent, notamment la diminution de l’immunité avec le temps, l’émergence de souches résistantes aux antibiotiques et des mutations génétiques permettant d’échapper à l’immunité vaccinale, contribuant à des résurgences épidémiques dans des pays à forte couverture vaccinale [10]. La surveillance épidémiologique renforcée, la communication de risques et des politiques de santé publique équitables sont cruciales pour contrôler cette maladie évitable.
Microbiologie et caractéristiques de Bordetella pertussis
Bordetella pertussis est une bactérie Gram-négative, de forme cocobacillaire, c'est-à-dire intermédiaire entre les cocci et les bacilles, avec des dimensions d’environ 0,8 µm de diamètre sur 0,4 µm de longueur [1]. Elle est strictement aérobie, non sporulée et non motile, ce qui signifie qu’elle nécessite de l’oxygène pour croître et ne possède pas de flagelles pour se déplacer. Cette bactérie est un pathogène exclusif de l’humain, sans réservoir animal ni environnemental connu, ce qui en fait un agent infectieux hautement adapté à son hôte [1]. Son génome, d’une taille d’environ 4,1 millions de paires de bases, contient un taux élevé de guanine et cytosine (67,72 %) et code environ 3 816 protéines, ce qui témoigne d’une spécialisation génétique pour la virulence chez l’humain [1]. Elle appartient à la famille des Alcaligenaceae, un groupe de bactéries Gram-négatives souvent retrouvées dans des environnements variés, mais B. pertussis s’est spécialisée dans l’infection respiratoire humaine.
Morphologie et structures de surface
La morphologie de B. pertussis est caractérisée par des cellules individuelles ou en petits groupes, souvent entourées d’une capsule qui facilite l’adhésion aux cellules hôtes et contribue à l’évasion de la réponse immunitaire [14]. Cette bactérie exprime plusieurs structures de surface cruciales pour sa capacité infectieuse, notamment des fimbries et l’hémagglutinine filamenteuse (FHA). Les fimbries, de types FIM2 et FIM3, sont des appendices protéiques qui favorisent l’agrégation bactérienne et l’adhésion aux cellules épithéliales respiratoires, tandis que la FHA, une grande protéine de 220 kDa, se lie à des récepteurs comme la lactosylcérémide et les intégrines, renforçant ainsi la colonisation du tractus respiratoire [15]. Une autre protéine de surface clé est la pertactine (P.69), une adhésine de membrane externe qui contient un motif Arg-Gly-Asp (RGD), permettant une interaction directe avec les intégrines de l’hôte, ce qui facilite non seulement l’adhésion mais aussi l’invasion de cellules non phagocytaires [16].
Requériment nutritionnel et métabolisme
Bordetella pertussis est une bactérie exigeante en termes de nutrition, ce qui complique son isolement en laboratoire. Elle nécessite de l’acide nicotinique comme facteur de croissance essentiel, bien qu’elle ne requière pas d’autres vitamines pour se développer [17]. Elle a également besoin d’acides aminés spécifiques, bien que son profil nutritionnel soit relativement simple par rapport à d’autres espèces du genre Bordetella. Des études métabolomiques ont montré que B. pertussis peut adapter son métabolisme en fonction de la disponibilité des nutriments, ce qui influence la régulation de sa virulence et la biosynthèse d’antigènes vaccinaux [18]. Par exemple, la limitation en fer, un micronutriment essentiel, peut moduler l’expression de toxines et d’autres facteurs de virulence, illustrant un lien direct entre environnement nutritionnel et pathogénicité [19].
Conditions optimales de culture
Le culturage de B. pertussis exige des milieux enrichis et des conditions environnementales strictement contrôlées. En tant qu’aérobie stricte, elle ne peut se développer qu’en présence d’oxygène. Les milieux les plus couramment utilisés pour son isolement sont l’agar Regan-Lowe et l’agar Bordet-Gengou. L’agar Regan-Lowe, enrichi en sang et en charbon, est considéré comme plus sensible et est largement utilisé dans les laboratoires cliniques pour les prélèvements nasopharyngés [20]. L’agar Bordet-Gengou, formulé à l’origine avec 50 % de sang défibiné (réduit à 15 %), contient du glycérol et de la pomme de terre, et reste un milieu de choix, surtout lorsqu’il est associé à des suppléments comme la streptomycine pour inhiber la contamination par d’autres bactéries [21].
La température optimale de croissance se situe entre 35 °C et 37 °C, proche de la température corporelle humaine, bien que certains rapports indiquent qu’à 34 °C, la synthèse de la toxine pertussis est maximisée, un paramètre crucial dans la production de vaccins [22]. Le pH optimal est légèrement alcalin, compris entre 7,2 et 7,4, et la croissance est inhibée en milieu acide [22]. D’autres facteurs influencent également la croissance et la production de toxines, notamment la concentration en sodium : des niveaux faibles (50–75 mM) favorisent une meilleure croissance et une association cellulaire accrue de la toxine, par rapport à des concentrations plus élevées (100–140 mM) [24]. Dans les contextes industriels, des milieux chimiquement définis sont utilisés pour optimiser la qualité et la cohérence des antigènes vaccinaux [19].
Mécanismes de virulence et évasion immunitaire
Bordetella pertussis possède un arsenal sophistiqué de mécanismes de virulence qui lui permettent de coloniser efficacement l’épithélium respiratoire humain et de subvertir les défenses immunitaires du hôte. Ces stratégies incluent des facteurs d’adhésion spécifiques, des toxines immunomodulatrices et des mécanismes d’évasion de l’immunité innée et adaptative, ce qui favorise la persistance bactérienne et la transmission. toxine adhésine immunité innée immunité adaptative épithélium hôte
Facteurs d’adhésion et colonisation du tractus respiratoire
La première étape de l’infection consiste en l’adhésion de la bactérie aux cellules ciliées de l’épithélium respiratoire, un processus médié par plusieurs adhésines de surface. La Hémagglutinine filamenteuse (FHA), une protéine de 220 kDa, joue un rôle central en se liant à des récepteurs comme la lactosylcérémide et les intégrines sur les cellules épithéliales et les monocytes, facilitant ainsi l’attachement initial [15]. La FHA agit également de manière synergique avec d’autres adhésines, notamment les fimbriae, pour renforcer la colonisation [27]. protéine de membrane cellule épithéliale monocyte
Un autre facteur clé est la pertactine (P.69), une protéine de membrane externe de 69 kDa qui contient un motif Arg-Gly-Asp (RGD), typique des ligands qui interagissent avec les intégrines du hôte [16]. Cette interaction favorise non seulement l’adhésion, mais aussi l’invasion de cellules non phagocytaires [29]. La pertactine est un antigène majeur des vaccins acellulaires et sa perte chez certaines souches circulantes représente une adaptation évolutive sous pression vaccinale [30]. vaccin acellulaire antigène évolution pression vaccinale
Les fimbriae de type 2 et 3 (FIM2/FIM3) sont des structures piliformes qui favorisent l’agrégation bactérienne et l’adhésion aux cellules épithéliales. Ces composants sont inclus dans les vaccins acellulaires modernes en raison de leur importance antigénique [31]. La sous-unité mineure FimD se lie également aux monocytes humains, suggérant un rôle potentiel dans la modulation immunitaire [32]. fimbriae vaccin acellulaire antigène monocyte
Toxines immunomodulatrices et subversion de la réponse immunitaire
Une fois fixée, B. pertussis utilise des toxines puissantes pour perturber les fonctions immunitaires du hôte. La toxine pertussis (PT), une toxine de type AB5, est l’un des facteurs de virulence les plus importants. Elle ADP-ribosyle la sous-unité alpha des protéines Gi/o dans les cellules hôtes, entraînant une accumulation intracellulaire d’AMP cyclique (cAMP) [33]. Ce dysrégulation de la signalisation cellulaire altère la chimiotaxie des neutrophiles, l’activation des macrophages et la présentation des antigènes. La PT induit également une redistribution des intégrines sur les lymphocytes, affectant leur migration et contribuant à la lymphocytose caractéristique de la tos ferina [34]. toxine neutrophile macrophage lymphocytose signalisation cellulaire
La toxine adénylate cyclase (ACT) est une autre toxine clé. Elle pénètre dans les cellules phagocytaires, où elle convertit l’ATP en cAMP en excès, inhibant ainsi la phagocytose, la production d’espèces réactives de l’oxygène et l’apoptose [33]. L’ACT induit également la formation de corps apoptotiques qui suppriment l’inflammation, favorisant ainsi la survie bactérienne. toxine phagocytose espèces réactives de l’oxygène apoptose inflammation
Évasion de l’immunité innée et modulation de la réponse inflammatoire
Bordetella pertussis emploie plusieurs stratégies pour échapper à l’immunité innée. Elle exprime notamment des protéines comme l’autotransporteur Vag8, qui inhibe l’activation du système du complément, permettant ainsi à la bactérie d’éviter l’opsonisation et la lyse médiée par le complément [36]. Cette capacité de blocage du complément est cruciale pour la survie initiale dans les voies respiratoires. immunité innée système du complément opsonisation lyse
Le lipooligosaccharide (LOS) de B. pertussis, bien que moins puissant que le lipopolysaccharide d’autres bactéries à Gram négatif, induit une réponse inflammatoire modérée. Cette inflammation peut être manipulée par la bactérie pour favoriser sa persistance sans provoquer une élimination efficace par le système immunitaire [37]. lipooligosaccharide lipopolysaccharide bactérie à Gram négatif inflammation système immunitaire
Survie intracellulaire et rôle des vésicules de membrane externe
Contrairement à une vision traditionnelle du pathogène comme exclusivement extracellulaire, des études montrent que B. pertussis peut envahir et survivre à l’intérieur de cellules hôtes telles que les cellules épithéliales, les macrophages et les cellules dendritiques, échappant ainsi aux anticorps humoraux [38]. Dans les macrophages, la bactérie module le trafic intracellulaire pour éviter la fusion avec les lysosomes [39]. cellule épithéliale macrophage cellule dendritique anticorps trafic intracellulaire lysosome
La bactérie libère également des vésicules de membrane externe (OMVs) contenant des antigènes et des facteurs de virulence. Ces OMVs peuvent agir comme des « leurre immunitaire », détournant la réponse d’anticorps vers des composants non protecteurs, et moduler la réponse inflammatoire du hôte pour favoriser la persistance bactérienne [40]. vésicule de membrane externe antigène facteur de virulence réponse immunitaire inflammation
Implications pour le développement de vaccins
La capacité de B. pertussis à échapper à l’immunité explique en partie la réémergence de la maladie malgré des taux de vaccination élevés. Les vaccins acellulaires actuels induisent une réponse immunitaire principalement Th2, avec une activation limitée des lymphocytes Th1 et Th17, essentiels pour l’élimination des bactéries intracellulaires [41]. Pour développer des vaccins plus efficaces, il est nécessaire de concevoir des candidats qui induisent une immunité mucosale robuste, une réponse cellulaire Th1/Th17 équilibrée et qui ciblent des antigènes conservés ou des variants antigéniques. Des pistes prometteuses incluent les vaccins basés sur des OMVs, les vaccins vivants atténués administrés par voie intranasale et l’utilisation de nouveaux adjuvants favorisant des réponses Th1 [42]. vaccin acellulaire réponse immunitaire lymphocyte T immunité mucosale vaccin vivant atténué adjuvant vaccin
Transmission et épidémiologie de la tos ferina
La transmission de Bordetella pertussis, agent responsable de la tos ferina, s’effectue principalement par voie aérienne, à travers les gouttelettes respiratoires libérées lors de la toux, des éternuements ou même de la parole d’une personne infectée [2]. L’inhalation de ces particules contaminées constitue le mode principal d’infection, rendant les contacts étroits dans des espaces clos particulièrement risqués [44]. Cette transmission aérienne efficace explique la très haute contagiosité de la maladie, notamment dans des milieux comme les foyers, les crèches, les écoles ou les établissements de santé, où la densité de population favorise la propagation rapide [44]. Un mécanisme de transmission secondaire, bien que moins fréquent, est le contact indirect avec les muqueuses (nez, bouche) après avoir touché des surfaces contaminées par des sécrétions respiratoires, soulignant l’importance des mesures d’hygiène des mains [44].
Contagiosité et période d'incubation
La personne infectée par Bordetella pertussis est particulièrement contagieuse durant la phase initiale de la maladie, appelée phase catarrhale, qui dure généralement de 1 à 2 semaines et se manifeste par des symptômes semblables à ceux d’un simple rhume [47]. Cette période coïncide avec la charge bactérienne nasopharyngée la plus élevée, facilitant ainsi la dissémination du pathogène. La contagiosité peut persister pendant plusieurs semaines si aucun traitement antibiotique n’est administré. Cependant, après cinq jours de traitement approprié avec des macrolides, comme l’azithromycine, la personne cesse généralement d’être contagieuse [47]. Cette information est cruciale pour la gestion des cas et la prévention des épidémies, car elle guide les recommandations d’isolement [49]. L’incubation de la maladie, c’est-à-dire le temps entre l’exposition à la bactérie et l’apparition des premiers symptômes, est d’environ 7 à 10 jours [50].
Dynamique épidémiologique mondiale
À l’échelle mondiale, la tos ferina connaît un resurgissement préoccupant. Après une diminution temporaire des cas pendant la pandémie de COVID-19, probablement due aux mesures de distanciation sociale, un fort rebond a été observé. En 2024, près de 977 000 cas ont été signalés dans le monde, contre 151 000 en 2018, illustrant une tendance à la hausse inquiétante [51]. La région des Amériques a été particulièrement touchée, avec plus de 66 000 cas en 2024, contre 4 139 en 2023, notamment au Brésil, aux États-Unis, au Mexique et au Pérou [52]. En Europe, une augmentation de jusqu’à dix fois du nombre de cas a été rapportée au début de 2024, avec plus de 32 000 cas enregistrés dans les trois premiers mois, et une hausse de 85 % en Espagne en comparaison avec l’année précédente [53]. Ces cycles épidémiques semblent se produire tous les trois à cinq ans, sans un patron saisonnier strict, bien que certains pays comme l’Australie observent des pics en automne et en été [54].
Facteurs de risque et groupes vulnérables
Les principaux facteurs de risque de flambées épidémiques incluent la baisse des taux de couverture vaccinale, notamment observée pendant et après la pandémie de COVID-19, et la diminution de l’immunité conférée par les vaccins au fil du temps, un phénomène connu sous le nom de waning immunity [55]. Les lactants, en particulier ceux de moins de six mois, constituent le groupe le plus vulnérable aux formes graves de la maladie. Leur système immunitaire immature et leur incapacité à compléter le schéma vaccinal les exposent à un risque élevé de complications telles que la apnée, la pneumonie, les convulsions, les lésions cérébrales et la mort [56]. Les adolescents et les adultes, dont l’immunité vaccinale a diminué, peuvent présenter des formes atypiques ou légères de la maladie, ce qui les rend souvent asymptomatiques ou paucisymptomatiques, et donc des réservoirs importants de transmission vers les nourrissons vulnérables [57].
Stratégies de prévention et défis contemporains
La prévention repose sur une combinaison de stratégies. La vaccination reste la mesure la plus efficace, avec les vaccins combinés DTP (diphtérie, tétanos, coqueluche) pour les jeunes enfants et Tdap (acellulaire) pour les rappels chez les adolescents, les adultes et les femmes enceintes [58]. La vaccination maternelle pendant la grossesse, recommandée entre la 27e et la 36e semaine, permet une immunité passive chez le nouveau-né, réduisant significativement les hospitalisations et la mortalité [59]. La stratégie du « nid » (ou cocooning), qui vise à vacciner tous les contacts proches d’un nouveau-né (parents, frères et sœurs, grands-parents), est également recommandée, bien que son efficacité dépende fortement de l’adhésion [60]. Les mesures d’hygiène respiratoire, comme se couvrir la bouche en toussant et l’utilisation de masques, complètent ces stratégies [61]. Cependant, des défis persistent, notamment la baisse de la couverture vaccinale, l’évolution génétique de B. pertussis avec l’émergence de souches déficientes en pertactine (un antigène vaccinal) et la résistance croissante aux macrolides, qui menacent l’efficacité des outils de contrôle actuels [10][63]. La surveillance épidémiologique renforcée et les politiques de santé publique équitables sont donc essentielles pour contrôler cette maladie évitable.
Symptômes et présentation clinique selon l'âge
La présentation clinique de la tos ferina causée par Bordetella pertussis varie considérablement selon l’âge du patient, allant de formes atypiques et graves chez les nourrissons à des manifestations plus légères et souvent méconnues chez les adolescents et les adultes. Cette variabilité complique le diagnostic et favorise la transmission, notamment vers les nouveau-nés non protégés. La maladie évolue généralement en trois phases cliniques : une phase catarrhale initiale, suivie d’une phase paroxystique caractéristique, puis d’une phase convalescente prolongée, pouvant durer plusieurs semaines ou mois, d’où l’appellation de « toux des cent jours » [2].
Symptômes chez les nourrissons et les jeunes enfants
Les nourrissons, en particulier ceux de moins de six mois, sont le groupe le plus vulnérable aux formes graves de la tos ferina. Leur système immunitaire immature et l’incomplétude de leur calendrier vaccinal les exposent à un risque élevé de complications, notamment la pneumonie, les convulsions, les lésions cérébrales dues à l’hypoxie, et la mort [5]. Chez ces jeunes enfants, la présentation clinique peut être atypique et ne pas inclure la toux paroxystique classique. En effet, les symptômes initiaux ressemblent souvent à ceux d’un simple rhume, avec une rinite, une congestion nasale, des éternuements et une fièvre légère [50].
La phase la plus alarmante chez les nourrissons est l’apparition d’apnée, définie comme des pauses respiratoires pouvant dépasser 20 secondes, souvent accompagnées de bradycardie (ralentissement du rythme cardiaque) et de cianose (coloration bleuâtre de la peau) [67]. L’apnée peut être le seul signe de la maladie et constitue une urgence médicale nécessitant une hospitalisation immédiate et un soin intensif pédiatrique [68]. D’autres manifestations incluent des difficultés à s’alimenter, des vomissements post-tussifs, une fatigue extrême et une détresse respiratoire sévère [69]. Le classique « galop » inspiratoire (ou whoop) est rare chez les nourrissons, ce qui retarde souvent le diagnostic et augmente le risque de transmission dans le foyer.
Symptômes chez les enfants plus âgés
Chez les enfants plus âgés, qui ont généralement commencé leur calendrier vaccinal, la présentation clinique est plus proche de la description classique de la maladie. Après une phase catarrhale de 1 à 2 semaines, la maladie progresse vers la phase paroxystique, marquée par des accès de toux violents, incoercibles et répétitifs, pouvant durer plusieurs minutes [70]. Ces quintes de toux sont si intenses qu’elles peuvent entraîner une incapacité à respirer, suivie d’une inspiration forcée et aiguë, produisant le « galop » caractéristique qui donne son nom à la maladie en anglais (whooping cough) [71].
Ces épisodes peuvent être accompagnés de vomissements, de rougeur ou de cianose du visage, d’yeux larmoyants et de fatigue extrême. Ils surviennent fréquemment la nuit, perturbant gravement le sommeil et les activités quotidiennes [72]. La toux peut persister pendant des semaines ou des mois, même après que la bactérie a été éliminée, en raison de la lésion des voies respiratoires causée par la toxine pertussis [4]. Bien que la vaccination diminue la gravité, les enfants vaccinés peuvent tout de même contracter la maladie, surtout si leur immunité a diminué avec le temps, un phénomène connu sous le nom de waning immunity.
Symptômes chez les adolescents et les adultes
Chez les adolescents et les adultes, les symptômes de la tos ferina sont souvent atypiques et beaucoup plus légers, ce qui conduit fréquemment à un diagnostic erroné. La maladie peut être confondue avec un simple rhume prolongé ou une bronchite, ce qui favorise une transmission involontaire à des nourrissons vulnérables [74]. La toux paroxystique peut être absente, et le « galop » est rare. Les adultes peuvent présenter une toux persistante (dite « toux grasse ») qui dure plus de deux semaines, des vomissements post-tussifs, une fatigue sévère et des douleurs costales dues aux quintes de toux [75].
Malgré la légèreté apparente des symptômes, les adolescents et les adultes jouent un rôle crucial dans la dynamique de transmission de la maladie. Étant souvent les principaux contacts des nourrissons (parents, frères et sœurs, gardiens), ils peuvent agir comme des réservoirs de la bactérie. Cette réalité souligne l’importance des doses de rappel avec la vaccin Tdap à l’adolescence et à l’âge adulte, ainsi que la stratégie de « cocooning » (protection par l’entourage) pour protéger les nouveau-nés [58]. La reconnaissance clinique de la maladie chez les adultes est donc essentielle pour interrompre les chaînes de transmission et prévenir les épidémies.
Diagnostic de l'infection à Bordetella pertussis
Le diagnostic de l’infection à Bordetella pertussis repose sur une combinaison de méthodes microbiologiques, moléculaires et sérologiques, dont la pertinence varie selon la phase clinique de la maladie. Une confirmation précise est essentielle pour guider le traitement antibiotique, limiter la transmission et assurer une surveillance épidémiologique efficace. Les principales techniques utilisées sont la PCR (réaction en chaîne par polymérase), le cultive bactérien et la sérologie, chacune présentant des avantages et des limites en termes de sensibilité, de spécificité et de délai d’obtention des résultats [6].
Méthodes de diagnostic selon la phase de la maladie
La tos ferina évolue en trois phases : catarrhale, paroxystique et convalescente. Le choix de la méthode diagnostique dépend fortement du stade de la maladie. Pendant la phase catarrhale (1 à 2 semaines après l’exposition), les symptômes ressemblent à ceux d’un rhume banal, mais le patient est particulièrement contagieux. À ce stade, les méthodes basées sur la détection directe du pathogène, comme la PCR et le cultive bactérien, sont les plus indiquées [78]. En revanche, lorsque la maladie progresse vers la phase paroxystique (toux violente suivie d’un « galop »), la charge bactérienne dans les voies respiratoires diminue, rendant les techniques moléculaires et le culture moins sensibles. La sérologie devient alors une option privilégiée, notamment pour confirmer les cas tardifs [79].
Réaction en chaîne par polymérase (PCR)
La PCR en temps réel est actuellement la méthode de diagnostic la plus utilisée et la plus sensible pour détecter Bordetella pertussis, en particulier dans les trois premières semaines suivant l’apparition des symptômes. Elle permet d’identifier l’ADN bactérien à partir d’un prélèvement nasopharyngé, généralement effectué par aspiration ou par un écouvillon nasopharyngé, et offre des résultats en quelques heures [78]. La sensibilité de la PCR est élevée, pouvant détecter moins d’une bactérie par réaction, ce qui en fait un outil particulièrement efficace même après l’initiation du traitement antibiotique, contrairement au cultive bactérien [81].
Cependant, la spécificité de la PCR peut être compromise si des cibles génétiques non spécifiques sont utilisées. Par exemple, l’élément d’insertion IS481, souvent utilisé comme cible, est également présent chez d’autres espèces du genre Bordetella, comme B. holmesii et B. bronchiseptica, ce qui peut entraîner des faux positifs [81]. Pour améliorer la spécificité, des cibles plus discriminantes sont recommandées, telles que le gène de la toxine pertussis (ptxA-pr) ou le gène BP283, qui permettent une identification plus précise de B. pertussis [81]. La PCR est donc la technique de choix en phase précoce, mais son interprétation doit être effectuée avec prudence, en tenant compte du contexte clinique et des cibles moléculaires utilisées.
Culture bactérienne
Le cultive bactérien est considéré comme le « gold standard » du diagnostic en raison de sa spécificité quasi totale, qui approche les 100 % [84]. Il permet non seulement d’isoler la bactérie viable, mais aussi de réaliser des études phénotypiques et génétiques, notamment pour surveiller l’émergence de souches résistantes aux macrolides ou présentant des modifications antigéniques [85]. Les milieux de culture les plus couramment utilisés sont l’agar Regan-Lowe, enrichi en sang et en charbon, et l’agar Bordet-Gengou, formulé à base de sang désfibriné, de glycérine et de pomme de terre [20].
Malgré sa spécificité, la sensibilité du cultive bactérien est faible, estimée entre 12 % et 60 %, avec une étude récente rapportant une sensibilité moyenne de 50,24 % [87]. Cette limitation est due à plusieurs facteurs, notamment le délai de prélèvement, l’utilisation préalable d’antibiotiques, des conditions inadéquates de transport de l’échantillon et les exigences nutritionnelles strictes de B. pertussis [85]. De plus, l’incubation peut durer jusqu’à 7 à 10 jours, ce qui limite son utilité pour un diagnostic rapide. En conséquence, bien que le cultive bactérien reste essentiel pour la confirmation définitive et la surveillance épidémiologique, il est moins adapté à la prise en charge clinique immédiate.
Sérologie
La sérologie est particulièrement utile en phase tardive de la maladie, au-delà de 2 à 3 semaines après le début des symptômes, lorsque la charge bactérienne nasopharyngée est trop faible pour être détectée par PCR ou cultive bactérien. Elle repose sur la détection d’anticorps spécifiques, principalement les IgG dirigées contre la toxine pertussis (PT), qui est produite exclusivement par B. pertussis et constitue donc un marqueur sérologique hautement spécifique [89]. La présence d’une séroconversion (augmentation significative des titres d’anticorps entre deux prélèvements appariés) est un critère diagnostique fort.
La sensibilité de la sérologie dépend du moment du prélèvement et du contexte vaccinal du patient. Pour les prélèvements uniques, les laboratoires de référence européens recommandent d’utiliser un seuil de 50 à 120 UI/ml pour les IgG anti-PT comme critère diagnostique, à condition de tenir compte du statut vaccinal et du tableau clinique [90]. Toutefois, l’utilisation d’antigènes moins spécifiques, comme la fimbrie, peut réduire la spécificité, car ces antigènes sont également produits par d’autres espèces de Bordetella et par les souches vaccinales [91]. Par conséquent, la sérologie est une méthode complémentaire précieuse en phase tardive, mais son interprétation nécessite une expertise pour éviter les erreurs, notamment chez les personnes récemment vaccinées.
Algorithmes diagnostiques et recommandations
Les algorithmes diagnostiques doivent être adaptés à l’âge du patient et au temps écoulé depuis le début des symptômes. Pour les nourrissons de moins de 3 mois, une PCR nasopharyngée urgente est fortement recommandée en raison du risque élevé de complications graves telles que l’apnée ou la pneumonie [92]. Chez les enfants plus âgés et les adultes, la PCR reste la première ligne de diagnostic en phase précoce. En l’absence de prélèvement précoce ou en cas de symptômes tardifs, la sérologie devient la méthode de référence [79]. Le cultive bactérien, bien que moins sensible, conserve une place dans la confirmation des cas et l’étude des souches circulantes, notamment pour la surveillance génomique.
Le Centre pour le Contrôle et la Prévention des Maladies (CDC) définit un cas confirmé de tos ferina par l’isolement de B. pertussis en culture, une PCR positive ou une sérologie montrant une augmentation significative des anticorps IgG anti-PT [79]. Un cas probable est défini cliniquement par une toux persistante d’au moins deux semaines, accompagnée de quintes paroxystiques, d’un « galop » ou de vomissements post-tussifs, sans autre explication. Ces critères standardisés sont cruciaux pour assurer une notification cohérente et une réponse efficace aux épidémies, en particulier dans un contexte de résurgence mondiale de la maladie [95].
Traitement antibiotique et prise en charge clinique
Le traitement de l'infection à Bordetella pertussis, responsable de la tos ferina, repose principalement sur l'administration d'antibiotiques, dont l'efficacité est maximale lorsqu'elle est initiée précocement dans l'évolution de la maladie. Les antibiotiques permettent d'éliminer la bactérie, de réduire la gravité et la durée des symptômes, d'accélérer la guérison et surtout de diminuer la contagiosité, limitant ainsi la transmission à d'autres personnes, en particulier aux individus vulnérables comme les nouveau-nés [7]. Le choix de l'antibiotique dépend de l'âge du patient, de la phase de la maladie et de la tolérance aux médicaments.
Régime antibiotique de première intention
Les macrolides constituent la classe d'antibiotiques de première ligne pour traiter la tos ferina. Ils incluent l'azithromycine, l'érythromycine et la clarithromycine. Ces médicaments sont efficaces contre Bordetella pertussis et bien tolérés dans la majorité des cas. L'azithromycine est généralement préférée, notamment chez les nourrissons de moins de 6 mois, en raison de son profil de sécurité supérieur et de son schéma thérapeutique plus court, facilitant l'observance du traitement [97]. Le schéma standard pour l'azithromycine est le suivant : une dose initiale de 10 mg/kg le premier jour, suivie de 5 mg/kg/jour pendant quatre jours supplémentaires, soit un traitement total de cinq jours. La clarithromycine est une alternative valable, administrée à raison de 15 mg/kg/jour divisés en deux prises pendant sept jours. L'érythromycine, bien qu'efficace, est moins utilisée en raison de son profil d'effets secondaires gastro-intestinaux plus fréquent (nausées, vomissements, irritabilité), qui peut limiter son utilisation, particulièrement chez les jeunes enfants [98].
Alternatives en cas d'allergie ou d'intolérance
En cas d'allergie confirmée aux macrolides ou d'intolérance significative, le triméthoprime-sulfaméthoxazole (TMP-SMX), également connu sous le nom de cotrimoxazole, est recommandé comme alternative de deuxième intention [99]. Ce traitement est administré à une dose de 8 mg/kg/jour de triméthoprime et 40 mg/kg/jour de sulfaméthoxazole, divisée en deux prises, pendant 14 jours. Il est toutefois contre-indiqué chez les nourrissons de moins de deux mois en raison du risque de kernicterus, une complication neurologique grave liée à l'accumulation de bilirubine. D'autres classes d'antibiotiques, comme les pénicillines ou les céphalosporines, ne sont pas efficaces contre Bordetella pertussis et ne doivent donc pas être utilisées [69].
Efficacité du traitement selon la phase de la maladie
L'impact du traitement antibiotique sur l'évolution clinique de la maladie dépend fortement du moment où il est initié. Lorsqu'il est administré pendant la phase catarrhale (les premières une à deux semaines suivant l'exposition), le traitement peut prévenir ou atténuer le développement des quintes de toux paroxystiques caractéristiques [101]. En revanche, si le traitement commence après trois semaines d'évolution, une fois que la toux paroxystique est bien installée, les antibiotiques ont un effet limité sur la réduction de la durée et de la sévérité des symptômes. Cependant, leur administration reste cruciale car elle permet d'éliminer rapidement la bactérie du pharynx, réduisant ainsi la période de contagiosité. Un patient traité avec des macrolides cesse généralement d'être contagieux après cinq jours de traitement complet, ce qui permet son retour à l'école ou au travail sans risque pour autrui [102].
Prise en charge des cas sévères et hospitalisation
La prise en charge clinique des cas sévères, en particulier chez les nourrissons et les jeunes enfants, nécessite souvent une hospitalisation. Les critères d'hospitalisation incluent l'âge (moins de six mois, voire moins de quatre semaines), la présence de apnée (pauses respiratoires), de cyanose, de difficultés respiratoires (taquipnée, rétractions), d'incapacité à s'alimenter ou à s'hydrater par voie orale, ou de complications telles que la pneumonie ou les convulsions [68]. Dans un contexte d'hospitalisation, les soins sont principalement de support et visent à stabiliser le patient. Ils comprennent la surveillance continue de la saturation en oxygène, la supplémentation en oxygène en cas d'hypoxémie, l'administration de liquides par voie intraveineuse pour prévenir la déshydratation et un contrôle rigoureux des épisodes de toux et d'apnée [104]. En cas de détresse respiratoire sévère, une ventilation mécanique peut être nécessaire, notamment en unité de soins intensifs pédiatriques (USIP) [98]. L'azithromycine est généralement administrée par voie intraveineuse dans ces situations critiques.
Prophylaxie antibiotique des contacts
Pour prévenir la propagation de la maladie, une prophylaxie antibiotique est fortement recommandée pour tous les contacts étroits d'un cas confirmé, en particulier s'ils appartiennent à un groupe à risque. Cela inclut les nourrissons de moins d'un an, les femmes enceintes, les personnes immunodéprimées et les individus en contact régulier avec des nourrissons non vaccinés [97]. Le même schéma thérapeutique que pour le traitement (azithromycine, clarithromycine ou TMP-SMX selon les cas) est utilisé pour la prophylaxie. Cette mesure est une composante essentielle du contrôle des foyers épidémiques et contribue à la protection de la immunité de troupeau [107].
Défis contemporains : émergence de souches résistantes
Un défi majeur pour la prise en charge clinique est l'émergence de souches de Bordetella pertussis résistantes aux macrolides. Cette résistance, principalement due à une mutation ponctuelle (A2037G) dans le gène de l'ARNr 23S, a été documentée dans plusieurs régions du monde, notamment en Chine, où plus de 90 % des souches analysées dans certaines zones étaient résistantes, ainsi qu'en Europe et en Amérique du Nord [63]. Cette résistance compromet l'efficacité du traitement de première intention, pouvant entraîner des échecs thérapeutiques et une transmission prolongée. La détection de cette résistance repose sur des techniques moléculaires comme la PCR en temps réel, qui peut identifier la mutation spécifique directement à partir d'échantillons cliniques, permettant ainsi un ajustement rapide du traitement. Cette situation souligne la nécessité de renforcer la surveillance épidémiologique et de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques [109].
Prévention par la vaccination et stratégies de santé publique
La prévention de l'infection par Bordetella pertussis, responsable de la tos ferina, repose principalement sur la vaccination, qui constitue la mesure la plus efficace pour réduire l'incidence et la gravité de la maladie [2]. Depuis l'introduction des premières campagnes de vaccination dans les années 1940, les vaccins combinés DTP (diphtérie, tétanos, coqueluche) ont considérablement diminué le nombre de cas et de décès, notamment chez les nouveau-nés et les nourrissons [8]. Cependant, la protection conférée par ces vaccins diminue avec le temps, ce qui nécessite des stratégies complémentaires pour maintenir une immunité durable dans la population. Les programmes de santé publique modernes combinent donc des schémas de vaccination systématiques, des doses de rappel, des mesures de contrôle des épidémies et une communication de risques ciblée pour protéger les groupes les plus vulnérables.
Vaccination infantile et rappels chez les adolescents et adultes
Le schéma de vaccination contre la tos ferina commence dès le plus jeune âge avec la vaccin acellulaire DTaP, administré en plusieurs doses : à 2, 4 et 6 mois, puis entre 15 et 18 mois, et une dernière dose entre 4 et 6 ans [112]. Cette vaccination précoce est cruciale pour protéger les jeunes enfants, dont le système immunitaire est encore immature et qui courent un risque élevé de complications graves comme la pneumonie, l’apnée ou la mort [5]. Toutefois, l'efficacité du vaccin acellulaire diminue progressivement, avec une perte d'efficacité estimée entre 2 % et 10 % par an, ce qui explique la persistance de cas chez les adolescents et les adultes [114].
Pour contrer cette diminution de l’immunité, une dose de rappel avec le vaccin Tdap est recommandée à l’adolescence, généralement entre 11 et 12 ans [58]. Ce rappel est essentiel pour maintenir une immunité collective suffisante et limiter la transmission de la bactérie. En effet, les adolescents et adultes vaccinés dans leur enfance peuvent devenir des porteurs asymptomatiques ou présenter des formes atypiques de la maladie, les rendant responsables de la transmission à des nourrissons non encore vaccinés [116]. La vaccination des adultes, notamment ceux en contact étroit avec des bébés (parents, grands-parents, soignants), est donc une composante clé des stratégies de santé publique [117].
Vaccination maternelle et immunité passive
La vaccination pendant la grossesse avec le vaccin Tdap est une stratégie fondamentale pour protéger les nouveau-nés dans leurs premiers mois de vie, période durant laquelle ils sont trop jeunes pour être pleinement vaccinés [9]. Administrée entre la 27e et la 36e semaine de gestation, cette vaccination permet la production d’anticorps spécifiques contre Bordetella pertussis chez la mère, qui sont ensuite transférés transplacentairement au fœtus, offrant une immunité passive [119]. Cette approche a démontré une efficacité supérieure à 90 % dans la prévention des cas de tos ferina chez les nourrissons de moins de deux mois [120]. Elle réduit également significativement les hospitalisations et la mortalité infantile liées à la maladie [121].
La sécurité de la vaccination Tdap pendant la grossesse a été largement étudiée et confirmée par de nombreuses agences de santé, y compris les Centres pour le contrôle et la prévention des maladies (CDC) et l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) [119]. Une dose est recommandée lors de chaque grossesse, indépendamment des vaccinations antérieures, afin de garantir une protection optimale à chaque nouveau-né [119].
Stratégie du "nido" (cocooning) et protection des nourrissons
La stratégie du "nido", ou "cocooning", vise à protéger les nourrissons en vaccinant tous les contacts proches, tels que les parents, frères et sœurs, grands-parents et soignants, avec le vaccin Tdap [60]. L'objectif est de créer un cercle de protection immunisé autour du bébé, réduisant ainsi le risque d'exposition à Bordetella pertussis durant ses premiers mois de vie. Bien que cette approche soit logique, son efficacité réelle a été remise en question par certaines études, qui mettent en évidence des difficultés d'adhésion et des taux de couverture insuffisants chez les adultes [125]. En comparaison, la vaccination maternelle s'est révélée plus efficace et plus facile à mettre en œuvre pour assurer une protection précoce aux nouveau-nés [126]. Néanmoins, le cocooning reste une stratégie complémentaire valable, surtout lorsqu'elle est combinée avec la vaccination pendant la grossesse.
Surveillance épidémiologique et réponse aux épidémies
La surveillance épidémiologique renforcée est un pilier essentiel pour contrôler la tos ferina. Les systèmes de surveillance doivent être capables de détecter rapidement les cas et les foyers épidémiques, grâce à l'utilisation de techniques diagnostiques sensibles comme la PCR [6]. L'Organisation panaméricaine de la Santé (OPS) et l'OMS ont instamment demandé de renforcer la surveillance face à l'augmentation globale des cas, notamment après la baisse des couvertures vaccinales pendant la pandémie de COVID-19 [128]. En cas de diagnostic confirmé, le patient doit être isolé pendant au moins cinq jours après le début du traitement antibiotique, ou pendant 21 jours si aucun antibiotique n'est administré, afin de prévenir la propagation [68]. Les contacts étroits, en particulier les nourrissons et les femmes enceintes, doivent recevoir une antibioprophylaxie avec des macrolides comme l’azithromycine pour prévenir l'infection [97].
Défis d'équité et communication de risques
Des breches d’équité persistent dans la couverture vaccinale à l’échelle mondiale. En 2023, environ 14,5 millions d'enfants n'ont reçu aucune dose de vaccin DTP, souvent en raison de barrières géographiques, économiques ou culturelles [131]. Les populations vivant dans des zones rurales, frontalières ou indigènes, comme les Aymaras au Pérou, rencontrent des difficultés d'accès aux services de santé [132]. De plus, la désinformation et la réticence vaccinale constituent des obstacles croissants. La communication de risques et l’éducation sanitaire sont donc cruciales pour combattre les mythes, renforcer la confiance et promouvoir l'acceptation des vaccins [133]. Les campagnes doivent être adaptées culturellement, utiliser des langues locales et impliquer des leaders communautaires et des professionnels de santé de confiance [134]. Un dialogue empathique et fondé sur des preuves entre les professionnels de santé et les patients est essentiel pour surmonter la vacillation vaccinale [135].
Évolution génétique et défis contemporains
L'évolution génétique de Bordetella pertussis joue un rôle central dans la réémergence de la tos ferina, même dans les pays à forte couverture vaccinale. Cette bactérie, strictement humaine, subit des modifications génétiques sous la pression sélective exercée par les vaccins acellulaires (DTaP ou Tdap), ce qui compromet progressivement l'efficacité de la protection immunitaire induite. Ces adaptations permettent à certaines souches de mieux échapper à la réponse immunitaire, contribuant ainsi à des poussées épidémiques répétées. Les principaux défis contemporains incluent non seulement cette évolution génétique, mais aussi l'émergence de souches résistantes aux antibiotiques et la diminution de l'immunité avec le temps, malgré une vaccination initiale complète.
Évasion immunitaire par perte ou mutation d'antigènes vaccinaux
La pression sélective exercée par les vaccins acellulaires a favorisé l'émergence de souches de Bordetella pertussis capables d'échapper à l'immunité vaccinale. L'un des mécanismes les plus documentés est la perte fonctionnelle de la pertactine (Prn), une adhésine de surface incluse dans la plupart des vaccins acellulaires. Des études aux États-Unis, en Australie et en Norvège ont montré une augmentation significative de la prévalence des souches Prn-négatives depuis l'introduction généralisée des vaccins acellulaires [10]. Ces souches, déficientes en pertactine, peuvent échapper aux anticorps anti-Prn induits par la vaccination, leur conférant un avantage sélectif dans les populations vaccinées [30]. La perte de pertactine est souvent due à des délétions ou des mutations dans le gène prn, facilitées par la haute plasticité génomique de la bactérie.
Outre la perte d'antigènes, B. pertussis accumule des mutations ponctuelles dans les gènes codant pour d'autres composants vaccinaux. Par exemple, des polymorphismes dans le gène ptxP, qui régule la production de la toxine pertussis (PT), ont été identifiés. Le linéage ptxP3, prédominant depuis les années 2000, produit des quantités plus élevées de toxine PT et a remplacé les souches plus anciennes, suggérant une adaptation favorable à l'environnement vaccinal [138]. Des variantes du gène prn ont également été observées, avec des substitutions dans des régions polymorphes qui pourraient altérer la liaison des anticorps neutralisants. Cette évolution génétique, qualifiée d'« évolution impulsée par le vaccin », souligne la nécessité de surveiller en continu les souches circulantes pour évaluer l'adéquation des formulations vaccinales actuelles vaccin acellulaire.
Résistance aux macrolides et implications cliniques
Un autre défi majeur est l'émergence de souches de Bordetella pertussis résistantes aux macrolides, la classe d'antibiotiques de première ligne pour le traitement et la prophylaxie. Une résistance élevée a été documentée, notamment en Chine, où plus de 90 % des souches analysées entre 2020 et 2024 étaient résistantes aux macrolides [63]. Ce phénomène s'est également propagé en Europe, avec des souches résistantes détectées lors d'épidémies en Finlande et au Japon [140]. La principale cause de cette résistance est une mutation ponctuelle (A2037G) dans le gène de l'ARNr 23S, qui empêche la liaison efficace de l'azithromycine, de l'érythromycine et de la clarithromycine au ribosome bactérien [63].
La résistance aux macrolides a des conséquences cliniques graves, notamment des échecs thérapeutiques microbiologiques où les patients traités ne parviennent pas à éliminer la bactérie, prolongeant ainsi leur période contagieuse et augmentant le risque de propagation [109]. Dans les cas de résistance confirmée, des alternatives comme le cotrimoxazole (triméthoprime-sulfaméthoxazole) peuvent être envisagées pour les patients de plus de deux mois, bien que leur efficacité soit encore en évaluation [143]. La détection précoce de la résistance par des techniques moléculaires, comme la PCR en temps réel ciblant la mutation A2037G, est cruciale pour guider le traitement et contrôler les épidémies antibiotique.
Défis liés à la diminution de l'immunité et à la surveillance
L'efficacité des vaccins acellulaires diminue avec le temps, un phénomène connu sous le nom de waning immunity. Des études montrent que la protection peut diminuer de 2 % à 10 % par an après la dernière dose, devenant significativement réduite après 4 à 9 ans [144]. Cette perte progressive de l'immunité transforme les adolescents et les adultes, même bien vaccinés, en réservoirs asymptomatiques ou paucisymptomatiques de la bactérie, capables de la transmettre aux nourrissons non vaccinés ou partiellement vaccinés. Cette dynamique de transmission explique en partie la persistance des cycles épidémiques, qui se produisent généralement tous les trois à cinq ans, même dans les populations à forte couverture vaccinale immunité.
La surveillance épidémiologique a évolué avec l'adoption généralisée de la PCR, qui a augmenté la sensibilité du diagnostic. Cependant, des défis persistent, notamment le risque de faux positifs dû à la détection de séquences génétiques partagées avec d'autres espèces du genre Bordetella, comme B. holmesii, par des cibles comme IS481 [81]. L'infradiagnostic est également élevé chez les adultes et les adolescents dont la présentation est souvent atypique, retardant la notification et la mise en œuvre de mesures de contrôle. La vigilance génomique, grâce à la séquençage de l'ensemble du génome (WGS), est devenue essentielle pour suivre l'évolution des souches, détecter les clones résistants comme le MR-MT28, et informer les stratégies de santé publique surveillance épidémiologique.
Stratégies pour relever les défis contemporains
Pour faire face à ces défis, des stratégies intégrées sont nécessaires. La mise à jour des calendriers vaccinaux, avec des doses de rappel recommandées à l'adolescence (Tdap) et pendant chaque grossesse, est cruciale pour maintenir une immunité de groupe et protéger les nourrissons. La vaccination maternelle, administrée entre la 27e et la 36e semaine de gestation, permet une immunité passive efficace chez le nouveau-né [9]. Des recherches sont en cours pour développer des vaccins de nouvelle génération, tels que des vaccins vivants atténués administrés par voie intranasale pour induire une immunité mucosale, ou des vaccins basés sur des vésicules de membrane externe (OMV) qui pourraient offrir une protection plus large contre les souches évoluées [41]. Enfin, des campagnes de communication de risques sont essentielles pour lutter contre la désinformation et maintenir une forte acceptation vaccinale, garantissant ainsi l'équité d'accès et la protection des populations les plus vulnérables vaccination maternelle.