O é um grupo de vírus pertencentes à família Paramyxoviridae, que causa infeções respiratórias no ser humano, variando desde quadros leves como o rafez comum até doenças graves como a croup, a bronquiolite, a bronquite e a pneumonia. Esses vírus afetam principalmente crianças menores de cinco anos, adultos com mais de 65 anos e pessoas com o sistema imunitário comprometido [1]. Os vírus parainfluenzais humanos (HPIV) são classificados em quatro tipos principais — HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 e HPIV-4 — distribuídos nos géneros Respirovirus (HPIV-1 e HPIV-3) e Rubulavirus (HPIV-2 e HPIV-4) [2]. A transmissão ocorre principalmente por meio de gotículas respiratórias geradas por tosse ou espirro, e as reinfeções são comuns ao longo da vida, embora geralmente sejam menos graves [3]. O genoma desses vírus é composto por RNA de fita simples, polaridade negativa, e envolvido por uma envelope viral lipídico [4]. Além disso, o parainfluenzavirus compartilha características com outros patogénios importantes, como o vírus do sarampo e o vírus da papeira, também membros da família Paramyxoviridae [5]. Apesar do seu impacto clínico, ainda não existe um vacinación aprovado contra os HPIV, o que torna a prevenção baseada em medidas de higiene, como o lavagem das mãos e o uso de desinfetantes [6]. A investigação em curso sobre a resposta imunitária, incluindo o papel dos anticorpos neutralizantes e das células T, bem como o desenvolvimento de novas plataformas vacinais como os vacinaciones de ARNm, oferece esperança para estratégias futuras de prevenção e tratamento [7].

Classificação e estrutura viral

O pertence à família Paramyxoviridae, um grupo de vírus envelopados com genoma de RNA de fita simples e polaridade negativa [4]. Esta família inclui outros importantes patogénios humanos, como o vírus do sarampo e o vírus da papeira, partilhando características estruturais e mecanismos de replicação [5]. Os vírus parainfluenzais humanos (HPIV) são classificados em quatro tipos principais — HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 e HPIV-4 — distribuídos pelos géneros Respirovirus (HPIV-1 e HPIV-3) e Rubulavirus (HPIV-2 e HPIV-4) [2]. Essa classificação reflete diferenças genéticas, antigenicas e de tropismo tissular entre os sierotipos.

Estrutura do virião

Os viriões de HPIV são partículas pleomórficas, geralmente esféricas ou filamentares, com diâmetro entre 150 e 300 nm. Possuem uma estrutura organizada em camadas concêntricas, sendo o seu envoltório derivado da membrana plasmática da célula hospedeira durante o processo de brotamento viral [11]. Na superfície do virião, estão inseridas glicoproteínas cruciais para a infecção: a proteína HN (hemaglutinina-neuraminidase) e a proteína F (fusão). A proteína HN liga-se aos recetores celulares contendo ácido siálico, facilitando a adesão do vírus às células epiteliais das vias respiratórias, enquanto a proteína F promove a fusão da membrana viral com a membrana celular, permitindo a entrada do nucleocapsídeo no citoplasma [12].

Sob o envoltório, encontra-se a proteína de matriz (M), que coordena o montagem e libertação dos novos viriões [13]. No interior, o nucleocapsídeo helicoidal é composto pelo genoma de RNA associado à nucleoproteína (N), à fosfoproteína (P) e à RNA polimerase viral (L). Este complexo protege o genoma e atua como molde para a transcrição e replicação viral [14].

Genoma e organização genética

O genoma dos HPIV consiste num único filamento de RNA de polaridade negativa, não segmentado, com comprimento entre 15.000 e 17.000 nucleótidos, dependendo do sierotipo [15]. A sua organização genética é conservada e segue a sequência: 3′-N-P-M-F-HN-L-5′. Cada gene codifica uma ou mais proteínas estruturais ou não estruturais:

  • N (nucleoproteína): envolve o RNA genómico, formando o nucleocapsídeo funcional.
  • P (fosfoproteína): cofator da polimerase viral, essencial para a transcrição e replicação.
  • M (matriz): regula o montagem e brotamento do virião.
  • F (fusão): glicoproteína trimérica que media a fusão das membranas.
  • HN (hemaglutinina-neuraminidase): glicoproteína tetramérica que liga os recetores e possui atividade enzimática de neuraminidase, facilitando a libertação dos viriões das células infetadas [11].
  • L (RNA polimerase): enzima multifuncional responsável pela transcrição e replicação do genoma.

Alguns sierotipos, como HPIV-1 e HPIV-2, produzem também proteínas acessórias (por exemplo, C, D) através de splicing alternativo ou tradução a partir de códigos alternativos, que podem modular a resposta imunitária do hospedeiro [17].

Mecanismo de entrada e fusão da membrana

A entrada dos HPIV nas células hospedeiras ocorre exclusivamente por fusão direta com a membrana plasmática, um processo mediado pela interação coordenada entre as glicoproteínas HN e F [18]. A ligação da HN aos recetores de ácido siálico induz uma mudança conformacional que ativa a proteína F, que se reorganiza estruturalmente, expondo o péptido de fusão. Este insere-se na membrana celular, formando um poro de fusão oligomérico que permite a libertação do nucleocapsídeo no citoplasma [19]. A comunicação entre HN e F é altamente específica e varia entre os sierotipos, influenciando a eficiência de entrada e o tropismo tissular [20].

Diferenças entre sierotipos e implicações biológicas

Embora compartilhem uma estrutura genómica conservada, os quatro sierotipos de HPIV apresentam diferenças significativas:

  • HPIV-1 e HPIV-2 (Respirovirus): tendem a infetar as vias aéreas superiores, causando principalmente croup (laringotraqueobronquite). HPIV-1 é conhecido por causar epidemias bienais em crianças [21].
  • HPIV-3 (Respirovirus): possui tropismo para as vias aéreas inferiores, associado a bronquiolite e pneumonia, semelhante ao vírus respiratório sincicial (RSV) [22].
  • HPIV-4 (Rubulavirus): menos comum e geralmente causa infecções mais leves, mas pode contribuir para doenças respiratórias em indivíduos imunocomprometidos [11].

Do ponto de vista evolutivo, análises filogenéticas indicam uma baixa taxa de evolução para os genes F e HN, com estimativas de cerca de 4,41 × 10⁻⁴ substituições por sítio por ano. HPIV-4a e HPIV-4b divergiram há aproximadamente 200 anos, sugerindo uma relativa estabilidade antigénica [24]. Essa conservação genómica e a baixa variabilidade antigénica limitam a variação antigénica, mas complicam o desenvolvimento de vacinas universais [25].

Tipos de parainfluenzavirus e doenças associadas

Os vírus parainfluenzais humanos (HPIV) são classificados em quatro tipos principais — HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 e HPIV-4 — que se distribuem em dois géneros da família Paramyxoviridae: Respirovirus (HPIV-1 e HPIV-3) e Rubulavirus (HPIV-2 e HPIV-4) [2]. Cada tipo apresenta características clínicas, epidemiológicas e patogénicas distintas, com diferentes padrões de circulação sazonal e tropismo para as vias respiratórias. A compreensão dessas diferenças é essencial para o diagnóstico, a gestão clínica e a prevenção das infeções associadas.

HPIV-1: principal causa de croup

O HPIV-1 é o principal agente etiológico do croup (laringotraqueobronquite), uma síndrome caracterizada por tosse "a latir", estridor inspiratório, rouquidão e dificuldade respiratória, especialmente em crianças entre 6 meses e 3 anos [27]. Esta condição resulta da inflamação e edema da laringe e traqueia, levando a obstrução das vias aéreas superiores. O HPIV-1 é responsável por cerca de 75% dos casos de croup agudo [28]. As epidemias ocorrem tipicamente no outono, com ciclos epidêmicos que se repetem a cada dois anos [29]. A apresentação clínica é geralmente moderada, mas pode exigir hospitalização em casos de obstrução significativa das vias aéreas.

HPIV-2: croup e infeções respiratórias superiores

O HPIV-2, embora menos comum do que o HPIV-1, também está associado ao desenvolvimento de croup, geralmente com manifestações menos graves [29]. Além disso, pode causar infeções das vias respiratórias superiores, como rinite e faringite, com sintomas semelhantes a um resfriado comum. O HPIV-2 circula predominantemente no outono, com um padrão sazonal que muitas vezes alterna com o do HPIV-1 [29]. A sua capacidade de causar croup sugere um tropismo semelhante ao do HPIV-1, mas com menor virulência. Estudos indicam que o HPIV-2 pode utilizar recetores ligeiramente diferentes, o que pode explicar uma flexibilidade maior na ligação celular [2].

HPIV-3: responsável por bronquiolite e pneumonia

O HPIV-3 é o tipo mais frequentemente associado a infeções graves das vias respiratórias inferiores, especialmente bronquiolite e pneumonia, predominantemente em recém-nascidos e crianças muito pequenas [33]. É o segundo vírus mais comum a causar bronquiolite pediátrica, logo após o vírus respiratório sincicial (VRS) [34]. O HPIV-3 tem um tropismo acentuado para os bronquíolos e alvéolos, levando a inflamação, obstrução e hipoxemia. Ao contrário dos tipos 1 e 2, o HPIV-3 é endémico, circulando durante todo o ano, com picos de atividade na primavera e início do verão [33]. É um dos principais agentes virais envolvidos em hospitalizações por infeções respiratórias agudas em lactentes e é frequentemente implicado em surtos nosocomiais, especialmente em unidades de oncologia pediátrica e terapia intensiva [36].

HPIV-4: infeções mais leves e menos estudadas

O HPIV-4 é o tipo menos comum e menos estudado, geralmente associado a infeções respiratórias superiores de gravidade leve, como o resfriado comum [37]. No entanto, pode causar bronquites e pneumonias, especialmente em indivíduos vulneráveis, como crianças prematuras ou pessoas com sistema imunitário comprometido [38]. O HPIV-4 é dividido em dois subtipos antigenicamente distintos, HPIV-4a e HPIV-4b, que divergiram há cerca de 200 anos, sugerindo uma evolução antigénica relativamente estável [24]. A sua circulação é menos sazonal, com casos reportados ao longo de todo o ano, e a sua contribuição real para o fardo de doença respiratória pode estar subestimada devido à menor sensibilidade dos testes diagnósticos e à menor vigilância virológica [40].

Comparação clínica e epidemiológica dos tipos de HPIV

Sierotipo Doença predominante Faixa etária de risco Sazonalidade Gravidade
HPIV-1 Croup 6 meses – 3 anos Outono (ciclos bi-anuais) Moderada
HPIV-2 Croup, rinite 6 meses – 5 anos Outono (alternado com HPIV-1) Leve a moderada
HPIV-3 Bronquiolite, pneumonia < 1 ano Primavera/verão (endémico) Alta (frequente hospitalização)
HPIV-4 Infeções respiratórias variadas Todas as idades pediátricas Anual, menos definida Geralmente leve

A diversidade clínica e epidemiológica entre os quatro tipos de HPIV reflete as suas diferenças genéticas e antigenicas, especialmente nas glicoproteínas de superfície HN (hemaglutinina-neuraminidase) e F (fusão), que são os principais alvos da resposta imunitária [41]. A escassa reatividade cruzada entre os sierotipos significa que a imunidade adquirida contra um tipo oferece pouca proteção contra os outros, o que representa um desafio significativo para o desenvolvimento de vacinas universais [40]. O HPIV-3, por ser o mais patogénico e associado a um elevado número de hospitalizações em lactentes, representa o maior fardo clínico e económico no contexto pediátrico [43].

Transmissão e fatores de risco

O transmite-se principalmente por via aérea, através de gotículas respiratórias geradas quando uma pessoa infetada tosse, espirra ou fala [6]. Estas gotículas, que contêm partículas virais, podem ser inaladas diretamente por indivíduos próximos ou depositar-se em superfícies como maçanetas, brinquedos ou teclados, onde o vírus pode sobreviver por várias horas [29]. O contágio ocorre então quando uma pessoa toca uma superfície contaminada e posteriormente leva as mãos aos olhos, nariz ou boca, permitindo a entrada do vírus no organismo [46]. A transmissão por contacto direto com secreções respiratórias, como em beijos ou partilha de utensílios, também é possível, especialmente em ambientes familiares ou escolares [28]. A maior contagiosidade ocorre durante a fase aguda dos sintomas, com um período de incubação que varia entre 1 e 7 dias [33].

Fatores ambientais e contextos de risco

Ambientes fechados, superlotados e com pouca ventilação, como escolas, creches, hospitais e lares de idosos, são locais de alto risco para a propagação do vírus [28]. A circulação do vírus é influenciada por fatores ambientais como temperatura, humidade relativa e precipitação. Em climas temperados, como na Europa, observa-se uma marcada sazonalidade, com picos de atividade entre outubro e abril, principalmente no outono e inverno [6]. No entanto, em climas tropicais, a circulação é mais constante ao longo do ano, com aumentos associados às estações chuvosas ou períodos de elevada humidade [29]. A humidade relativa desempenha um papel crucial: níveis entre 40% e 60% estão associados a uma menor transmissibilidade, enquanto humidades muito baixas (20-35%) favorecem a dispersão do vírus em aerossóis, aumentando o risco de contágio [52]. Por outro lado, humidades muito elevadas (acima de 80%) podem inibir a disseminação viral [53]. O sistema de sorvegliança RespiVirNet, coordenado pelo Istituto Superiore di Sanità, monitoriza em tempo real a circulação dos vírus respiratórios em Itália, contribuindo para a prevenção e o controlo de surtos [54].

Populações vulneráveis e fatores de risco clínicos

Os grupos mais suscetíveis a infeções graves por parainfluenzavirus incluem crianças menores de cinco anos, especialmente aquelas com menos de um ano, adultos com mais de 65 anos e pessoas com o sistema imunitário comprometido [1]. Nas crianças, o risco de doenças graves como a croup, a bronquiolite e a pneumonia está associado à imaturidade do sistema imunitário e à anatomia das vias aéreas, que é mais estreita e propensa à obstrução [56]. Fatores de risco específicos para infeções recorrentes ou graves nas vias aéreas inferiores incluem prematuridade, displasia broncopulmonar, cardiopatias congénitas, imunodeficiências, exposição ao fumo do tabaco e ausência de aleitamento materno [57]. O aleitamento materno é particularmente protetor, pois fornece anticorpos e fatores imunológicos que reforçam as defesas do lactente [29]. Em adultos imunocomprometidos, como pacientes com cancro, infeção por HIV, ou submetidos a transplantes de órgãos ou de células estaminais, as infeções por HPIV podem progredir para pneumonia grave, com taxas de mortalidade que podem atingir 20-30% em casos de transplante de medula óssea [59]. Nestes pacientes, a excreção viral pode prolongar-se por 3 a 4 semanas, facilitando a transmissão nosocomial [60].

Diferenças por tipo viral e sazonalidade

Os diferentes tipos de parainfluenzavirus humano (HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 e HPIV-4) apresentam padrões de circulação distintos. HPIV-1 e HPIV-2 estão principalmente associados a epidemias de croup no outono, com HPIV-1 a apresentar ciclos epidémicos bi-anuais [29]. HPIV-3, por outro lado, é mais endémico e circula durante todo o ano, com picos na primavera e início do verão, sendo o principal responsável por casos de bronquiolite e pneumonia em lactentes [33]. É o segundo agente viral mais comum na bronquiolite pediátrica, logo após o vírus respiratório sincicial [34]. HPIV-4 é menos comum e frequentemente causa infeções mais leves, embora possa provocar doenças clinicamente significativas em indivíduos vulneráveis [38]. Esta sazonalidade variável influencia a carga assistencial nos serviços de saúde, especialmente nos serviços de urgência pediátrica e unidades de cuidados intensivos [65]. A vigilância ativa, como a implementada no sistema RespiVirNet, é essencial para detetar precocemente focos de infeção e ativar medidas de contenção, como o isolamento de doentes e a intensificação das práticas de higiene [66].

Sintomas e diagnóstico diferencial

As infeções por manifestam-se com uma ampla gama de sintomas, que variam desde quadros leves, semelhantes ao , até doenças graves como a , a e a . A apresentação clínica depende de fatores como a idade do paciente, o estado do e o tipo específico de vírus envolvido (HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 ou HPIV-4) [29]. A maioria dos casos é autolimitada, mas em populações vulneráveis, como crianças pequenas e adultos imunocomprometidos, as complicações podem ser graves [1].

Sintomas comuns e apresentação clínica

Os sintomas iniciais das infeções por parainfluenzavirus são frequentemente indistinguíveis de outras infeções virais das vias respiratórias. Nos adultos e crianças mais velhas, os sinais mais comuns incluem febre, , tosse (geralmente seca ou irritativa), congestão nasal, e mal-estar geral [69]. Em bebés, pode haver irritabilidade e recusa alimentar [69].

Nos casos mais graves, especialmente em crianças menores de cinco anos, o vírus pode causar infeções das vias respiratórias inferiores. A tosse pode tornar-se característica, como a tosse "a latir" observada na , que é causada principalmente pelo HPIV-1 e HPIV-2 [56]. Outros sinais de alarme incluem estridor inspiratório, raquedade (voz rouca) e dificuldade respiratória, que indicam obstrução das vias aéreas superiores [56]. O HPIV-3, por sua vez, está fortemente associado à e à , especialmente em lactentes, com sintomas como taquipneia, sibilância, retrações torácicas e hipoxemia [33].

Diagnóstico diferencial com outras infeções respiratórias

Dada a sobreposição sintomática com outras infeções virais e bacterianas, o diagnóstico diferencial é crucial para uma gestão clínica adequada. A por parainfluenzavirus deve ser diferenciada de outras causas de obstrução das vias aéreas superiores, como a , que geralmente apresenta febre alta, secreções purulentas e um curso clínico mais grave [74]. A radiografia do pescoço pode revelar um estreitamento irregular da traqueia ("em forma de ampulheta") na tracheite bacteriana, ao contrário do estreitamento subglótico uniforme observado na croup viral [74].

Outra condição importante a considerar é a , causada pela bactéria Bordetella pertussis. A tosse convulsa caracteriza-se por episódios paroxísticos de tosse intensa seguidos de um "grito inspiratório", frequentemente com vômito pós-tussivo, mas sem estridor ou raquedade [76]. A causada pelo (VRS) também pode ser confundida com a forma provocada pelo HPIV-3, embora o VRS seja a causa mais comum [77]. A bronquiolite apresenta-se com sibilância, crepitações pulmonares e dificuldade respiratória difusa, ao contrário do estridor inspiratório da croup [78].

Outras causas de tosse e obstrução das vias aéreas que devem ser excluídas incluem o corpo estranho nas vias aéreas, que tem início súbito e ausência de sintomas prodromais, e a , que é mais comum em crianças mais velhas e responde rapidamente a broncodilatadores [79]. A aguda, por vezes causada pelos mesmos vírus, pode apresentar raquedade e tosse seca, mas geralmente sem obstrução significativa das vias aéreas [80].

Ferramentas de diagnóstico e confirmação virológica

O diagnóstico clínico é frequentemente suficiente para casos leves, mas em contextos de gravidade, epidemias ou em pacientes imunocomprometidos, a confirmação virológica é essencial. A técnica mais utilizada é a multiplex, que permite a deteção simultânea de múltiplos vírus respiratórios, incluindo os diferentes tipos de HPIV, a partir de um tampão nasofaringeo [81]. Testes rápidos moleculares, como o RIDA®UNITY Parainfluenza, facilitam um diagnóstico diferencial preciso, ajudando a evitar o uso inadequado de [82].

A distinção entre HPIV e o é particularmente importante. Embora ambos causem infeções respiratórias, a influenza geralmente tem um início mais súbito, com sintomas sistémicos pronunciados como febre alta, mialgias e prostração, enquanto as infeções por parainfluenzavirus são mais focadas nas vias respiratórias [83]. O diagnóstico diferencial baseia-se na avaliação clínica, na história epidemiológica e, quando necessário, em testes laboratoriais específicos [84].

Fatores que influenciam a gravidade e a apresentação

A gravidade da doença varia significativamente com a idade e o tipo de vírus. Bebés prematuros e crianças com menos de dois anos são mais suscetíveis a infeções graves das vias respiratórias inferiores, especialmente por HPIV-3 [85]. Crianças entre seis meses e três anos são o grupo mais afetado pela croup, devido à anatomia das suas vias aéreas [56]. Em adultos saudáveis, as infeções tendem a ser mais leves, mas podem ser graves em idosos ou em pessoas com comorbilidades [29].

A presença de patologias crónicas, como , ou imunodeficiências, aumenta o risco de complicações [28]. O exposição ao e a falta de também são fatores de risco para infeções recorrentes e mais graves [29]. A vigilância clínica rigorosa e o acesso precoce aos cuidados de saúde são fundamentais para prevenir a progressão da doença em pacientes de alto risco [90].

Mecanismos de evasão imunitária e resposta do hospedeiro

Os vírus parainfluenzais humanos (HPIV) desencadeiam uma complexa interação com o sistema imunitário do hospedeiro, envolvendo tanto a ativação de respostas defensivas quanto a implementação de estratégias de evasão para garantir sua sobrevivência e replicação. A resposta imunitária ao parainfluenzavirus é mediada por mecanismos inatos e adaptativos, enquanto o vírus desenvolveu sofisticadas táticas para suprimir essas defesas, especialmente através da interferência com a sinalização do interferão.

Resposta imunitária inata e seu antagonismo viral

A resposta imunitária inata constitui a primeira linha de defesa contra infecções virais, sendo ativada imediatamente após a entrada do vírus nas células epiteliais respiratórias. Os padrões moleculares associados ao patógeno (PAMPs) do HPIV são reconhecidos por recetores de reconhecimento de padrões (PRRs), desencadeando a produção de interferão tipo I (IFN-α/β) e tipo II (IFN-γ). Esses interferões induzem a expressão de centenas de genes estimulados por interferão (ISGs), que estabelecem um estado antiviral nas células vizinhas, limitando a disseminação do vírus [91].

No entanto, os HPIV, especialmente o HPIV-3, desenvolveram mecanismos eficazes para evadir esta resposta. O vírus pode inibir a expressão das moléculas do complexo maior de histocompatibilidade de classe II (MHC-II) induzida por IFN-γ, comprometendo a apresentação de antígenos às células T. Além disso, proteínas virais acessórias, como as proteínas C e V, desempenham um papel crucial na supressão da resposta ao interferão. A proteína V do HPIV-2, por exemplo, liga-se a componentes essenciais da via de sinalização do interferão, como MDA5 e STAT1, bloqueando a ativação da via JAK-STAT e a subsequente expressão de genes antivirais [92]. Esta supressão permite que o vírus se replique eficientemente nas fases iniciais da infecção, evitando o controle imunitário e facilitando a disseminação no trato respiratório [93].

As células natural killer (NK) também são parte crucial da resposta inata, atuando na lise de células infectadas que apresentam alterações na superfície, como a downregulação de moléculas MHC-I. Além disso, os macrófagos e neutrófilos fagocitam partículas virais e células infectadas, produzindo citocinas pró-inflamatórias (como IL-1, IL-6 e TNF-α) que recrutam mais células imunitárias para o local da infecção, contribuindo para o controle local do vírus [94].

Resposta imunitária adaptativa: anticorpos e células T

A resposta imunitária adaptativa, específica para o HPIV, desenvolve-se nos dias seguintes à infecção e é responsável pela eliminação do vírus e pela criação de memória imunológica. A resposta umoral é caracterizada pela produção de anticorpos neutralizantes, principalmente das classes IgG e IgA. Estes anticorpos ligam-se às glicoproteínas de superfície do vírus, a proteína HN (hemaglutinina-neuraminidase) e a proteína F (de fusão), impedindo o vírus de se ligar às células hospedeiras e de fundir sua membrana com a da célula, bloqueando assim a entrada viral [95].

Estudos recentes isolaram anticorpos monoclonais humanos altamente potentes contra o HPIV-3, capazes de neutralizar o vírus in vitro e conferir proteção em modelos animais, o que abre caminho para o desenvolvimento de terapias passivas ou vacinas baseadas nesses anticorpos [96]. A resposta celular é mediada principalmente por células T CD8+ citotóxicas (CTL), que reconhecem peptídeos virais apresentados por moléculas MHC-I e induzem a apoptose de células infectadas, eliminando a fonte de novos vírions [97]. As células T CD4+ helper desempenham um papel regulador essencial, produzindo citocinas do tipo Th1 (como IFN-γ e IL-2) que apoiam a atividade das células T CD8+ e a produção de anticorpos pelos linfócitos B [98].

Impacto da evasão imunitária no desenvolvimento de vacinas e terapias

A capacidade do parainfluenzavirus de suprimir a resposta ao interferão representa um obstáculo significativo para a eficácia das vacinas e terapias antivirais. A resposta vacinal depende fortemente de uma ativação robusta da imunidade inata, onde o interferão desempenha um papel central na ativação de células dendríticas, células NK e na indução da resposta adaptativa. Vírus atenuados que mantêm a capacidade de antagonizar o interferão podem ser menos imunogênicos. Em contrapartida, candidatos a vacinas com mutações nos genes P/C, que comprometem a função das proteínas V e C, mostram uma maior indução de interferão e uma melhor imunogenicidade, sugerindo que a modulação destes mecanismos de evasão pode melhorar a eficácia vacinal [99].

Atualmente, não existem terapias antivirais específicas aprovadas para o tratamento de infecções por HPIV, e a gestão clínica baseia-se em terapias de suporte [29]. No entanto, estratégias experimentais incluem o uso de indutores de interferão ou genes ISG para potenciar a resposta imunitária inata antes da infecção, e o desenvolvimento de anticorpos monoclonais neutralizantes, inspirados no sucesso de agentes como o palivizumab contra o vírus respiratório sincicial (VRS) [101]. Além disso, terapias com células T adotivas específicas para o HPIV-3 estão em desenvolvimento, mostrando eficácia no tratamento de infecções graves em pacientes imunocomprometidos [98]. A compreensão detalhada dos mecanismos de evasão imunitária é, portanto, fundamental para o design de vacinas e terapias mais eficazes contra este importante patogénio respiratório.

Estratégias de prevenção e controle

As estratégias de prevenção e controle contra o parainfluenzavirus baseiam-se principalmente em medidas de higiene, uma vez que ainda não existe uma vacinación aprovada para a prevenção da infecção humana por vírus parainfluenzal humano (HPIV) [6]. A transmissão ocorre principalmente por meio de gotículas respiratórias geradas por tosse, espirro ou fala, e também por contato com superfícies contaminadas, onde o vírus pode sobreviver por várias horas [46]. Assim, práticas de higiene adequadas são essenciais para reduzir a disseminação do vírus, especialmente em ambientes como escolas, creches e hospitais, que favorecem a transmissão em espaços fechados e com grande concentração de pessoas [28].

Medidas preventivas baseadas em higiene

A prevenção da infecção por HPIV depende fortemente da adoção de práticas de higiene individual e ambiental. Entre as medidas mais eficazes estão:

  • Lavagem frequente das mãos: o uso de água e sabão por pelo menos 20 segundos é uma das formas mais eficientes de eliminar o vírus das mãos, especialmente após tossir, espirrar ou tocar superfícies comuns [6]. Esta prática é fundamental para interromper a cadeia de transmissão.
  • Uso de desinfetantes para as mãos: quando não houver acesso a água e sabão, recomenda-se o uso de soluções à base de álcool com concentração mínima de 60%, que são eficazes contra vírus envelopados como o HPIV [107].
  • Higiene respiratória: cobrir a boca e o nariz com um lenço descartável ou com o cotovelo dobrado ao tossir ou espirrar ajuda a conter a dispersão de gotículas infectantes no ambiente [108].
  • Evitar contato próximo com pessoas doentes: manter distância de indivíduos com sintomas respiratórios é especialmente importante em populações vulneráveis, como crianças pequenas e idosos [6].
  • Limpeza e desinfeção de superfícies: objetos e superfícies de uso frequente, como maçanetas, teclados e brinquedos, devem ser regularmente limpos com produtos desinfetantes eficazes contra vírus [107].

Essas medidas são particularmente cruciais em contextos pediátricos, onde as crianças são mais suscetíveis às infecções por HPIV e frequentemente atuam como veículos de disseminação dentro de famílias e comunidades [28].

Estratégias de vigilância para detecção precoce de surtos

A vigilância eficaz é essencial para o controle de surtos, especialmente em ambientes hospitalares com alta densidade de pacientes pediátricos. Um dos sistemas mais eficazes é o RespiVirNet, coordenado pelo Istituto Superiore di Sanità em colaboração com o Ministério da Saúde italiano [54]. Este sistema integrado monitoriza a circulação de vírus respiratórios, incluindo HPIV, SARS-CoV-2, vírus respiratório sincizial (VRS) e influenza, por meio de uma rede de médicos sentinelas, laboratórios de referência e instituições hospitalares [66].

A vigilância ativa nos serviços pediátricos envolve o rastreamento sistemático de pacientes com sintomas respiratórios agudos (febre, tosse, dispneia) e a coleta de amostras nasofaríngeas nos primeiros sete dias de sintomas [114]. A utilização de testes diagnósticos rápidos, como a PCR em tempo real, permite a identificação simultânea de múltiplos vírus respiratórios, facilitando o triagem e o isolamento precoce de casos positivos [115].

A definição de caso foi atualizada a partir da temporada 2023-2024, substituindo a vigilância de síndromes gripais (ILI) pela de infecções respiratórias agudas (ARI), o que aumenta a sensibilidade na detecção de infecções por HPIV, que muitas vezes se manifestam como bronquiolite ou laringite sem sintomas gripais típicos [116]. Os dados são analisados semanalmente e divulgados em relatórios epidemiológicos como o RespiNews, permitindo uma resposta rápida por parte das instituições de saúde [117].

Medidas de controle em ambientes hospitalares

Em contextos hospitalares, especialmente em unidades pediátricas, oncológicas e de terapia intensiva, são adotadas precauções específicas para evitar a transmissão intra-hospitalar do HPIV. Estas incluem:

  • Isolamento de pacientes positivos: pacientes com infecção confirmada devem ser isolados para prevenir a disseminação do vírus [33].
  • Uso de equipamentos de proteção individual (EPIs): o uso de máscaras cirúrgicas, luvas e aventais é obrigatório para o pessoal de saúde em contato com pacientes infectados [119].
  • Higiene rigorosa das mãos e desinfecção ambiental: procedimentos regulares de limpeza de superfícies e equipamentos são essenciais para eliminar o vírus do ambiente [120].
  • Limitação de visitas e triagem na entrada: restrições ao acesso de visitantes e triagem de sintomas na entrada de serviços ajudam a reduzir o risco de introdução do vírus no ambiente hospitalar [33].

Fatores ambientais e sazonalidade

A transmissão do parainfluenzavirus é influenciada por fatores ambientais como temperatura, umidade relativa, precipitação e vento [122]. Em climas temperados, como na Europa e nos Estados Unidos, a circulação do HPIV é mais sazonal, com picos entre outubro e abril, especialmente no outono [6]. HPIV-1 e HPIV-2 circulam predominantemente no outono, com epidemias alternadas a cada ano, enquanto HPIV-3 pode apresentar um pico no final da primavera e início do verão [124].

Em climas tropicais, a circulação do vírus é menos sazonal e mais contínua ao longo do ano, com picos frequentemente associados às estações chuvosas ou períodos de alta umidade [29]. A umidade relativa desempenha um papel crucial: níveis entre 40% e 60% estão associados a menor contagiosidade, enquanto umidade muito baixa (20-35%) favorece a transmissão por gotículas e aerossóis [52]. A manutenção de um nível adequado de umidificação em ambientes internos (40-60%) e boa ventilação são medidas preventivas eficazes [127].

Prevenção em populações vulneráveis

Em pacientes imunocomprometidos, como portadores de câncer, transplantados de medula óssea ou órgãos sólidos e pessoas com infecção por HIV não controlada, o risco de infecções graves por HPIV é significativamente aumentado [128]. Nestes casos, a prevenção inclui medidas rigorosas de isolamento, uso de máscaras faciais e evitação de exposição a ambientes com risco elevado de contágio. A duração prolongada da excreção viral (até 3-4 semanas) em pacientes imunocomprometidos aumenta o risco de transmissão nosocomial, exigindo protocolos de controle de infecção mais rigorosos [60].

Apesar da ausência de vacinas e tratamentos antivirais específicos, a prevenção baseia-se em medidas de higiene, isolamento precoce e proteção das vias aéreas, especialmente em ambientes hospitalares [130]. A combinação de vigilância integrada, como o sistema RespiVirNet, com práticas de prevenção eficazes representa a melhor estratégia atual para reduzir a morbilidade e os custos associados às infecções por HPIV [66].

Impacto clínico e económico

O impacto clínico e económico das infeções por é substancial, afetando significativamente os sistemas de saúde em todo o mundo, especialmente em ambientes comunitários e hospitalares. Estas infeções representam uma causa importante de morbilidade respiratória aguda, com um peso particularmente elevado na população pediátrica e em adultos com o sistema imunitário comprometido [124]. O tipo HPIV-3 é um dos principais agentes virais associados à bronquiolite e à pneumonia em lactentes, sendo a segunda causa viral mais comum de bronquiolite após o vírus respiratório sincicial [29]. Em crianças, os vírus parainfluenzais humanos (HPIV) são responsáveis por uma ampla gama de quadros clínicos, desde o rafez comum até formas graves como a croup, com HPIV-1 e HPIV-2 sendo as principais causas epidémicas de croup em idade pediátrica [33].

Impacto Clínico na População Pediátrica e em Adultos Imunocomprometidos

Na população pediátrica, especialmente em crianças menores de cinco anos, os HPIV são uma das principais causas de infeções do trato respiratório superior e inferior [29]. A sorvegliança integrada em Itália, através do sistema RespiVirNet, coordenado pelo Istituto Superiore di Sanità, identificou os vírus parainfluenzais como entre os principais patogénios respiratórios circulantes, com uma incidência particularmente elevada em crianças de 0 a 4 anos [136]. O HPIV-3 está fortemente associado a hospitalizações por bronquiolite e pneumonia em lactentes, contribuindo significativamente para o encargo hospitalar em unidades pediátricas e de cuidados intensivos [43]. Em adultos imunocomprometidos, como pacientes submetidos a transplante de células estaminais ou de órgão sólido, as infeções por HPIV podem evoluir para pneumonia grave com taxas de mortalidade que chegam a 20-30%, destacando o seu impacto clínico em populações vulneráveis [59]. A duração prolongada da excreção viral nestes pacientes favorece a transmissão nosocomial, complicando ainda mais o controlo da infecção [60].

Encargo Económico e Custos Sanitários

O impacto económico das infeções por HPIV é considerável, embora os dados específicos por vírus sejam limitados. Em Itália, as doenças respiratórias em geral geram um custo social estimado em 45,7 mil milhões de euros por ano, incluindo despesas com assistência médica, medicamentos, oxigenoterapia, perda de produtividade e dias de trabalho perdidos [140]. As infeções respiratórias associadas a HPIV contribuem significativamente para este encargo, especialmente devido aos custos com hospitalizações prolongadas, isolamento preventivo e cuidados intensivos [141]. A nível global, as infeções respiratórias baixas (IRB) associadas a vírus parainfluenzais representam um importante problema de saúde pública, com um impacto particularmente acentuado em países de baixo e médio rendimento [142]. O mercado global para o tratamento de infeções por parainfluenzavirus foi estimado em cerca de 259 milhões de dólares americanos em 2023, um valor inferior ao das infeções por influenza ou por SARS-CoV-2, mas ainda assim significativo em contextos especializados como hospitais pediátricos e centros de transplante [143].

Prioridades de Investigação e Desenvolvimento de Vacinas e Terapias

Apesar do seu impacto clínico e económico, não existem atualmente vacinaciones nem terapias antivirais específicas aprovadas para o tratamento das infeções por HPIV [1]. O tratamento é exclusivamente de suporte, incluindo oxigenoterapia, hidratação e, em casos de croup, o uso de corticosteroides e adrenalina nebulizada [56]. Esta lacuna terapêutica tem impulsionado a investigação em várias frentes. Diversos candidatos vacinais estão em desenvolvimento, incluindo vacinas vivas atenuadas, de subunidade, recombinantes e de ARNm. Um exemplo promissor é o candidato vacinal mRNA-1653, desenvolvido pela Moderna, que codifica a proteína F do HPIV-3 e do vírus metapneumovírus humano (hMPV), demonstrando boa imunogenicidade em estudos clínicos de Fase 1b em crianças [146]. Além disso, a investigação sobre anticorpos monoclonais neutralizantes, inspirada no sucesso do palivizumab contra o vírus respiratório sincicial, representa uma estratégia promissora para a profilaxia em populações de alto risco [101]. A compreensão detalhada dos mecanismos de evasão imunitária do vírus, como a supressão da resposta ao interferão, é fundamental para o design de vacinas mais eficazes [92]. A falta de opções terapêuticas específicas, combinada com o encargo clínico e económico significativo, destaca a necessidade urgente de investimento contínuo em investigação e desenvolvimento para preencher esta lacuna crítica em saúde pública [7].

Desenvolvimento de vacinas e terapias antivirais

Apesar do impacto clínico significativo dos vírus parainfluenzais humanos (HPIV), não existe atualmente uma vacinación aprovada para prevenir estas infeções [29]. Esta lacuna terapêutica representa um desafio importante, especialmente para populações vulneráveis como crianças pequenas, idosos e indivíduos com sistema imunitário comprometido. A investigação em curso foca-se no desenvolvimento de candidatos vacinais e terapias antivirais que possam induzir uma resposta imunitária robusta e duradoura, superando os obstáculos impostos pela biologia viral e pelas estratégias de evasão imunitária [29].

Candidatos vacinais em desenvolvimento

Vários candidatos vacinais estão em diferentes fases de desenvolvimento pré-clínico e clínico, explorando diversas plataformas tecnológicas. Entre os mais promissores está o candidato vacinal mRNA-1653, desenvolvido pela Moderna, que utiliza a tecnologia de vacinaciones de ARNm para codificar a proteína F (de fusão) do HPIV-3 e do vírus metapneumovírus humano (hMPV). Um estudo clínico de Fase 1b demonstrou que este vacina é bem tolerado e induz um aumento significativo nos níveis de anticorpos neutralizantes em crianças seropositivas, destacando o potencial da plataforma de ARNm para gerar uma resposta imunitária robusta [146]. A versatilidade desta tecnologia permite a criação de vacinas multivalentes, capazes de proteger contra múltiplos agentes respiratórios com uma única formulação [29].

Outra abordagem promissora envolve o uso de vettori virais para a entrega de antígenos. Vacinas intranasais baseadas em vírus parainfluenzais bovinos (BPIV3) ou humanos (HPIV3) atenuados, que expressam proteínas virais, têm demonstrado a capacidade de induzir uma forte imunidade mucosal e sistêmica em modelos animais [154]. O vírus parainfluenzal 5 (PIV5) também está a ser investigado como vetor, devido à sua baixa patogenicidade em humanos e à sua eficácia em induzir respostas de células T CD8+ e anticorpos neutralizantes no trato respiratório [155]. No entanto, a imunidade pré-existente contra o vetor pode interferir com a eficácia da vacina, representando um desafio a ser superado [156]. Além disso, estudos clínicos com vacinas vivas atenuadas contra HPIV-1 e HPIV-3 estão em curso, com o objetivo de encontrar um equilíbrio adequado entre atenuação e imunogenicidade, especialmente em lactentes [157].

Terapias antivirais e estratégias de tratamento

Atualmente, não existem terapias antivirais específicas aprovadas para tratar infeções por HPIV [158]. A gestão clínica baseia-se em terapias de suporte, como oxigenoterapia para hipoxemia, hidratação adequada e o uso de corticosteroides nebulizados ou adrenalina para aliviar a obstrução das vias aéreas superiores no caso de croup [56]. Em pacientes imunocomprometidos, a infecção por HPIV pode ser grave e prolongada, com altos índices de morbidade e mortalidade, especialmente em caso de pneumonia [59]. Nestes casos, o tratamento é principalmente de suporte, e a antibioticoterapia só é indicada na suspeita de sobreinfecção bacteriana secundária [161].

A investigação em terapias antivirais foca-se na superação das estratégias de evasão imunitária do vírus, como a supressão da resposta ao interferão. Estudos sugerem que a pré-ativação do sistema de interferão pode reduzir significativamente a replicação do HPIV, abrindo caminho para o desenvolvimento de indutores de interferão como potenciais agentes terapêuticos [162]. Além disso, a descoberta de anticorpos monoclonais humanos potentes que neutralizam o HPIV-3 bloqueando a sua entrada celular oferece uma promissora estratégia de imunoterapia passiva, semelhante ao sucesso observado com o palivizumab para a prevenção do vírus respiratório sincicial (VRS) [96]. A terapia com células T adotivas específicas para o HPIV-3 também está a ser explorada, demonstrando eficácia na prevenção e tratamento de infeções graves em pacientes imunocomprometidos, como transplantados de células estaminais [98].

Desafios e perspetivas futuras

O desenvolvimento de vacinas e terapias antivirais eficazes contra o HPIV enfrenta vários desafios. Um dos principais é a indução de uma resposta imunitária duradoura, já que a imunidade conferida pela infeção natural é incompleta e de curta duração, permitindo reinfeções [165]. Os HPIV possuem mecanismos de evasão imunitária, como as proteínas V e C, que inibem a sinalização do interferão, comprometendo a ativação da imunidade inata e adaptativa [92]. Vacinas com mutações nestas proteínas, que não conseguem suprimir eficazmente o interferão, mostram maior imunogenicidade e são mais promissoras [99]. Outro desafio é a segurança em crianças, o grupo mais vulnerável. Estudos anteriores com vacinas inativadas revelaram um fenómeno de potenciação da doença, semelhante ao observado com o VRS, o que exige uma avaliação cuidadosa da segurança dos candidatos vacinais [168].

Apesar destes obstáculos, os avanços tecnológicos recentes, particularmente nas plataformas de vacinaciones de ARNm e de vetores virais, oferecem uma esperança renovada. A experiência adquirida com o desenvolvimento acelerado de vacinas contra o SARS-CoV-2 forneceu valiosas lições sobre regulação, farmacovigilância e otimização da resposta imunitária [169]. A combinação de uma resposta humoral robusta, mediada por anticorpos neutralizantes contra as proteínas HN e F, com uma resposta celular mediada por células T CD8+ e CD4+, representa o objetivo ideal para um vacina eficaz. A contínua investigação e os ensaios clínicos em curso são fundamentais para transformar estes candidatos promissores em ferramentas de prevenção e tratamento disponíveis para a população.

Referências