El es un grupo de patógenos que causan infecciones respiratorias en humanos, pertenecientes a la familia Paramyxoviridae, un conjunto de virus de ARN monocatenario de polaridad negativa, con envoltura lipídica. Los virus parainfluenzales humanos (HPIV) se clasifican principalmente en los géneros Respirovirus (HPIV-1 y HPIV-3) y Rubulavirus (HPIV-2 y HPIV-4), y son responsables de enfermedades que van desde el raquitismo común hasta afecciones graves como la croup, la bronquiolitis, la bronquitis y la neumonía [1]. Afectan especialmente a niños menores de 5 años, adultos mayores de 65 años y personas con sistema inmunitario debilitado. La transmisión ocurre principalmente por gotitas respiratorias generadas al toser o estornudar, y las reinfecciones son comunes a lo largo de la vida, aunque suelen ser menos severas [2]. La estructura del virión incluye proteínas clave como la hemaglutinina-neuraminidasa (HN) y la proteína de fusión (F), que facilitan la entrada celular y la fusión de membranas [3]. A diferencia del virus de la influenza, que pertenece a la familia Orthomyxoviridae y tiene un genoma segmentado, el parainfluenzavirus tiene un genoma no segmentado, lo que influye en su evolución y variabilidad [4]. No existe actualmente un vacuna aprobada contra el parainfluenzavirus, por lo que la prevención se basa en medidas de higiene como el lavado de manos y el uso de desinfectantes [5]. La investigación actual se centra en candidatos vacunales innovadores como los basados en ARN mensajero (mRNA) y en vectores virales, así como en la comprensión de la respuesta inmunitaria mediada por anticuerpos neutralizantes y células T [6]. Sistemas de vigilancia como RespiVirNet en Italia permiten monitorear la circulación viral y guiar las respuestas sanitarias [7].

Clasificación y estructura viral

El pertenece a la familia Paramyxoviridae, un grupo de virus que incluye otros importantes patógenos humanos como los causantes del morbillo y la parotiditis [8]. Desde el punto de vista taxonómico, los virus parainfluenzales humanos (HPIV) se clasifican principalmente en dos géneros: Respirovirus, que incluye los tipos HPIV-1 y HPIV-3, y Rubulavirus, que comprende los tipos HPIV-2 y HPIV-4 [9]. Esta clasificación refleja diferencias estructurales y funcionales clave entre los distintos serotipos, especialmente en las glicoproteínas de superficie.

Estructura del virión

Los viriones de HPIV son partículas pleomórficas, esféricas o filamentosas, con un diámetro que oscila entre 150 y 300 nm. Presentan una estructura compleja organizada en capas concéntricas. El virión está rodeado por un envoltorio lipídico derivado de la membrana plasmática de la célula huésped, obtenido durante el proceso de gemación [10]. Insertadas en este envoltorio se encuentran las principales glicoproteínas de superficie, cruciales para la adhesión y entrada celular: la hemaglutinina-neuraminidasa (HN) y la proteína de fusión (F) [11].

La proteína HN media el enlace a los receptores celulares que contienen ácido siálico, facilitando la adhesión del virus a las células epiteliales respiratorias. Además, posee actividad enzimática de neuraminidasa, que ayuda a liberar nuevos viriones de las células infectadas al eliminar residuos de ácido siálico, evitando así la agregación viral [10]. La proteína F, por su parte, promueve la fusión de la membrana viral con la membrana celular, permitiendo la liberación del nucleocápside en el citoplasma [11].

Bajo el envoltorio, la proteína de matriz (M) coordina el ensamblaje y la gemación de nuevos viriones [14]. En el centro del virión se encuentra el nucleocápside en forma de hélice, compuesto por el genoma de ARN asociado a la nucleoproteína (N), la fosfoproteína (P) y la polimerasa viral (L). Este complejo protege el genoma y sirve como molde para la transcripción y replicación viral [15].

Genoma y organización genética

El genoma de los HPIV consiste en una sola cadena de ARN monocatenario de polaridad negativa y no segmentado, con una longitud que varía entre 15.000 y 17.000 nucleótidos según el serotipo [16]. A diferencia del virus de la influenza, cuyo genoma es segmentado y pertenece a la familia Orthomyxoviridae, la estructura no segmentada del genoma de los HPIV influye en su evolución y variabilidad, limitando la posibilidad de fenómenos como el reordenamiento genético [4].

La organización genética de los HPIV sigue un orden conservado típico de los Paramyxoviridae: 3′-N-P-M-F-HN-L-5′. Cada gen está separado por señales de transcripción conservadas y codifica para una o más proteínas estructurales y no estructurales. Algunos serotipos, como HPIV-1 y HPIV-2, también producen proteínas accesorias (por ejemplo, C, D) mediante mecanismos como el empalme alternativo o la traducción desde codones alternativos, las cuales pueden modular la respuesta inmunitaria del huésped [18].

Mecanismo de entrada y fusión celular

El ingreso de los HPIV a la célula huésped ocurre exclusivamente por fusión directa con la membrana plasmática, un proceso que depende de la interacción coordinada entre las glicoproteínas HN y F [19]. La proteína HN se une a los receptores de ácido siálico, lo que induce un cambio conformacional que activa la proteína F [11]. La proteína F, inicialmente en una conformación metastable (prefusión), se reorganiza estructuralmente, exponiendo su péptido de fusión que se inserta en la membrana celular. Este proceso conduce a la formación de un poro de fusión oligomérico que permite la liberación del nucleocápside en el citoplasma [21].

La comunicación entre HN y F es altamente específica y varía entre los serotipos, lo que influye en la eficiencia de entrada y en el tropismo tisular [22]. Esta diferencia es particularmente marcada entre los serotipos del género Respirovirus (HPIV-1, HPIV-3) y los del género Rubulavirus (HPIV-2, HPIV-4), afectando su patogenicidad y presentación clínica [23].

Tipos de parainfluenzavirus y enfermedades asociadas

Los virus parainfluenzales humanos (HPIV) se clasifican en cuatro tipos principales: HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 y HPIV-4, cada uno asociado con diferentes manifestaciones clínicas, patrones epidemiológicos y grados de severidad. Estos virus pertenecen a la familia Paramyxoviridae, con HPIV-1 y HPIV-3 clasificados en el género Respirovirus y HPIV-2 y HPIV-4 en el género Rubulavirus [9]. La transmisión ocurre principalmente por gotitas respiratorias generadas al toser o estornudar, y las reinfecciones son comunes a lo largo de la vida, aunque suelen ser menos severas [2].

HPIV-1: principal causa de croup

El HPIV-1 es una de las principales causas de croup (laringotracheobronquitis), una enfermedad caracterizada por tos rauca similar al latrato de una foca, estridor inspiratorio y dificultad respiratoria, especialmente en niños entre los 6 meses y los 3 años [26]. Las epidemias de HPIV-1 ocurren típicamente en otoño y tienden a repetirse cada dos años, lo que sugiere un patrón cíclico bien definido [27]. Esta presentación clínica es particularmente preocupante en niños pequeños debido al estrechamiento de la vía aérea subglótica, que puede llevar a obstrucción respiratoria. La gravedad suele ser moderada, pero en casos severos puede requerir hospitalización y tratamiento con corticosteroides o adrenalina nebulizada [28].

HPIV-2: asociado al croup, pero menos común

El HPIV-2 también está asociado al croup, aunque es menos frecuente que el HPIV-1. Al igual que el HPIV-1, circula principalmente en otoño y puede causar infecciones tanto de las vías respiratorias superiores como inferiores [27]. Sin embargo, las infecciones por HPIV-2 tienden a ser menos graves y pueden presentarse de forma más irregular, sin el patrón biennal tan marcado del HPIV-1. Este virus puede contribuir a brotes de croup en contextos pediátricos, especialmente en guarderías y escuelas, donde la transmisión por contacto cercano es frecuente [30].

HPIV-3: principal agente de bronquiolitis y neumonía

El HPIV-3 es principalmente responsable de bronquiolitis y neumonía, especialmente en neonatos y niños muy pequeños. A diferencia de los otros tipos, el HPIV-3 es endémico y causa infecciones durante todo el año, con picos en primavera y principios del verano [31]. Es uno de los principales agentes virales involucrados en infecciones respiratorias agudas en lactantes y representa la segunda causa más común de bronquiolitis después del virus respiratorio sincicial (VRS) [18]. El HPIV-3 tiene un tropismo particular por las vías respiratorias inferiores, lo que explica su asociación con enfermedades más graves y su alto índice de hospitalización en niños menores de un año [33]. Además, puede causar croup en algunos casos, especialmente en niños mayores [34].

HPIV-4: menos común y generalmente más leve

El HPIV-4 es el menos común de los cuatro tipos y generalmente causa infecciones más leves de las vías respiratorias superiores, como el resfriado común. Puede presentarse con síntomas como congestión nasal, rinorrea, tos y fiebre leve [35]. Aunque menos estudiado debido a su baja incidencia, el HPIV-4 puede provocar bronquitis y neumonía, especialmente en personas con sistemas inmunitarios debilitados o con enfermedades crónicas [36]. Este tipo se divide en dos subtipos antigenicos, HPIV-4a y HPIV-4b, que muestran diferencias suficientes como para considerarse distintos [37]. Además, presenta reactividad cruzada con el virus de la parotiditis, lo que sugiere cierta similitud antigénica con otros miembros del género Rubulavirus [35].

Comparación clínica y epidemiológica

Los diferentes tipos de HPIV presentan perfiles clínicos y epidemiológicos distintos que influyen en su impacto en la salud pública:

Sierotipo Forma clínica predominante Grupo de edad de mayor riesgo Estacionalidad Gravedad
HPIV-1 Croup 6 meses – 3 años Otoño (ciclos biennales) Moderada
HPIV-2 Croup, rinitis 6 meses – 5 años Otoño (menos regular) Leve-moderada
HPIV-3 Bronquiolitis, neumonía Menores de 1 año Primavera/verano (anual) Alta (frecuente hospitalización)
HPIV-4 Infecciones respiratorias variadas Todas las edades pediátricas Anual, menos definida Generalmente leve

El HPIV-3 representa la mayor carga de enfermedad en el ámbito pediátrico, siendo responsable de una proporción significativa de las hospitalizaciones por infecciones respiratorias agudas en lactantes [39]. Además, se ha documentado como causa de brotes nosocomiales, especialmente en unidades de hematología pediátrica y terapia intensiva, lo que subraya su potencial para causar complicaciones graves en pacientes inmunocomprometidos [40].

Diferencias genéticas y antigenicas entre los tipos

Desde el punto de vista genético, los cuatro tipos de HPIV comparten una estructura genómica común como virus de ARN monocatenario de polaridad negativa, no segmentado, pero presentan diferencias significativas en sus proteínas de superficie, especialmente en las glicoproteínas HN (hemaglutinina-neuraminidasa) y F (fusión), que son los principales dianas de la respuesta inmunitaria [41]. Estas diferencias limitan la inmunidad cruzada entre los tipos, lo que significa que la infección por un serotipo no protege adecuadamente contra los demás [37]. Por ejemplo, el HPIV-3 tiene un genotipo C3 predominante, particularmente difundido en Asia, con presiones selectivas que actúan principalmente sobre las proteínas P y HN [43]. Esta baja reactividad cruzada complica el desarrollo de vacunas universales y requiere enfoques multivalentes para una protección adecuada [44].

En resumen, los cuatro tipos de virus parainfluenzales humanos difieren en su presentación clínica, estacionalidad y gravedad. Mientras que el HPIV-1 y el HPIV-2 están principalmente asociados con el croup, el HPIV-3 es el principal responsable de enfermedades graves de las vías respiratorias inferiores en neonatos y lactantes, y el HPIV-4, aunque menos estudiado, contribuye al espectro de enfermedades respiratorias, especialmente en individuos vulnerables. La comprensión de estas diferencias es esencial para el diagnóstico, manejo clínico y desarrollo de estrategias preventivas efectivas [27].

Transmisión y factores de riesgo

El se transmite principalmente a través de gotitas respiratorias generadas cuando una persona infectada tose, estornuda o habla, facilitando la propagación del virus en el ambiente [5]. Estas partículas pueden ser inhaladas directamente por personas cercanas o depositarse en superficies como manijas, juguetes o teléfonos, desde donde pueden transferirse a las mucosas de los ojos, la nariz o la boca tras el contacto con las manos [47]. Este mecanismo de transmisión por contacto directo o indirecto con secreciones respiratorias es especialmente eficiente en entornos cerrados y concurridos, como escuelas, guarderías y hospitales, donde el riesgo de contagio aumenta significativamente [30].

Factores ambientales y estacionales que influyen en la transmisión

Los patrones de circulación del virus varían según el clima y la región. En climas templados, como Europa y Estados Unidos, las infecciones por presentan una marcada estacionalidad, con picos de actividad entre otoño e invierno, especialmente entre octubre y abril [5]. Los tipos HPIV-1 y HPIV-2 tienden a circular principalmente en otoño, con epidemias que a menudo ocurren cada dos años, mientras que el HPIV-3 puede presentar un pico en primavera o principios del verano [50]. En contraste, en climas tropicales la circulación del virus es más continua durante todo el año, con aumentos asociados a períodos de lluvia o alta humedad [27].

La transmisión está influenciada por factores ambientales clave como la temperatura, la humedad relativa, las precipitaciones y el viento [52]. Por ejemplo, la actividad de HPIV-3 aumenta con temperaturas más altas y mayor número de días de lluvia, mientras que vientos fuertes pueden reducir la propagación viral [53]. La humedad relativa también juega un papel crucial: niveles entre el 40% y el 60% se asocian con menor contagiosidad, mientras que una humedad muy baja (20-35%) favorece la transmisión por gotitas y aerosoles [54]. Por otro lado, una humedad muy alta (superior al 80%) puede inhibir completamente la difusión del virus [55].

Grupos de población con mayor riesgo de infección grave

Los grupos más vulnerables a infecciones graves por incluyen a los niños menores de 5 años, especialmente los lactantes y bebés menores de un año, los adultos mayores de 65 años y las personas con el sistema inmunitario debilitado [1]. En los niños, el virus puede causar enfermedades graves como la croup, la bronquiolitis y la neumonía, siendo HPIV-3 el principal responsable de infecciones de vías respiratorias inferiores en lactantes [31]. Los niños prematuros o con condiciones crónicas como displasia broncopulmonar o cardiopatías congénitas tienen un riesgo aún mayor de complicaciones [30].

En adultos inmunocomprometidos, como pacientes con trasplantes de órganos o de células madre, leucemias, linfomas o infección por VIH no controlada, el virus puede causar neumonía grave con tasas de mortalidad que alcanzan hasta el 20-30% en casos severos [59]. Además, estos pacientes pueden presentar una excreción viral prolongada, que puede extenderse hasta 3-4 semanas, aumentando el riesgo de transmisión nosocomial [60].

Factores de riesgo para infecciones recurrentes y complicaciones

Las reinfecciones por son comunes a lo largo de la vida, aunque tienden a ser menos severas en adultos sanos [27]. Sin embargo, en niños pequeños, ciertos factores aumentan el riesgo de infecciones recurrentes de vías respiratorias bajas, incluyendo la prematuridad, la exposición al humo de tabaco, la falta de lactancia materna, el hacinamiento doméstico y la asistencia a guarderías [27]. La ausencia de anticuerpos maternos protectores y la inmadurez del sistema inmunológico también contribuyen a la mayor susceptibilidad en esta etapa de la vida.

Además, la ausencia de un vacuna aprobada contra el virus limita las opciones de prevención específica, haciendo que las medidas de higiene, como el lavado frecuente de manos y la desinfección de superficies, sean fundamentales para reducir el riesgo de infección [5]. El mantenimiento de una humedad ambiental adecuada (40-60%) y una buena ventilación en espacios interiores también se consideran estrategias efectivas para disminuir la transmisión en entornos de alto riesgo [64].

Diferencias con el virus de la influenza

El y el son ambos agentes patógenos que causan infecciones respiratorias en humanos, pero difieren significativamente en varios aspectos clave, incluyendo su clasificación virológica, estructura genómica, presentación clínica, gravedad de la enfermedad y patrones epidemiológicos. Aunque sus síntomas pueden superponerse, especialmente en formas leves, estas diferencias son fundamentales para el diagnóstico, tratamiento y prevención adecuados.

Clasificación y estructura viral

El virus de la influenza pertenece a la familia Orthomyxoviridae, mientras que el parainfluenzavirus se clasifica dentro de la familia Paramyxoviridae [4]. Esta distinción taxonómica refleja diferencias profundas en su biología. El genoma del virus de la influenza es de ARN monocatenario de polaridad negativa y segmentado, compuesto por 8 segmentos diferentes. Esta estructura segmentada permite fenómenos como el "reassortment" (reordenamiento genético), que es la base de los cambios antígenicos drásticos que pueden dar lugar a pandemias [4]. En contraste, el genoma del parainfluenzavirus es también de ARN monocatenario negativo, pero no segmentado, lo que significa que es una sola molécula de ARN continua [3]. Esta característica limita su capacidad para experimentar cambios antígenicos rápidos, lo que resulta en una evolución más estable en comparación con el virus de la influenza.

Además, las proteínas de superficie son distintas. El virus de la influenza posee dos glicoproteínas clave: la hemaglutinina (HA) y la neuraminidasa (NA), que son los principales objetivos de los anticuerpos neutralizantes y de los fármacos antivirales como el oseltamivir [4]. Por otro lado, el parainfluenzavirus carece de HA y NA, y en su lugar presenta la proteína hemaglutinina-neuraminidasa (HN) y la proteína de fusión (F), que cumplen funciones similares de adhesión y fusión celular, pero son estructuralmente diferentes [35]. El virión del parainfluenzavirus también es generalmente más grande (120-250 nm) que el de la influenza (80-120 nm) y tiene una forma más variable [35].

Manifestaciones clínicas y gravedad

Aunque ambos virus pueden causar síntomas respiratorios, su presentación clínica y gravedad difieren notablemente. La infección por el virus de la influenza se caracteriza por un inicio repentino y sistémico, con fiebre alta, dolores musculares intensos, fatiga extrema, cefalea y síntomas respiratorios como tos seca y dolor de garganta [71]. Esta presentación generalizada puede llevar a complicaciones graves como neumonía, miocarditis o exacerbaciones de enfermedades crónicas, especialmente en personas mayores, niños pequeños y personas con sistema inmunitario debilitado [72].

En cambio, las infecciones por parainfluenzavirus son generalmente más leves y tienden a afectar principalmente las vías respiratorias superiores, manifestándose como un resfriado común con fiebre leve, tos, congestión nasal y dolor de garganta [27]. Sin embargo, su distinción más significativa es la asociación con enfermedades específicas en niños, siendo el principal agente causal de la croup (laringotraqueobronquitis), una condición caracterizada por una tos "aullante", estridor y dificultad respiratoria [26]. También es un importante agente de bronquiolitis y neumonía en lactantes, especialmente el tipo HPIV-3 [31]. Aunque puede causar complicaciones graves en niños pequeños, en adultos sanos suele ser una enfermedad autolimitada [47].

Epidemiología y transmisión

Ambos virus se transmiten principalmente a través de gotitas respiratorias generadas al toser, estornudar o hablar, y también por contacto con superficies contaminadas [1]. Sin embargo, sus patrones de circulación son distintos. El virus de la influenza tiene una estacionalidad muy marcada, con epidemias anuales que ocurren principalmente durante los meses de invierno en los climas templados [72]. Esta previsibilidad permite la implementación de campañas anuales de vacunación.

Por el contrario, el parainfluenzavirus no tiene una estacionalidad tan definida y su circulación varía según el serotipo. Por ejemplo, HPIV-1 y HPIV-2 suelen circular en otoño, a menudo en ciclos alternos cada dos años, mientras que HPIV-3 es más endémico y tiene picos en primavera y principios del verano [79]. Esta variabilidad dificulta la predicción y la planificación de intervenciones de salud pública. Sistemas de vigilancia como RespiVirNet en Italia son cruciales para monitorear estos patrones cambiantes y guiar la respuesta sanitaria [7].

Implicaciones para la prevención y el tratamiento

Las diferencias entre ambos virus tienen profundas implicaciones para la prevención. Para el virus de la influenza, existen vacunas estacionales ampliamente disponibles y recomendadas anualmente, diseñadas para adaptarse a las cepas circulantes. En contraste, no existe actualmente una vacuna aprobada contra el parainfluenzavirus, lo que limita las estrategias de prevención a medidas de higiene como el lavado de manos frecuente, el uso de desinfectantes y la etiqueta respiratoria [5]. La investigación actual se centra en el desarrollo de candidatos vacunales innovadores, como los basados en ARN mensajero (mRNA) y en vectores virales, que buscan inducir una respuesta inmunitaria robusta mediada por anticuerpos neutralizantes y células T [6]. La falta de un tratamiento antiviral específico para el parainfluenzavirus también contrasta con los fármacos disponibles para la influenza, como los inhibidores de la neuraminidasa, lo que hace que el manejo de las infecciones por parainfluenzavirus se base principalmente en el tratamiento de apoyo [27].

Manifestaciones clínicas y diagnóstico diferencial

Las infecciones por pueden manifestarse con un amplio espectro de síntomas respiratorios, que van desde formas leves hasta enfermedades graves, especialmente en niños pequeños, adultos mayores y personas con sistema inmunitario debilitado [1]. La presentación clínica varía significativamente según el sierotipo viral, la edad del paciente y su estado inmunológico, lo que requiere una evaluación cuidadosa para establecer un diagnóstico diferencial preciso.

Manifestaciones clínicas según el sierotipo y la edad

Los cuatro principales tipos de virus parainfluenzal humano (HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 y HPIV-4) se asocian con diferentes patrones clínicos y epidemiológicos. HPIV-1 y HPIV-2, pertenecientes al género Respirovirus, son las principales causas de croup (laringotracheobronchitis), una enfermedad caracterizada por una tos "aullante" o "de foca", estridor inspiratorio, ronquera y dificultad respiratoria, que afecta principalmente a niños entre los 6 meses y los 3 años [27]. Las epidemias de HPIV-1 ocurren típicamente en otoño y suelen presentarse cada dos años [26].

En contraste, HPIV-3, también del género Respirovirus, está principalmente asociado con infecciones graves de las vías respiratorias inferiores, como bronquiolitis y neumonía, especialmente en neonatos y lactantes muy pequeños [31]. HPIV-3 es uno de los principales agentes virales responsables de infecciones respiratorias agudas en lactantes y tiende a ser endémico, con picos de actividad en primavera y principios del verano [18]. Por otro lado, HPIV-4, del género Rubulavirus, generalmente causa infecciones más leves de las vías respiratorias superiores, como el resfriado común, aunque puede provocar bronquitis y neumonía en sujetos vulnerables [35].

La edad del paciente influye decisivamente en la gravedad de la enfermedad. En neonatos y niños menores de 6 meses, las infecciones por HPIV-3 presentan un mayor riesgo de progresión a bronquiolitis y neumonía, con una alta tasa de hospitalización [90]. En niños mayores de 5 años y adolescentes, las infecciones tienden a ser más leves, con síntomas similares al resfriado común, y las reinfecciones, aunque comunes, suelen ser menos severas gracias a la inmunidad parcial adquirida [1].

Síntomas comunes y formas graves

Los síntomas más frecuentes de las infecciones por parainfluenzavirus incluyen fiebre, dolor de garganta, tos (a menudo seca o aullante), congestión nasal, rinorrea, malestar general y, en bebés, irritabilidad [92]. En adultos, los síntomas suelen ser más leves y similares a los de un resfriado común o una gripe leve, con rara progresión a complicaciones graves [72].

Sin embargo, en casos más graves, especialmente en niños menores de 5 años, el virus puede causar enfermedades significativas como croup, bronquiolitis y neumonía [30]. La neumonía por HPIV-3 en niños pequeños puede presentar fiebre alta, taquipnea, disnea, crepitaciones pulmonares y riesgo de insuficiencia respiratoria [18]. En pacientes inmunocomprometidos, como aquellos con trasplantes de órganos o tratamientos oncológicos, las infecciones por HPIV pueden ser más prolongadas y graves, con una alta morbilidad y mortalidad, llegando a alcanzar tasas de hasta el 20-30% en casos de neumonía [59].

Diagnóstico diferencial de la laringotracheobronquitis (croup)

El diagnóstico diferencial de la laringotracheobronquitis causada por HPIV, principalmente por HPIV-1 y HPIV-2, es crucial para evitar tratamientos inadecuados. La presentación clínica típica incluye tos aullante, estridor inspiratorio, ronquera y dificultad respiratoria, con inicio frecuentemente nocturno y un patrón estacional en otoño [28].

Entre las condiciones que deben considerarse en el diagnóstico diferencial se encuentra la triqueítis bacteriana, causada generalmente por Staphylococcus aureus, que se caracteriza por fiebre alta, secreciones purulentas y un estrechamiento irregular de la tráquea en las radiografías, a diferencia del estrechamiento subglótico uniforme del croup viral [98]. Otra condición importante es la pertosis (tos ferina), causada por Bordetella pertussis, que presenta tos paroxística seguida de un "grito inspiratorio" y vómito post-tusígeno, sin estridor ni ronquera [99].

La bronquiolitis, comúnmente causada por el virus respiratorio sincitial (VRS), afecta principalmente a niños menores de 12 meses y se caracteriza por taquipnea, sibilancias, crepitaciones y signos de dificultad respiratoria difusa, sin estridor inspiratorio [100]. Además, debe descartarse la presencia de un cuerpo extraño en las vías respiratorias, que suele tener un inicio súbito, sin fiebre ni síntomas prodómicos virales [101]. Otras condiciones incluyen la asma bronquial, que responde a broncodilatadores, y la laringitis viral leve, que presenta síntomas más leves sin obstrucción significativa [102].

Herramientas de diagnóstico y confirmación virológica

El diagnóstico de las infecciones por parainfluenzavirus es principalmente clínico, basado en la historia epidemiológica, la presentación sintomática y el examen físico. Sin embargo, en casos complejos o en contextos de vigilancia epidemiológica, se pueden utilizar pruebas virológicas para confirmar el diagnóstico y diferenciarlo de otros patógenos respiratorios. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real, especialmente en formato multiplex, permite identificar específicamente los diferentes tipos de HPIV (1, 2, 3 y 4) a partir de un hisopo nasofaríngeo [103]. Estos test rápidos moleculares, como el RIDA®UNITY Parainfluenza, facilitan una diagnóstico diferencial oportuno, mejorando la gestión clínica y reduciendo el uso innecesario de antibióticos [104].

La vigilancia integrada, como el sistema RespiVirNet en Italia, utiliza estos métodos diagnósticos para monitorear la circulación de virus respiratorios, incluidos los parainfluenzavirus, y guiar las respuestas sanitarias [7]. La combinación de una evaluación clínica cuidadosa con pruebas de diagnóstico de apoyo permite una identificación precisa del agente causal, lo que es esencial para implementar medidas de control de infecciones adecuadas y proporcionar un tratamiento de soporte apropiado, especialmente en poblaciones vulnerables.

Respuesta inmunitaria y evasión viral

La defensa contra el depende de una compleja interacción entre la y la , que trabajan en conjunto para limitar la replicación viral, eliminar las células infectadas y establecer una memoria inmunológica. Sin embargo, el virus ha desarrollado mecanismos sofisticados para evadir estas defensas, lo que influye en la duración de la protección y en el desafío para desarrollar vacunas efectivas [27].

Respuesta inmunitaria innata

La es la primera línea de defensa contra el parainfluenzavirus. Se activa rápidamente tras la entrada del virus en las vías respiratorias, gracias al reconocimiento de estructuras virales conservadas (PAMPs) por receptores de reconocimiento de patrones (PRRs) presentes en las y en las [27].

Un papel central lo desempeñan los , especialmente los de tipo I (IFN-α/β) y tipo II (IFN-γ), que inducen la expresión de cientos de genes antivirales (ISG). Estos genes codifican proteínas que inhiben directamente la replicación del virus, como se ha demostrado específicamente para el HPIV-3 [108]. Además, los interferones activan otras células del sistema inmunitario, amplificando la respuesta antiviral.

Las también contribuyen al control temprano de la infección. Reconocen y destruyen las células infectadas que presentan alteraciones en la superficie, como la disminución de las moléculas , y modulan la respuesta de las . Asimismo, los y fagocitan partículas virales y producen citocinas proinflamatorias como , y , que reclutan más células inmunitarias al sitio de infección y generan una inflamación local que ayuda a contener al virus [109].

Respuesta inmunitaria adaptativa

La es específica para el parainfluenzavirus y se desarrolla en los días siguientes a la infección, proporcionando memoria inmunológica a largo plazo.

Los son fundamentales en la respuesta humoral. Se producen principalmente como e y se dirigen contra las glicoproteínas de superficie viral, especialmente la y la . Al unirse a estas proteínas, los anticuerpos bloquean la adhesión del virus a las células y la fusión de sus membranas, impidiendo así la entrada celular [110]. Se han identificado potentes capaces de neutralizar el HPIV-3, lo que abre la posibilidad de terapias pasivas o de diseño de vacunas más efectivas [111].

Por otro lado, las son cruciales para eliminar las infecciones ya establecidas. Las reconocen péptidos virales presentados por y inducen la apoptosis de las células infectadas, limitando la producción de nuevos viriones [112]. Las coordinan la respuesta inmunitaria, produciendo citocinas como e que apoyan la actividad de las células T CD8+ y la producción de anticuerpos por los . La presencia de células T específicas para el HPIV-3 se ha correlacionado con un mejor control de la infección, especialmente en pacientes inmunocomprometidos [112].

Estrategias de evasión inmunitaria del virus

El parainfluenzavirus ha desarrollado mecanismos para evadir la respuesta inmunitaria, especialmente la del interferón. Produce proteínas accesorias como las proteínas C y V, que antagonizan la señalización del IFN de tipo I. Por ejemplo, la proteína V del HPIV-2 se une a componentes clave de la vía JAK-STAT, como MDA5 y STAT1, bloqueando la expresión de genes antivirales (ISG) [114]. Esta supresión permite al virus replicarse eficazmente en las primeras fases de la infección.

Además, el HPIV-3 puede inhibir la expresión de moléculas inducida por IFN-γ, lo que compromete la presentación del antígeno a las células T CD4+ y dificulta la activación de la respuesta inmunitaria adaptativa [115]. Esta "carrera armamentística molecular" entre el virus y el huésped limita la eficacia de la respuesta inmunitaria y representa un desafío para la inmunidad duradera [116].

Impacto en la inmunidad natural y el desarrollo de vacunas

La protección conferida por una infección natural es incompleta y de duración limitada, lo que explica por qué las reinfecciones son comunes a lo largo de la vida, aunque suelen ser menos graves. Esta inmunidad parcial sugiere que las variaciones antigenicas acumuladas, aunque limitadas, pueden reducir la eficacia de la memoria inmunológica [117].

La evasión inmunitaria, especialmente la supresión del interferón, también afecta la eficacia de los vacunas. Los candidatos basados en virus atenuados pueden ser menos inmunogénicos si conservan la capacidad de antagonizar el IFN. Sin embargo, vacunas experimentales con mutaciones en los genes P/C, que afectan las proteínas V y C, muestran una mayor inducción de IFN y una mejor inmunogenicidad, lo que sugiere que modificar estos mecanismos de evasión puede mejorar la respuesta vacunal [118].

Asimismo, la falta de terapias antivirales específicas se ve agravada por estas estrategias de evasión. Aunque no existen fármacos aprobados, enfoques experimentales como la preactivación del sistema de IFN o el uso de podrían superar estas limitaciones [119].

Prevención y manejo clínico

La prevención y el manejo clínico de las infecciones por se basan principalmente en medidas de higiene y en el tratamiento de apoyo, ya que actualmente no existe una vacuna aprobada ni terapias antivirales específicas [5]. La enfermedad tiende a ser autolimitada en la mayoría de los casos, pero puede causar complicaciones graves, especialmente en niños pequeños, adultos mayores y personas con sistema inmunitario debilitado [27].

Medidas preventivas

La prevención de la infección por parainfluenzavirus depende fundamentalmente de prácticas de higiene personal y ambiental, dado que el virus se transmite principalmente por gotitas respiratorias generadas al toser, estornudar o hablar, así como por contacto con superficies contaminadas [47]. Las estrategias más efectivas incluyen:

  • Lavado frecuente de manos: con agua y jabón durante al menos 20 segundos, especialmente después de toser, estornudar o tocar superficies comunes, es una de las medidas más eficaces para interrumpir la cadena de transmisión [5].
  • Uso de desinfectantes de manos: soluciones a base de alcohol (con al menos 60% de etanol o isopropanol) son útiles cuando no hay acceso a agua y jabón [124].
  • Higiene respiratoria: cubrirse la boca y la nariz con el codo flexionado o un pañuelo desechable al toser o estornudar ayuda a contener la dispersión de partículas virales [125].
  • Evitar el contacto cercano con personas enfermas: mantener distancia física en entornos concurridos como escuelas, guarderías y centros de salud reduce el riesgo de contagio [5].
  • Limpieza y desinfección de superficies: objetos de uso frecuente como manijas, juguetes, teclados y teléfonos deben limpiarse regularmente con productos desinfectantes efectivos contra virus [124].

Estas medidas son particularmente cruciales en entornos pediátricos, donde los niños actúan como principales reservorios y transmisores del virus dentro de las familias y comunidades [30]. Además, mantener una humedad ambiental entre el 40% y el 60% en espacios interiores puede reducir la viabilidad del virus en aerosoles y gotitas, disminuyendo así su transmisibilidad [54].

Manejo clínico y tratamiento sintomático

La mayoría de las infecciones por parainfluenzavirus son leves y se resuelven espontáneamente en pocos días sin necesidad de tratamiento específico. El manejo clínico se centra en el alivio de los síntomas y en la prevención de complicaciones, especialmente en grupos vulnerables. Las recomendaciones incluyen:

  • Reposo e hidratación adecuada: fundamental para ayudar al cuerpo a combatir la infección.
  • Medicamentos de venta libre: como paracetamol o ibuprofeno, para reducir la fiebre y aliviar el dolor [27].
  • Rinse nasal con solución salina: ayuda a despejar la congestión nasal y a aliviar la irritación de las vías respiratorias.
  • Uso de humidificadores: especialmente en niños con croup, ya que el aire húmedo puede calmar la tos y reducir el estridor [131].

En casos específicos, se requiere tratamiento dirigido:

  • Croup (laringotracheobronquitis): se trata con corticosteroides (como dexametasona) para reducir la inflamación de la laringe y la tráquea. En casos severos, puede usarse adrenalina nebulizada para alivio inmediato del estridor [28].
  • Bronquiolitis o neumonía: en lactantes, puede requerirse oxigenoterapia, alimentación por vía intravenosa si hay dificultad para alimentarse, y en casos graves, ventilación mecánica [133].

Cuándo buscar atención médica

Aunque la mayoría de las infecciones son leves, es esencial buscar atención médica cuando aparecen signos de complicación o enfermedad grave, especialmente en niños menores de 5 años, adultos mayores o personas inmunocomprometidas [134]. Los síntomas que requieren evaluación inmediata incluyen:

  • Fiebre alta persistente que no cede con medicación.
  • Dificultad respiratoria, respiración rápida o jadeante, retracciones torácicas.
  • Estridor inspiratorio o tos con aspecto de "ladrido", especialmente si empeora.
  • Signos de insuficiencia respiratoria, como palidez, cianosis (color azulado en labios o uñas), o confusión [134].

En entornos hospitalarios, se implementan precauciones por gotas para prevenir la transmisión nosocomial, incluyendo aislamiento del paciente, uso de mascarillas quirúrgicas, guantes y camisolas, así como desinfección rigurosa de superficies y equipos [31].

Prevención en pacientes inmunocomprometidos

Los pacientes con inmunodeficiencia, como receptores de trasplantes de médula ósea o de órganos, pacientes con cáncer o infección por VIH no controlada, tienen un mayor riesgo de desarrollar infecciones graves por parainfluenzavirus, con tasas de mortalidad que pueden alcanzar hasta el 20-30% en casos de neumonía [59]. Las estrategias de prevención incluyen:

  • Aislamiento precoz de casos sintomáticos.
  • Limitación de visitas en unidades oncológicas y de trasplantes.
  • Educación del personal sanitario sobre medidas de control de infecciones [138].

Además, se recomienda la vacunación anual contra la influenza y contra Streptococcus pneumoniae como parte de una estrategia integral de prevención, aunque no protejan directamente contra el parainfluenzavirus [139].

Estrategias de vigilancia para detectar brotes

La detección temprana de brotes hospitalarios, especialmente en entornos pediátricos de alta afluencia, es clave para contener la propagación. En Italia, el sistema RespiVirNet, coordinado por el Istituto Superiore di Sanità, integra vigilancia clínica, virológica y epidemiológica para monitorear en tiempo real la circulación de virus respiratorios, incluyendo los parainfluenzavirus [7]. Este sistema utiliza:

  • Toma de muestras activa en servicios de urgencia y unidades pediátricas.
  • Diagnóstico rápido mediante PCR en tiempo real para identificar el tipo viral específico [141].
  • Difusión semanal de informes epidemiológicos para activar planes de contingencia, como el aumento de personal o la apertura de circuitos separados para pacientes respiratorios [142].

Este enfoque integrado permite una respuesta rápida que reduce significativamente la morbilidad y los ingresos hospitalarios en niños.

Vigilancia epidemiológica y carga de enfermedad

La vigilancia epidemiológica del es fundamental para comprender su circulación, evaluar el impacto clínico y económico de las infecciones que causa, y guiar las respuestas sanitarias en diferentes contextos poblacionales. A nivel global, el virus parainfluenzal humano (HPIV) representa una causa significativa de enfermedades respiratorias agudas, especialmente en niños pequeños, adultos mayores y personas con sistema inmunitario debilitado [27]. En Italia, el sistema de vigilancia integrada RespiVirNet, coordinado por el Istituto Superiore di Sanità (ISS) en colaboración con el Ministerio de Salud, monitorea la actividad de HPIV junto con otros virus respiratorios como el SARS-CoV-2, el virus respiratorio sincizial (VRS) y el rinovirus [144]. Este sistema utiliza una red de médicos centinela, laboratorios de referencia y hospitales para recopilar datos en tiempo casi real, permitiendo una respuesta rápida a picos de infección y focolai [7].

Carga de enfermedad en la población pediátrica

El impacto clínico de los HPIV es más pronunciado en la población pediátrica, donde son una de las principales causas de infecciones respiratorias agudas. El HPIV-3 es particularmente asociado con casos graves de bronquiolitis y polmonía en lactantes y niños menores de un año, siendo el segundo agente viral más común después del VRS en la bronquiolitis pediátrica [33]. Por otro lado, HPIV-1 y HPIV-2 son las principales causas de croup (laringotraqueobronquitis aguda), una condición caracterizada por tos "aúllante", estridor inspiratorio y dificultad respiratoria, que afecta principalmente a niños entre los 6 meses y los 3 años [31]. La carga de enfermedad se refleja en altas tasas de hospitalización, especialmente en niños prematuros o con comorbilidades como cardiopatías congénitas o displasia broncopulmonar [148]. La vigilancia activa en unidades pediátricas y de terapia intensiva es crucial para detectar precozmente focolai nosocomiales, que pueden tener consecuencias graves en pacientes inmunocomprometidos [40].

Impacto en pacientes inmunocomprometidos

En pacientes inmunocomprometidos, como aquellos con trastornos oncológicos, trasplantados de células madre o con infección por VIH no controlada, las infecciones por HPIV pueden ser más graves y prolongadas, con un alto riesgo de progresión a polmonía y fallo respiratorio agudo [59]. La polmonía por HPIV en este grupo tiene tasas de mortalidad que pueden alcanzar entre el 20% y el 30%, especialmente en receptores de trasplante de médula ósea [59]. Además, estos pacientes pueden excretar el virus durante semanas, facilitando la transmisión nosocomial y complicando las medidas de control de infecciones [60]. Aunque el impacto de HPIV es comparable al del VRS, carece de opciones terapéuticas específicas como el palivizumab o el nirsevimab, lo que aumenta su carga clínica y económica en estas poblaciones vulnerables [153].

Modelos estacionales y factores ambientales

Los patrones de circulación de los HPIV varían según el clima y el tipo viral. En climas templados, como Europa y Estados Unidos, HPIV-1 y HPIV-2 muestran una marcada estacionalidad otoñal, con picos entre octubre y abril, mientras que HPIV-3 puede presentar un pico en primavera o principios del verano [50]. En contraste, en climas tropicales, la circulación de HPIV es más continua durante el año, con aumentos asociados a temporadas de lluvia o alta humedad [27]. Factores ambientales como la temperatura, la humedad relativa y la precipitación influyen en la transmisión: niveles de humedad entre el 40% y el 60% se asocian con menor contagiosidad, mientras que condiciones muy secas (20-35%) favorecen la dispersión por aerosoles [54]. La ventilación adecuada y el mantenimiento de la humedad ambiental son medidas preventivas clave en entornos cerrados [64].

Impacto económico y prioridades de investigación

El impacto económico de las infecciones por HPIV es considerable. En Italia, las enfermedades respiratorias generan un costo social estimado en 45,7 mil millones de euros anuales, incluyendo gastos médicos, pérdida de productividad y hospitalizaciones [158]. A nivel global, aunque no existen datos desagregados específicos para HPIV, su contribución al total de infecciones respiratorias bajas (LRI) es significativa, especialmente en países de ingresos bajos y medianos [159]. El mercado para el tratamiento de infecciones por parainfluenzavirus se estimó en 259 millones de USD en 2023, un valor inferior al de la influenza o el COVID-19, pero relevante en centros especializados como hospitales pediátricos y unidades de trasplante [160]. La falta de vacunas o antivirales específicos impulsa la investigación hacia candidatos innovadores, como vacunas basadas en ARN mensajero (mRNA) y vectores virales, que buscan inducir respuestas inmunitarias duraderas y seguras, especialmente en niños [6]. La vigilancia epidemiológica, como la proporcionada por RespiVirNet, es esencial para informar estas prioridades de desarrollo y optimizar la asignación de recursos sanitarios [162].

Desarrollo de vacunas y terapias futuras

Actualmente no existe una vacuna aprobada contra el , lo que convierte el desarrollo de estrategias preventivas efectivas en una prioridad de investigación global [1]. A pesar de la ausencia de un producto comercializado, múltiples candidatos vacunales y terapias antivirales están en desarrollo, aprovechando avances en biotecnología, inmunología y genómica viral. Las principales estrategias incluyen vacunas vivas atenuadas, vacunas a subunidad, vacunas basadas en ARN mensajero (mRNA) y en vectores virales, así como el diseño de anticuerpos monoclonales y terapias basadas en células T [6].

Vacunas basadas en ARN mensajero y vectores virales

Uno de los enfoques más prometedores es el uso de la tecnología de ARN mensajero, que ha demostrado su eficacia durante la pandemia de SARS-CoV-2. El candidato vacunal mRNA-1653, desarrollado por Moderna, codifica la proteína F (de fusión) del virus parainfluenzal humano tipo 3 (HPIV-3) y del virus metapneumovirus humano (hMPV). Un estudio clínico de Fase 1b mostró que este vacuna es segura y altamente inmunogénica en niños de 12 a 59 meses, induciendo niveles significativos de anticuerpos neutralizantes [6]. Este enfoque permite una respuesta inmunitaria robusta tanto humoral como celular, esencial para una protección duradera.

Otra estrategia innovadora utiliza vectores virales para inducir inmunidad mucosal, fundamental para prevenir infecciones respiratorias. Por ejemplo, vacunas intranasales basadas en el virus parainfluenzal bovino (BPIV3) o el virus parainfluenzal 5 (PIV5) han demostrado capacidad para expresar antígenos de HPIV y generar respuestas inmunitarias locales y sistémicas en modelos animales [166]. El PIV5, en particular, es un vector atractivo porque no causa enfermedad en humanos, lo que mejora su perfil de seguridad [167]. Sin embargo, un desafío importante es la posible interferencia de la inmunidad preexistente contra el vector, lo que puede limitar la eficacia de la vacuna [168].

Vacunas vivas atenuadas y enfoques multivalentes

Los vacunas vivas atenuadas imitan la infección natural, estimulando una respuesta inmunitaria amplia y duradera. Estudios clínicos han evaluado vacunas atenuadas contra HPIV-1 (NCT00641017) y HPIV-3 (NCT01254175), mostrando buena tolerancia pero con respuestas inmunitarias variables, especialmente en niños seronegativos [169]. La clave está en encontrar el equilibrio adecuado entre atenuación y inmunogenicidad, asegurando que el virus se replique lo suficiente para inducir inmunidad sin causar enfermedad. Además, se están explorando vacunas multivalentes que ofrezcan protección contra varios sierotipos de HPIV, dado que los cuatro tipos (HPIV-1 a HPIV-4) causan enfermedades clínicamente relevantes [27].

Terapias basadas en anticuerpos monoclonales y células T

Dado que no existen tratamientos antivirales específicos aprobados para el parainfluenzavirus, la investigación se centra en terapias de inmunidad pasiva. Se han identificado anticuerpos monoclonales humanos altamente potentes que neutralizan HPIV-3 al bloquear su entrada celular, lo que abre la puerta a terapias profilácticas o curativas, especialmente para pacientes inmunocomprometidos [111]. Inspirándose en el éxito del palivizumab contra el virus respiratorio sincizial (VRS), estos anticuerpos podrían ofrecer protección temporal a recién nacidos prematuros o niños con patologías crónicas [172].

Además, se están desarrollando terapias con células T específicas para HPIV-3, que han demostrado eficacia en pacientes trasplantados de células madre, donde las infecciones por HPIV pueden ser graves o fatales [173]. Estas terapias de células T adoptivas aprovechan la capacidad del sistema inmunitario para reconocer y eliminar células infectadas, proporcionando una defensa celular robusta.

Desafíos y barreras en el desarrollo

El desarrollo de vacunas y terapias efectivas enfrenta varios desafíos. En primer lugar, la inmunidad natural tras la infección es incompleta y de corta duración, lo que dificulta la inducción de protección duradera [174]. Además, el virus posee mecanismos de evasión inmunitaria, como la supresión de la respuesta al interferón mediante proteínas virales como V y C, lo que compromete la activación de la inmunidad innata y adaptativa [114]. También existe el riesgo de potenciación de la enfermedad, como ocurrió con vacunas inactivadas de HPIV en los años 60, lo que exige un diseño cuidadoso para evitar respuestas inmunitarias desequilibradas [44].

La seguridad en niños, el grupo más vulnerable, es una prioridad absoluta. Las autoridades reguladoras como la Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) supervisan rigurosamente los ensayos clínicos para garantizar perfiles de seguridad adecuados [177]. Además, se recomiendan prácticas para reducir el dolor y la ansiedad asociados a la vacunación pediátrica, mejorando así la adherencia a los programas de inmunización [178].

Impacto clínico, económico y prioridades futuras

Las infecciones por parainfluenzavirus tienen un impacto clínico y económico significativo, especialmente en la población pediátrica. En Italia, las enfermedades respiratorias cuestan al sistema de salud unos 45.700 millones de euros anuales, y los niños menores de 5 años son los más afectados [158]. El sistema de vigilancia RespiVirNet, coordinado por el Istituto Superiore di Sanità (ISS), juega un papel crucial en el monitoreo de la circulación viral y en la planificación de respuestas sanitarias [7].

La falta de vacunas y tratamientos específicos ha impulsado la investigación en nuevas plataformas. La combinación de enfoques que estimulen tanto la inmunidad humoral como la celular, junto con una comprensión más profunda de los mecanismos de evasión viral, ofrece esperanza para el desarrollo de herramientas preventivas y terapéuticas efectivas en el futuro cercano. El mercado global para el tratamiento de infecciones por parainfluenzavirus, estimado en 259 millones de USD en 2023, refleja el creciente interés en soluciones innovadoras [160].

Referencias