Bordetella pertussis — грамотрицательная коккобацилла, вызывающая тоскушную кашлю (коклюш), острое инфекционное заболевание дыхательных путей, характеризующееся приступообразным кашлем и характерным свистящим вдохом, известным как «крик петуха» [1]. Эта бактерия является исключительно человеческим патогеном, не имеющим животных резервуаров, и передаётся воздушно-капельным путём при кашле или чихании [2]. Возбудитель продуцирует ряд токсинов, среди которых ключевую роль играет токсин коклюша, повреждающий реснитчатый эпителий дыхательных путей и нарушающий их защитные функции [3]. Заболевание особенно опасно для новорождённых и младенцев младше одного года, у которых высок риск развития апноэ, пневмонии, судорог и летального исхода [4]. Эффективной мерой профилактики является вакцинация, включённая в национальные календари прививок, например, с использованием комбинированных вакцин АКДС (против дифтерии, столбняка и коклюша) или АДС-М (для ревакцинации у взрослых) [5]. Лабораторная диагностика включает ПЦР (высокочувствительный метод), бактериологический посев (золотой стандарт) и серологические тесты [6]. Несмотря на успехи вакцинации, в последние годы наблюдается рецидивирование заболеваемости, связанное с такими факторами, как снижение иммунитета со временем, изменение циркулирующих штаммов и появление устойчивости к антибиотикам [7]. Для контроля распространения инфекции применяются меры изоляции, антибиотикопрофилактика контактов и стратегия «оберегания» — вакцинация близких контактных лиц новорождённых [8].

Микробиология и морфология

Bordetella pertussis представляет собой грамотрицательную бактерию с коккобациллярной формой, то есть промежуточной между кокковой и палочковидной. Её размеры составляют приблизительно 0,8 мкм в диаметре и 0,4 мкм в длину [2]. Клетки обычно располагаются поодиночке или небольшими группами. Бактерия не образует спор и не является подвижной, что означает отсутствие жгутиков для передвижения [2]. Эта бактерия является строго аэробным микроорганизмом, то есть для своего роста она требует наличия кислорода [11].

Морфология и структура клетки

Ключевой особенностью B. pertussis является наличие капсулы, которая способствует её вирулентности, помогая бактерии прикрепляться к клеткам и избегать иммунного ответа хозяина [12]. Поверхность бактерии покрыта специфическими структурами, играющими критическую роль в патогенезе. К ним относятся фимбрии (FIM2 и FIM3), которые способствуют агрегации бактерий и их адгезии к эпителиальным клеткам дыхательных путей, а также гемагглютинин филаментозный (FHA), крупный белок, который связывается с рецепторами на поверхности клеток хозяина, облегчая колонизацию [13]. Геном B. pertussis имеет размер около 4,1 миллионов пар оснований (Мп.о.) с содержанием гуанина и цитозина (G+C) 67,72% и кодирует примерно 3816 белков [2]. Эта бактерия является исключительно патогеном для человека и не имеет известных животных резервуаров [15].

Питательные требования

B. pertussis относится к числу требовательных микроорганизмов, имеющих специфические питательные потребности. Для своего роста она требует наличия никотиновой кислоты (никотинамида) как обязательного фактора роста, при этом другие витамины для её развития не нужны [16]. Кроме того, бактерии необходимы определённые аминокислоты, хотя их питательный профиль в целом относительно прост по сравнению с другими видами рода Bordetella [16]. Метаболические исследования показали, что B. pertussis может адаптировать свой метаболизм в ответ на доступность питательных веществ, что влияет на глобальную регуляцию её вирулентности и биосинтез антигенов, используемых в вакцинах [18]. Ограничение питательных веществ, например железа, может модулировать экспрессию токсинов и других факторов вирулентности [19].

Условия культивирования

Для успешного культивирования B. pertussis требуются обогащённые питательные среды и строго контролируемые условия окружающей среды. Оптимальная температура для её роста находится в диапазоне от 35°C до 37°C, что близко к температуре тела человека [20]. Интересно, что при температуре 34°C наблюдается повышенный синтез токсина коклюша, что имеет важное значение для производства вакцин [21]. Оптимальный pH для роста бактерии находится в диапазоне от 7,2 до 7,4, что соответствует слабощелочной среде; рост подавляется в кислых условиях [20].

Питательные среды

Наиболее часто используемые среды для выделения B. pertussis:

  • Агар Регана-Лоу: селективная среда, обогащённая кровью и углём, которая способствует росту B. pertussis и позволяет выявить гемолиз. Она считается высокочувствительной и подходит для клинических образцов [23].
  • Агар Борде-Жангу: изначально разработанная с 50% дефибринированной крови (впоследствии сокращённой до 15%), она обогащена глицерином и картофелем. Хотя эта среда менее селективна, чем Регана-Лоу, она по-прежнему широко используется, особенно в сочетании с добавками, такими как стрептомицин, для подавления загрязняющих микроорганизмов [24].

Другие факторы роста

Концентрация натрия в питательной среде также влияет на рост и производство токсинов. Низкие концентрации натрия (50–75 мМ) способствуют более высокой скорости роста и ассоциации токсина с клеткой по сравнению с более высокими концентрациями (100–140 мМ) [21]. В целях производства вакцин используются химически определённые среды для оптимизации согласованности и качества антигена [19].

Патогенез и механизмы вирулентности

Бордетелла пертуссис (Bordetella pertussis) — это исключительно человеческий патоген, вызывающий тоскушную кашлю, который использует сложный арсенал молекулярных инструментов для колонизации дыхательных путей, подавления иммунного ответа и установления устойчивой инфекции. Патогенез заболевания начинается с прикрепления бактерии к реснитчатому эпителию трахеи и бронхов, за которым следует массовая выработка токсинов, повреждающих ткани и нарушающих нормальные защитные функции дыхательной системы [1]. Вирулентность этого микроорганизма обусловлена комбинацией факторов адгезии, мощных токсинов и механизмов иммуноэвазии, которые позволяют ему избегать уничтожения со стороны врождённого иммунитета и адаптивного иммунитета.

Факторы адгезии: прикрепление к эпителию дыхательных путей

Первым критическим этапом патогенеза является прикрепление бактерии к клеткам эпителия. B. pertussis экспрессирует несколько поверхностных адгезинов, каждый из которых играет ключевую роль в этом процессе. Основными факторами адгезии являются гемагглютинин филаментозный (FHA), пектактин (Prn) и фимбрии (FIM).

Гемагглютинин филаментозный (FHA) — это крупный белок (около 220 кДа), который действует как основной адгезин. FHA связывается с различными рецепторами на поверхности эпителиальных клеток, включая лактозилцерамид и интегрины, обеспечивая прочное прикрепление бактерии [28]. Помимо своей роли в адгезии, FHA также участвует в модуляции иммунного ответа, взаимодействуя с моноцитами и способствуя подавлению воспалительной реакции. FHA действует синергически с другими адгезинами, усиливая общую колонизационную способность бактерии [29].

Пектактин (Prn) — это белок внешней мембраны размером 69 кДа, содержащий мотив аргинин-глицин-аспарагиновая кислота (RGD), характерный для лигандов, взаимодействующих с интегринами хозяина [30]. Связываясь с этими рецепторами, пектактин не только способствует прикреплению к эпителиальным клеткам, но и может способствовать их инвазии. Этот белок является важным компонентом современных вакцин против коклюша, и его потеря у циркулирующих штаммов представляет собой эволюционную адаптацию под давлением вакцинации [31].

Фимбрии (FIM2 и FIM3) — это пилоподобные структуры, которые способствуют агрегации бактерий и их прикреплению к эпителиальным клеткам. Фимбрии типа 2 и 3 являются антигенными компонентами в ацеллюлярных вакцинах [32]. Подъединица FimD может связываться с моноцитами человека, что указывает на дополнительную роль фимбрий в модуляции иммунной системы.

Токсины: повреждение тканей и подавление иммунитета

После прикрепления B. pertussis выделяет ряд токсинов, которые повреждают клетки хозяина и подавляют иммунный ответ. Два наиболее важных токсина — это токсин коклюша (PT) и аденилатциклазный токсин (ACT).

Токсин коклюша (PT) — это токсин типа AB5, который является ключевым фактором вирулентности. PT АДФ-рибозилирует α-субъединицу белков Gi/o в клетках хозяина, что приводит к накоплению внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) [33]. Этот сбой в сигнальных путях нарушает множество клеточных функций, включая хемотаксис нейтрофилов, активацию макрофагов и презентацию антигенов. Кроме того, PT вызывает перераспределение интегринов на лимфоцитах, что нарушает их миграцию и способствует характерной лимфоцитозу при коклюше [34].

Аденилатциклазный токсин (ACT) — этот токсин проникает в фагоцитирующие клетки, где превращает АТФ в избыток цАМФ. Это подавляет фагоцитоз, производство реактивных форм кислорода и бактерицидную активность, позволяя бактерии выживать внутри клеток-хозяев [33]. ACT также индуцирует образование апоптотических тел, которые подавляют воспаление, создавая благоприятные условия для выживания бактерии.

Механизмы иммуноэвазии: обход защиты организма

B. pertussis обладает изощренными механизмами, позволяющими ему избегать уничтожения со стороны иммунной системы. Эти стратегии включают подавление комплемента, внутриклеточное выживание и антигенную изменчивость.

Эвазия системы комплемента — B. pertussis экспрессирует белки, такие как автотранспортер Vag8, которые ингибируют активацию системы комплемента [36]. Это позволяет бактерии избежать опсонизации и лизиса, обеспечивая защиту на ранних стадиях инфекции. Кроме того, бактерия может использовать внешние мембранные везикулы (OMVs) как «иммунные приманки», отвлекая антитела от защитных антигенов.

Внутриклеточное выживание — ранее считалось, что B. pertussis является исключительно внеклеточным патогеном, однако современные исследования показали, что он может проникать и выживать внутри эпителиальных клеток, макрофагов и дендритных клеток [37]. Внутри макрофагов бактерия модулирует внутриклеточный транспорт, предотвращая слияние фагосомы с лизосомами, что позволяет ей избежать уничтожения [38].

Антигенная изменчивость и потеря антигенов — под давлением вакцинации циркулирующие штаммы B. pertussis эволюционируют, изменяя свои антигены. Наиболее документированным примером является появление штаммов, дефицитных по пектактину (Prn-negativ), которые могут избегать иммунитета, индуцированного вакцинами, содержащими этот антиген [7]. Также наблюдаются точечные мутации в генах, кодирующих токсин коклюша (ptxP), что приводит к повышенной продукции токсина и увеличению вирулентности [40].

Генетическая эволюция и ускользание от иммунитета

Эволюция B. pertussis под давлением вакцинации привела к появлению штаммов, которые могут избегать иммунитета, индуцированного современными вакцинами. Этот процесс, известный как вакцинно-обусловленная эволюция, проявляется через изменения в ключевых антигенах, включая пектактин, токсин коклюша и другие поверхностные белки [40]. Геномная пластичность бактерии, обусловленная высокой подвижностью генетических элементов, таких как транспозоны IS481, способствует рекомбинации, перестройкам и делециям, что позволяет быстро адаптироваться к новым условиям [42]. Эти генетические изменения создают серьезные вызовы для долгосрочной эффективности вакцин и требуют постоянного мониторинга циркулирующих штаммов для возможного обновления вакцинных формул или разработки новых вакцин следующего поколения [43].

Клинические проявления и диагностика

Клинические проявления инфекции, вызванной Bordetella pertussis, характеризуются поэтапным развитием и варьируются в зависимости от возраста пациента. У взрослых и подростков симптомы часто бывают стертыми и напоминают обычную простуду, что затрудняет раннюю диагностику и способствует дальнейшей передаче инфекции уязвимым группам, таким как новорождённые и младенцы [44]. У детей заболевание проходит три клинические стадии: катаральную, пароксизмальную и реконвалесцентную. На начальной катаральной стадии, длящейся от одной до двух недель, наблюдаются симптомы, схожие с острыми респираторными вирусными инфекциями: ринит, заложенность носа, чихание, незначительное повышение температуры тела, лёгкий кашель и общее недомогание [45]. На этой стадии пациент является наиболее заразным, однако диагностика затруднена из-за отсутствия специфических признаков.

Затем болезнь переходит в пароксизмальную стадию, которая может длиться от нескольких недель до нескольких месяцев, что и дало заболеванию народное название «стодневный кашель» [45]. Основным симптомом являются интенсивные, неконтролируемые приступы кашля, которые могут длиться несколько минут и вызывать затруднение дыхания. После приступа кашля пациент делает резкий, глубокий вдох, сопровождающийся характерным свистящим звуком, известным как «крик петуха» (инспираторный стридор) [1]. Эти приступы могут вызывать покраснение или синюшность лица, слезотечение, рвоту и крайнюю усталость, нарушая сон и повседневную деятельность [48]. У младенцев и детей младшего возраста, особенно у тех, кому не исполнилось шести месяцев, клиническая картина может быть атипичной и более тяжёлой. Характерный кашель может отсутствовать, однако у них часто наблюдаются опасные для жизни эпизоды апноэ (остановки дыхания), затруднённое дыхание или проблемы с кормлением [49]. Именно эта группа населения подвергается наибольшему риску развития серьёзных осложнений, таких как пневмония, судороги и летальный исход [4].

Диагностические подходы и лабораторные методы

Диагностика Bordetella pertussis требует комплексного подхода, учитывающего клиническую картину, эпидемиологический анамнез и лабораторные исследования. Выбор метода зависит от стадии заболевания, возраста пациента и времени от начала симптомов. В первые три недели болезни, когда в носоглотке высока бактериальная нагрузка, предпочтительным методом является ПЦР (полимеразная цепная реакция) на образце, полученном с помощью носоглоточного мазка или аспирата [51]. ПЦР является высокочувствительным и быстрым методом, позволяющим получить результаты в течение нескольких часов, что критически важно для принятия решений о лечении и изоляции пациента [52]. Однако, поскольку элемент вставки IS481, часто используемый в качестве мишени для ПЦР, присутствует и у других видов рода Bordetella, могут возникать ложноположительные результаты. Для повышения специфичности рекомендуется использовать праймеры, направленные на уникальные для B. pertussis гены, такие как ген токсина коклюша (ptxA-pr) [53].

Бактериологический посев на специальные среды, такие как агар Регана-Лоу или агар Бордет-Женгу, считается «золотым стандартом» диагностики благодаря своей высокой специфичности [54]. Положительный посев позволяет получить жизнеспособную культуру для дальнейшего фенотипического и генетического анализа, что важно для эпидемиологического надзора. Однако его чувствительность значительно ниже, чем у ПЦР, и составляет в среднем около 50%, что связано с чувствительностью бактерии к условиям транспортировки, задержкой в сборе образцов и возможным применением антибиотиков до взятия материала [55]. Кроме того, результат посева становится известен только через 7–12 дней, что делает его менее полезным для клинического управления в острой фазе.

В поздних стадиях заболевания, спустя более чем 2–3 недели от начала симптомов, когда бактериальная нагрузка в носоглотке снижается, основным диагностическим инструментом становится серология. Этот метод основан на выявлении антител в сыворотке крови, в частности, IgG-антител к токсину коклюша (PT), который является наиболее специфичным маркером, так как продуцируется исключительно B. pertussis [56]. Для достоверного диагноза серологически рекомендуется исследование парных сывороток, взятых с интервалом в 2–4 недели, с целью выявления сероконверсии (четырехкратного нарастания титра антител). В случае одиночного образца в качестве диагностического критерия может использоваться превышение порогового значения, например, 50–120 МЕ/мл для IgG-PT, при условии учёта клинической картины и вакцинационного анамнеза пациента [57]. Однако интерпретация серологических тестов у детей, недавно получивших вакцину, может быть затруднена из-за наличия вакцинных антител. Для диагностики у младенцев, у которых может быть слабая иммунная реакция, ПЦР остаётся наиболее надёжным методом, и её следует проводить даже при атипичной клинической картине, например, при эпизодах апноэ без выраженного кашля [58].

Лечение и антибиотикорезистентность

Лечение инфекции, вызванной Bordetella pertussis, в первую очередь основано на применении антибиотиков, особенно макролидов, таких как азитромицин, эритромицин и кларитромицин. Эти препараты эффективны для элиминации бактерии, уменьшения тяжести симптомов, сокращения продолжительности заболевания и, что особенно важно, для предотвращения передачи инфекции другим людям [59]. Азитромицин предпочтителен во многих случаях, включая младенцев младше 6 месяцев, благодаря более благоприятному профилю безопасности и упрощенной схеме введения (обычно в течение 5 дней) [60]. Эритромицин и кларитромицин также являются эффективными вариантами, хотя могут вызывать больше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Эффективность антибиотикотерапии значительно выше, если лечение начинается на ранних стадиях заболевания, предпочтительно во время катаральной фазы (первые 1-2 недели), до появления характерной пароксизмальной кашлевой атаки [61]. Если лечение начинается спустя более чем три недели после начала симптомов, польза антибиотиков для уменьшения симптомов может быть ограничена, однако они по-прежнему помогают уничтожить бактерии и снизить заразность [62].

Антибиотикорезистентность и ее клинические последствия

В последние годы возникла серьезная проблема — рост устойчивости циркулирующих штаммов Bordetella pertussis к макролидам, которые являются препаратами первого выбора. Это явление представляет собой реальную и растущую угрозу для глобального контроля заболевания [63]. Высокая распространенность устойчивых штаммов была задокументирована в нескольких странах. Например, в Китае более 90% проанализированных образцов, собранных в Иу с 2020 по 2024 год, показали устойчивость к макролидам, что связано с мутацией A2037G в гене 23S рРНК [63]. Аналогичные тенденции наблюдались в Шанхае, где отмечалось постепенное увеличение устойчивости с 2016 по 2022 год. Устойчивые штаммы были также выявлены во время вспышек в Финляндии в 2024 году и в Японии в 2025 году [65][66]. Основным генетическим механизмом устойчивости является точечная мутация в гене, кодирующем рибосомальную РНК 23S, специфически переход A2037G, который препятствует связыванию антибиотика с бактериальной рибосомой [63]. Эта мутация обеспечивает высокий уровень устойчивости к эритромицину, азитромицину и кларитромицину.

Клинические последствия устойчивости к макролидам являются серьезными. Были зафиксированы случаи микробиологического провала лечения, когда пациенты, получавшие азитромицин или эритромицин, не уничтожали бактерию и продолжали передавать инфекцию, что удлиняло инфекционный период и увеличивало риск вспышек [68]. В таких случаях необходимо рассмотреть альтернативные терапевтические подходы. котримоксазол (триметоприм-сульфаметоксазол) является жизнеспособной альтернативой для пациентов старше 2 месяцев, хотя его клиническая эффективность при устойчивых штаммах все еще находится в стадии оценки [69]. Другие антибиотики, такие как тетрациклины, могут использоваться у взрослых, но они противопоказаны у маленьких детей [70]. Раннее выявление устойчивости критически важно. Молекулярные методы, такие как ПЦР в реальном времени, позволяют не только идентифицировать B. pertussis в клинических образцах, но и напрямую обнаруживать мутации, связанные с устойчивостью, такие как A2037G, из мазков из носоглотки или аспиратов [71]. Это способствует принятию обоснованных клинических решений и контролю вспышек.

Меры поддержки и профилактика

Помимо антибиотикотерапии, в тяжелых случаях, особенно у младенцев и маленьких детей, может потребоваться госпитализация для обеспечения поддерживающего ухода, включая кислородную терапию, внутривенное введение жидкости и тщательное наблюдение из-за риска апноэ или других респираторных осложнений [70]. Пациенты должны изолироваться в течение как минимум пяти дней после начала приема антибиотиков или в течение 21 дня с момента начала симптомов, если антибиотики не назначаются, с целью предотвращения вспышек [73]. Для лиц, подвергшихся воздействию, особенно для близких контактов подтвержденных случаев, может быть показана профилактическая антибиотикотерапия для предотвращения инфицирования [60]. Эффективность антибиотиков в отношении трансмиссии высока: после пяти дней приема макролидов пациент, как правило, перестает быть заразным и может вернуться к обычной деятельности [59]. Однако их влияние на тяжесть и продолжительность симптомов ограничено, если лечение начато на поздних стадиях заболевания (пароксизмальной или выздоравливающей фазах), поскольку основной механизм повреждения — действие токсинов — уже реализовался [76]. В таких случаях антибиотики в первую очередь служат для прекращения цепочки передачи. Для улучшения диагностики и контроля устойчивости необходимо укреплять глобальную геномную и микробиологическую надзорную систему [77].

Профилактика и вакцинация

Профилактика инфекции, вызванной Bordetella pertussis, основана преимущественно на систематической вакцинации, которая является наиболее эффективной мерой для снижения заболеваемости, тяжести течения и смертности от коклюша. Вакцинация в сочетании с мерами гигиены и контролем за контактами позволяет снизить передачу возбудителя в сообществе, особенно среди наиболее уязвимых групп населения, таких как новорождённые и младенцы. Глобальные кампании по иммунизации, начавшиеся в 1940-х годах, значительно сократили бремя коклюша, однако в последние десятилетия наблюдается его рецидивирование, что связано с рядом факторов, включая снижение иммунитета со временем, изменения в циркулирующих штаммах и недостаточную охват вакцинацией [5].

Типы вакцин и национальные календари

Основными вакцинами, используемыми для профилактики коклюша, являются комбинированные препараты, содержащие компоненты против дифтерии, столбняка и коклюша. Существует два основных типа:

  • Вакцина DTaP (АКДС): Применяется для вакцинации детей до 7 лет. Полный первичный курс включает пять доз, которые вводятся в возрасте 2, 4, 6 месяцев, между 15 и 18 месяцами, и последняя доза — между 4 и 6 годами [79]. Вакцина содержит ацеллюлярные компоненты, что обеспечивает более высокий профиль безопасности по сравнению с более реактогенными цельноклеточными вакцинами (wP), использовавшимися ранее.
  • Вакцина Tdap (АДС-М): Это вакцина для ревакцинации, предназначенная для подростков, взрослых и беременных женщин. Она содержит меньшие дозы компонентов по сравнению с DTaP. Рекомендуется одна доза в возрасте 11–12 лет. Взрослым, которые ранее не получали Tdap, также следует пройти вакцинацию [80].

Для поддержания иммунитета взрослым рекомендуется ревакцинация каждые 10 лет с помощью вакцины против столбняка и дифтерии (Td), при этом первая доза Tdap вводится вместо одной из доз Td. Эти рекомендации интегрированы в национальные календари прививок большинства стран мира, что является частью Программы расширенной иммунизации (PAI) [81].

Вакцинация беременных и стратегия «оберегания»

Одной из самых эффективных стратегий для защиты новорождённых является вакцинация беременных женщин. Введение вакцины Tdap во время каждого беременства, предпочтительно между 27 и 36 неделями третьего триместра, позволяет передать материнские антитела плоду через плаценту, обеспечивая новорождённому пассивный иммунитет в первые месяцы жизни, когда он наиболее уязвим, но еще не завершил собственный вакцинальный курс [82]. Исследования показали, что такая стратегия обеспечивает эффективность свыше 90% в предотрвращении тяжелых форм коклюша у младенцев младше двух месяцев [83].

Этот подход дополняется стратегией «оберегания» (cocooning), которая заключается в вакцинации всех близких контактов новорождённого — родителей, братьев и сестер, бабушек и дедушек, а также медицинских работников и нянь. Цель состоит в создании «иммунного кольца» вокруг младенца, чтобы снизить риск его инфицирования от взрослых, которые могут быть бессимптомными носителями. Хотя эффективность этой стратегии в реальных условиях может быть ограничена из-за трудностей с достижением высокого охвата среди взрослого населения, она считается важной дополнительной мерой [84].

Проблемы снижения иммунитета и эволюции патогена

Несмотря на высокую начальную эффективность вакцин, их защитное действие со временем ослабевает — феномен, известный как «waning immunity». Эффективность ацеллюлярных вакцин (aP) может снижаться на 2–10% в год, что приводит к тому, что подростки и взрослые, вакцинированные в детстве, становятся восприимчивыми к инфекции и могут выступать в качестве резервуара для передачи бактерии младенцам [85]. Это, в сочетании с эволюцией самого патогена, является одной из причин рецидивирования заболеваемости.

Bordetella pertussis подвергается генетической эволюции под давлением вакцинации. Наиболее изученным механизмом является появление штаммов, дефицитных по пектактину (Prn-neg), — одному из ключевых антигенов, включенных в состав ацеллюлярных вакцин. Эти штаммы могут избегать иммунного ответа, индуцированного вакциной, что дает им селективное преимущество в популяциях с высоким охватом вакцинацией [7]. Кроме того, наблюдаются мутации в генах, кодирующих другие антигены, такие как промотор токсина (ptxP3), что также может влиять на вирулентность и иммунный ответ [40].

Антибиотикопрофилактика и меры гигиены

Помимо вакцинации, профилактика включает другие меры. Антибиотикопрофилактика с использованием макролидов (например, азитромицин) рекомендуется для близких контактов подтвержденных случаев, особенно если они относятся к группам риска (младенцы, беременные женщины, медицинские работники). Это помогает предотвратить развитие заболевания у контактировавших лиц [60].

Также важны базовые меры гигиены, направленные на прерывание воздушно-капельного пути передачи. К ним относятся частое мытье рук с мылом, прикрывание рта и носа при кашле или чихании (предпочтительно локтем или одноразовой салфеткой), а также избегание близкого контакта с людьми, имеющими симптомы респираторной инфекции. Больные коклюшем считаются заразными в течение как минимум пяти дней после начала адекватного антибиотикотерапии, поэтому на этот период рекомендуется изоляция [89].

Глобальные вызовы и стратегии улучшения охвата

Несмотря на существование эффективных вакцин, в мире сохраняются значительные бреши в охвате иммунизацией. В 2023 году около 14,5 миллионов детей не получили ни одной дозы вакцины DTP, что делает их крайне уязвимыми [90]. Эти бреши обусловлены как структурными барьерами (географическая удаленность, нехватка медицинских работников), так и социальными факторами (бедность, низкий уровень образования, языковые и культурные барьеры, особенно среди коренных народов и мигрантов) [91].

Для повышения охвата и обеспечения справедливости в вакцинации необходимы комплексные стратегии: укрепление систем первичной медико-санитарной помощи, внедрение мобильных прививочных пунктов, подготовка культурно компетентных медицинских работников, а также эффективная коммуникация о рисках и пользе вакцин для борьбы с дезинформацией [92]. Организация Панамериканского здравоохранения (ОПЗ) и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) настаивают на необходимости укрепления эпидемиологического надзора и увеличения охвата вакцинацией, особенно среди детей и беременных женщин, для предотвращения вспышек [93].

Эпидемиология и вспышки заболеваний

Эпидемиология Bordetella pertussis характеризуется циклическими вспышками и глобальным ресургеном, несмотря на высокие уровни вакцинации в ряде стран. В последние годы наблюдается значительный рост числа случаев заболевания по всему миру, что связано с рядом факторов, включая снижение иммунитета со временем, эволюцию патогена и падение охвата вакцинацией. В 2024 году было зарегистрировано около 977 000 случаев заболевания в мире, что значительно превышает 151 000 случаев, зафиксированных в 2018 году [94]. Этот резкий подъём был особенно заметен в Америке, где количество случаев выросло с 4 139 в 2023 году до более чем 66 000 в 2024 году [95]. Страны, такие как Бразилия, США, Мексика и Перу, сообщили о масштабных вспышках. В Мексике, например, число случаев увеличилось с 19 в первые месяцы 2024 года до 288 за тот же период в 2025 году, что свидетельствует об угрожающей тенденции [96].

Региональные паттерны и вспышки

Эпидемиологическая ситуация варьируется в зависимости от региона. В Европейском союзе и Европейской экономической зоне (ЕЭЗ) в первые три месяцы 2024 года было зафиксировано увеличение числа случаев в десять раз, с более чем 32 000 сообщённых случаев [97]. В Испании отмечено увеличение на 85% в первые два месяца 2024 года по сравнению со всем 2023 годом [98]. Эпидемические циклы в Европе, как правило, происходят каждые три-пять лет, без строгого сезонного паттерна. В Америке рост числа случаев был устойчивым с 2023 года, что побудило Организацию Панамериканского здравоохранения (ОПЗ) неоднократно выпускать эпидемиологические предупреждения [99]. В 2025 году ОПЗ вновь призвала к устранению пробелов в вакцинации, подчеркнув, что низкий охват в некоторых странах является движущей силой передачи [100]. Были также сообщены вспышки в Австралии и Казахстане, где циклы также происходят каждые три-пять лет [101]. Глобальное восстановление числа случаев после снижения во время пандемии COVID-19, вероятно, связано с мерами социального дистанцирования, приведшими к снижению естественного иммунитета и, возможно, к снижению охвата вакцинацией [94].

Факторы риска и динамика передачи

Вспышки коклюша в педиатрических и подростковых популяциях часто связаны с неполным иммунитетом или его снижением. Хотя охват вакцинацией может быть высоким, вспышки с высокой скоростью заражения наблюдаются даже среди хорошо вакцинированных детей и подростков, что указывает на то, что защита, обеспечиваемая вакцинами, со временем ослабевает [103]. Снижение охвата вакцинацией, особенно после пандемии, стало значительным фактором ресургена [104]. Передача происходит в основном воздушно-капельным путём, и особенно эффективна в закрытых помещениях, таких как школы и дома [105]. Подростки и взрослые с лёгкими или бессимптомными формами инфекции могут выступать в качестве резервуаров и передатчиков болезни для уязвимых новорождённых, у которых самый высокий риск серьёзных осложнений и смертности [106]. Циклы вспышек каждые 3-5 лет, несмотря на высокий охват вакцинацией, свидетельствуют о сложной динамике передачи [107]. В 2025 году вспышки были зафиксированы в Бразилии, Колумбии, Эквадоре, Мексике, Парагвае и Перу, с более чем 14 000 случаев и 93 смертями к маю [99].

Роль вакцинации и эволюция патогена

Глобальное снижение числа случаев коклюша после введения вакцин в 1940-х годах является одним из величайших успехов здравоохранения [5]. Однако ресурген в странах с высоким уровнем вакцинации указывает на ряд проблем. Во-первых, защита, обеспечиваемая вакцинами ацеллюлярными, не является пожизненной. Эффективность вакцин против коклюша оценивается примерно в 85%, но она снижается на 2-10% в год, что приводит к накоплению восприимчивых подростков и взрослых [43]. Во-вторых, Bordetella pertussis эволюционирует под давлением вакцинации. Появление штаммов, лишенных паратаксин (Prn-neg), которые не могут быть распознаны антителами, выработанными в ответ на вакцину, является ярким примером этого [7]. Эти штаммы получают селективное преимущество в вакцинированных популяциях [31]. Кроме того, мутации в генах, кодирующих токсин коклюша (например, линия ptxP3), могут приводить к более высокой продукции токсина и большей адаптивной способности [40]. Эти факторы, вместе с возможной адаптацией бактерии, подрывают эффективность существующих вакцин и способствуют рецидивированию болезни.

Уязвимые группы и стратегии контроля

Наиболее уязвимыми к тяжёлым формам коклюша являются новорождённые и младенцы младше шести месяцев, которые ещё не завершили свой вакцинационный график и имеют незрелую иммунную систему [114]. Они подвергаются высокому риску таких осложнений, как апноэ, пневмония, судороги и смерть [115]. Стратегии контроля вспышек включают усиление эпидемиологического надзора и повышение охвата вакцинацией. Ключевой стратегией является вакцинация беременных женщин, которая обеспечивает пассивный иммунитет новорождённым и снижает заболеваемость и продолжительность госпитализаций [116]. Также критически важны дозы ревакцинации для подростков и взрослых, которые помогают снизить передачу. Организация Панамериканского здравоохранения призывает к укреплению надзора, ревакцинации и вакцинации беременных для борьбы с ресургеном [93]. Вакцинация является основным средством профилактики, и её охват, превышающий 95%, необходим для предотвращения вспышек и защиты уязвимых групп [118].

Иммунитет: естественный и вакцинальный

Иммунитет к Bordetella pertussis, возбудителю тоскушной кашлю, формируется как в результате естественной инфекции, так и после вакцинации, однако эти два пути иммунного ответа существенно различаются по качеству, продолжительности и функциональным характеристикам. Понимание этих различий критически важно для оценки эффективности профилактических стратегий и разработки новых подходов к контролю заболевания [119].

Естественный иммунитет после инфекции

Естественный иммунитет, приобретенный после перенесенной инфекции, как правило, обеспечивает более широкий и продолжительный защитный ответ. Он характеризуется активацией мощных линий лимфоцитов T типа Th1 и Th17, которые играют ключевую роль в клеточном иммунитете и эффективном уничтожении патогена в дыхательных путях [120]. Эти иммунные реакции способствуют надежной элиминации бактерии и формируют устойчивую иммунологическую память. Исследования показывают, что защита после перенесенной инфекции может сохраняться от 7 до 20 лет, хотя со временем происходит постепенное снижение уровня специфических антител [121]. Тем не менее, повторные инфекции возможны, особенно спустя десятилетия после первоначального заболевания.

Вакцинальный иммунитет: различия между ацеллюлярными и цельноклеточными вакцинами

Вакцинальный иммунитет значительно отличается в зависимости от типа используемой вакцины. Основные различия наблюдаются между ацеллюлярными (aP) и цельноклеточными (wP) вакцинами.

Ацеллюлярные вакцины (например, АКДС и АДС-М) содержат очищенные антигены, такие как токсин коклюша (PT), гемагглютинин филаментозный (FHA), пертактина (Prn) и фимбрии (Fim). Они индуцируют преимущественно гуморальный иммунный ответ, поляризованный в сторону Th2, с ограниченной активацией Th1-клеток [119]. Такой иммунный профиль менее эффективен для полной элиминации бактерии с эпителия дыхательных путей, что может позволить субклиническую колонизацию и бессимптомную передачу патогена, несмотря на защиту от тяжелого течения болезни. Кроме того, защита, обеспечиваемая ацеллюлярными вакцинами, быстро снижается: ее эффективность уменьшается на 2–10% в год, а продолжительность иммунитета составляет в среднем от 4 до 9 лет после последней дозы [123].

В отличие от них, цельноклеточные вакцины, содержащие инактивированные бактерии, вызывают более сбалансированный иммунный ответ с активацией как Th1, так и Th17-клеток, а также выработкой функциональных антител. Этот ответ более схож с естественным иммунитетом и обеспечивает более длительную защиту, которая может сохраняться до 10–12 лет [124]. Однако из-за более высокой реактогенности (например, лихорадки, боли в месте инъекции) цельноклеточные вакцины в настоящее время используются реже.

Длительность защиты и необходимость ревакцинации

Различия в качестве иммунного ответа напрямую влияют на длительность защиты. Быстрое снижение эффективности ацеллюлярных вакцин объясняет вспышки коклюша у подростков и взрослых, которые были вакцинированы в детстве [100]. Эта эпидемиологическая особенность делает дозы ревакцинации критически важными. Рекомендуется вакцинация подростков в возрасте 11–12 лет и взрослых, особенно у лиц, находящихся в тесном контакте с новорождёнными, с использованием вакцины АДС-М. Такие меры необходимы для поддержания коллективного иммунитета и прерывания цепей передачи инфекции.

Иммунитет у новорождённых и стратегия «оберегания»

Новорождённые и младенцы младше шести месяцев являются наиболее уязвимой группой, так как их иммунная система еще не сформирована, и они не могут быть полностью вакцинированы в первые месяцы жизни. Их защита зависит от пассивного иммунитета, передаваемого от матери. Стратегия вакцинации беременных женщин вакциной АДС-М в третьем триместре беременности (с 27 по 36 неделю) позволяет материнским антителам IgG передаваться через плаценту, обеспечивая новорождённому пассивный иммунитет в критический период [126]. Эта мера значительно снижает риск госпитализации и смерти от коклюша у младенцев. Хотя ранее рассматривалась стратегия «оберегания» (cocooning) — вакцинация всех близких контактных лиц новорождённого — исследования показали, что она менее эффективна, чем прямая вакцинация матери, из-за трудностей с достижением высокой приверженности среди взрослых [127].

Эволюция патогена и уклонение от иммунитета

Эффективность вакцинального иммунитета также осложняется способностью Bordetella pertussis к эволюции под давлением вакцинации. Циркулирующие штаммы накапливают мутации в генах, кодирующих ключевые вакцинные антигены, такие как промотор токсина (ptxP) и сама пертактина (prn). Появление штаммов, не экспрессирующих пертактину (Prn-neg), позволяет им избегать действия антител, индуцированных вакциной, что дает им селективное преимущество в вакцинированных популяциях [7]. Эти эволюционные изменения подчеркивают необходимость постоянного мониторинга циркулирующих штаммов и разработки новых вакцин, которые могут обеспечить более широкую и устойчивую защиту.

Вакцинация беременных и защита новорождённых

Вакцинация беременных женщин против коклюша с использованием комбинированной вакцины АДС-М (Tdap) является одной из наиболее эффективных стратегий для защиты новорождённых в их самые уязвимые месяцы жизни. Поскольку младенцы не могут быть полностью вакцинированы до достижения возраста 6 месяцев, они зависят от пассивного иммунитета, передаваемого от матери, для предотвращения тяжёлых форм заболевания, таких как апноэ, пневмония и летальный исход [129]. Эта стратегия особенно важна, учитывая, что большинство случаев тяжёлого коклюша у младенцев происходят из-за передачи инфекции от близких контактных лиц, включая матерей [130].

Механизм защиты: передача пассивного иммунитета

Вакцинация беременной женщины во время третьего триместра, предпочтительно между 27 и 36 неделями беременности, стимулирует выработку материнских антител против Bordetella pertussis. Эти антитела, в основном IgG, активно пересекают плаценту и обеспечивают новорождённому высокий уровень защитных антител в первые месяцы жизни [126]. Этот процесс называется пассивным иммунитетом и является критически важным, так как иммунная система новорождённого ещё не способна эффективно реагировать на вакцинацию [132]. Исследования показали, что такая вакцинация может быть эффективна более чем на 90% в предотвращении случаев коклюша у младенцев младше 2 месяцев [83]. Кроме того, она значительно снижает риск госпитализации и смерти от коклюша, с эффективностью до 97% в предотвращении летальных исходов [129].

Эффективность и безопасность вакцинации

Вакцинация Tdap во время беременности была тщательно изучена и признана как высокоэффективной, так и безопасной для матери и плода. Многие страны, включая США, Великобританию и страны Латинской Америки, внедрили эту практику в свои национальные программы иммунизации [126]. Рекомендуется получать дозу Tdap при каждой беременности, независимо от предыдущих вакцинаций, поскольку уровень антител со временем снижается [82]. Систематические обзоры и метаанализы не выявили значимых ассоциаций между вакцинацией Tdap во время беременности и риском преждевременных родов, низкого веса при рождении или врождённых пороков развития [137]. Эта безопасность подтверждается крупными организациями, такими как Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и Организация Объединённых Наций по вопросам здравоохранения в Америке (ООНЗА) [138].

Сравнение с альтернативными стратегиями

Хотя стратегия «оберегания» (cocooning) — вакцинация всех близких контактных лиц новорождённого, таких как родители, бабушки и дедушки, и ухаживающие лица — была предложена ранее, её эффективность в реальных условиях оказалась ограниченной [127]. Реализация этой стратегии сложна из-за трудностей в обеспечении высокого охвата среди взрослого населения. В отличие от этого, вакцинация беременных женщин является более эффективной и прагматичной мерой, так как она напрямую обеспечивает защиту младенца с момента рождения [132]. Она также является частью более широкой стратегии иммунизации, включающей своевременную вакцинацию младенцев по схеме АКДС (DTaP) и ревакцинацию подростков и взрослых, что способствует формированию коллективного иммунитета [100].

Вызовы и барьеры для внедрения

Несмотря на доказанную пользу, внедрение программ вакцинации беременных сталкивается с рядом вызовов. Существуют значительные неравенства в охвате: в США в 2019 году охват составил 73,7%, но с вариациями по регионам и социально-экономическим группам [126]. В Италии, несмотря на рост охвата, он остаётся ниже среди женщин с низким уровнем образования [143]. Эти барьеры часто связаны с ограниченным доступом к дородовому уходу, недостаточной информированностью медицинского персонала и населения, а также с распространением дезинформации о безопасности вакцин [144]. Ключевую роль в преодолении этих барьеров играют активные рекомендации со стороны врачей и других специалистов в области здравоохранения, а также целевые кампании по просвещению, использующие понятный язык и учитывающие культурные особенности [145].

Ссылки