Вирус параинфлюэнзы (HPIV) — это группа вирусов, вызывающих острые респираторные инфекции у человека, от лёгких форм, подобных простуде, до тяжёлых заболеваний, таких как круп, бронхиолит и пневмония. Наиболее уязвимыми группами являются дети до 5 лет, пожилые люди старше 65 лет и лица с ослабленным иммунитетом. Вирусы относятся к семейству Paramyxoviridae, к которому также принадлежат возбудители кори и свинки. Внутри семейства HPIV классифицируются по генам: типы 1 и 3 — в роду Respirovirus, а типы 2 и 4 — в роду Rubulavirus. Вирус передаётся преимущественно воздушно-капельным путём через капельки слюны при кашле или чихании и может вызывать повторные инфекции на протяжении жизни, хотя последующие заболевания обычно протекают легче. В отличие от вируса гриппа, относящегося к семейству Orthomyxoviridae, параинфлюэнзавирусы имеют негативную одноцепочечную РНК без сегментации и не подвержены частым антигенному дрейфу и шифту, однако их антигенные различия между серотипами ограничивают перекрёстный иммунитет. Эпидемиологическая активность HPIV-1 и HPIV-2 наблюдается осенью, тогда как HPIV-3 циркулирует весной и летом. В настоящее время отсутствуют специфические антивирусные средства и вакцины, поэтому профилактика основывается на гигиене рук, использовании дезинфицирующих средств и изоляции больных, особенно в условиях детских учреждений и больниц. Исследования в области вакцинации, включая платформы на основе мРНК и векторных технологий, а также изучение антител и клеточного иммунного ответа, продолжаются, особенно с учётом высокого риска тяжёлого течения у иммунокомпрометированных пациентов [1][2][3].

Классификация и структура вируса

Вирусы параинфлюэнзы (HPIV) относятся к семейству Paramyxoviridae, которое включает множество важных патогенов для человека, таких как возбудители кори и свинки. Внутри этого семейства HPIV классифицируются на основе генетических и антигенных особенностей в два основных рода: Respirovirus и Rubulavirus. Типы 1 и 3 (HPIV-1 и HPIV-3) принадлежат к роду Respirovirus, в то время как типы 2 и 4 (HPIV-2 и HPIV-4) — к роду Rubulavirus [2]. Эта таксономическая классификация отражает различия в биологии, патогенности и эпидемиологических паттернах вирусов, а также в их структурных белках, таких как гликопротеины HN и F [5].

Структура вириона и геном

Вирионы HPIV представляют собой плеоморфные, сферические или нитевидные частицы диаметром от 120 до 250 нм, что делает их крупнее, чем вирусы вируса гриппа, относящиеся к семейству Orthomyxoviridae. Они обладают липидным слоем (оболочкой), который происходит из плазматической мембраны клетки-хозяина в процессе почкования. Внутри оболочки находится спиральный нуклеокапсид, состоящий из геномной РНК, связанной с нуклеопротеином (N), фосфопротеином (P) и РНК-полимеразой (L) [6]. Геном HPIV представляет собой одноцепочечную РНК негативной полярности без сегментации, что отличает его от сегментированного генома вируса гриппа и делает его менее подверженным частым антигенным сдвигам [7]. Длина генома варьируется от 15 000 до 17 000 нуклеотидов в зависимости от серотипа [8].

Гликопротеины поверхности: HN и F

На поверхности вириона находятся ключевые гликопротеины, встроенные в липидную оболочку: гемагглютинин-нейраминидаза (HN) и протеин слияния (F). Эти белки играют центральную роль в жизненном цикле вируса. Протеин HN отвечает за прикрепление вируса к клеточным рецепторам, содержащим сиаловую кислоту, на эпителиальных клетках дыхательных путей [9]. Кроме того, HN обладает нейраминидазной активностью, которая помогает вирусу освобождаться от клетки-хозяина, предотвращая его агрегацию. Протеин F, синтезируемый в виде предшественника F₀, протеолитически расщепляется на F₁ и F₂, что делает его фузогенным. После связывания HN с рецептором происходит конформационное изменение, активирующее F, который встраивается в мембрану клетки-хозяина и обеспечивает слияние вирусной и клеточной мембран, позволяя нуклеокапсиду проникнуть в цитоплазму [10].

Генетическая организация и репликация

Геном HPIV имеет консервативную организацию генов: 3′-N-P-M-F-HN-L-5′. Каждый ген кодирует одну или несколько белков, и их транскрипция происходит в строгой последовательности от 3′ к 5′ концу генома. Протеин матрицы (M) расположен под оболочкой и координирует сборку и почкование новых вирионов [11]. Репликация вируса происходит исключительно в цитоплазме. После слияния вирусная РНК-полимераза (L+P) начинает транскрибцию генома в мРНК, которая затем транслируется на рибосомах хозяина. При накоплении достаточного количества нуклеопротеина N полимераза переключается на репликацию, синтезируя антигеном (положительную цепь), который служит матрицей для производства новых геномов отрицательной полярности. Новые вирионы собираются на плазматической мембране, где M-протеин рекрутирует нуклеокапсиды и гликопротеины HN и F, после чего происходит почкование [12]. В некоторых случаях избыточная экспрессия F и HN приводит к образованию синцитиев — многоядерных клеток, что позволяет вирусу распространяться из клетки в клетку, избегая действия нейтрализующих антител [13].

Антигенные различия и эволюция

Несмотря на консервативную структуру генома, между серотипами HPIV наблюдаются значительные антигенные различия, особенно в белках HN и F, которые являются основными мишенями для нейтрализующих антител [14]. Слабая перекрестная реактивность между серотипами ограничивает защитный иммунитет и затрудняет разработку универсальной вакцины. В отличие от вируса гриппа, HPIV не подвергаются частому антигенному дрейфу и шифту, однако точечные мутации в генах HN и F могут способствовать эволюции и уклонению от иммунного ответа [15]. Филогенетические исследования показывают, что HPIV эволюционируют с относительно стабильной скоростью, составляющей около 4,41 × 10⁻⁴ замен на сайт в год, что указывает на относительную антигенную стабильность [16]. Эти данные важны для понимания глобальной циркуляции вирусов и разработки эффективных стратегий диагностики и профилактики.

Клинические проявления и формы заболеваний

Вирусы параинфлюэнзы (HPIV) вызывают широкий спектр острых респираторных инфекций, варьирующих от лёгких симптомов, напоминающих простуду, до тяжёлых заболеваний нижних дыхательных путей. Клиническая картина зависит от возраста пациента, иммунного статуса и, что особенно важно, от конкретного серотипа вируса. Наиболее уязвимыми группами являются дети до 5 лет, особенно младенцы первого года жизни, пожилые люди старше 65 лет и лица с ослабленной иммунной системой [1].

Клинические проявления по серотипам

Четыре основных серотипа HPIV (HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3, HPIV-4) вызывают различные формы заболеваний, что связано с их различным тропизмом к клеткам дыхательных путей.

HPIV-1 и HPIV-2: Круп (ларинготрахеобронхит)

Эти серотипы, относящиеся к роду Respirovirus, являются ведущими причинами крупа — острого воспалительного заболевания верхних дыхательных путей, преимущественно у детей в возрасте от 6 месяцев до 3 лет. HPIV-1 ответственен за около 75% всех случаев острого крупа. Характерные симптомы включают:

  • Кашель "лающий" или "сейлоподобный", напоминающий лай тюленя.
  • Стридор — свистящее дыхание при вдохе, вызванное отёком голосовой щели.
  • Охриплость голоса.
  • Затруднённое дыхание, часто ухудшающееся ночью.
  • Лёгкая лихорадка или её отсутствие. Эпидемии, вызванные HPIV-1, происходят преимущественно осенью и имеют циклический характер с пиками каждые два года. HPIV-2 также вызывает крупп, но менее часто и с менее чёткой сезонной динамикой [18][19].

HPIV-3: Бронхиолит и пневмония

HPIV-3, также относящийся к роду Respirovirus, в первую очередь поражает нижние дыхательные пути. Он является второй по частоте вирусной причиной бронхиолита у младенцев и детей младшего возраста, уступая только вирусу респираторного синцитиального вируса (RSV). HPIV-3 также часто вызывает пневмонию. Основные симптомы включают:

  • Тахипноэ — учащённое дыхание.
  • Свистящее дыхание (wheezing) и хрипы при аускультации лёгких.
  • Ретракции — втяжение межрёберных промежутков и подложечной области.
  • Гипоксемия — низкий уровень кислорода в крови.
  • Лихорадка и кашель. Инфекции, вызванные HPIV-3, чаще всего приводят к госпитализации детей первого года жизни. В отличие от HPIV-1 и HPIV-2, HPIV-3 циркулирует эндемично с пиками активности весной и в начале лета [20][5].

HPIV-4: Лёгкие респираторные инфекции

HPIV-4, относящийся к роду Rubulavirus, является наименее изученным и наименее распространённым серотипом. Он обычно вызывает более лёгкие инфекции верхних дыхательных путей, такие как обычная простуда, с симптомами ринита и фарингита. Однако у уязвимых пациентов, включая иммунокомпрометированных лиц и недоношенных детей, HPIV-4 может вызывать более серьёзные заболевания, включая бронхит и пневмонию. Его сезонность менее определена, с циркуляцией в течение всего года [5][23].

Различия в клинической картине у детей разного возраста

Возраст ребёнка является решающим фактором в определении тяжести и формы заболевания.

  • Новорождённые и дети до 6 месяцев: Наибольшему риску подвержены тяжёлые инфекции нижних дыхательных путей, такие как бронхиолит и пневмония, преимущественно вызываемые HPIV-3. Риск госпитализации особенно высок у недоношенных детей или у детей с хроническими заболеваниями сердца и лёгких.
  • Дети от 6 месяцев до 3 лет: Этот возрастной диапазон является пиком заболеваемости крупом, вызванным HPIV-1 и HPIV-2, из-за анатомических особенностей (меньший просвет гортани).
  • Дети старше 5 лет и подростки: Инфекции, как правило, протекают в лёгкой форме с симптомами, схожими с обычной простудой. Повторные инфекции являются обычным явлением, но они менее тяжёлые благодаря частичному иммунитету, приобретённому в результате предыдущих контактов с вирусом [18].

{{Image|A detailed medical illustration showing the respiratory tract of a young child, highlighting areas affected by different HPIV types: larynx and trachea inflamed for HPIV-1/2 (croup), bronchioles with inflammation and mucus for HPIV-3 (bronchiolitis), and upper airways for HPIV-4 (common cold).|Схема поражения дыхательных путей при инфекциях, вызванных разными серотипами параинфлюэнзавируса}

Общие симптомы и повторные инфекции

Помимо специфических синдромов, общие симптомы инфекций HPIV включают лихорадку, боль в горле, насморк, заложенность носа, общее недомогание и раздражительность у младенцев. Повторные инфекции происходят на протяжении всей жизни, поскольку иммунитет, приобретённый после первой инфекции, является неполным и недолговечным. Однако последующие инфекции обычно протекают легче, чем первичные, особенно у здоровых взрослых, у которых симптомы часто ограничиваются признаками лёгкого респираторного заболевания [18][26].

Эпидемиология и сезонность

Эпидемиологическая активность вирусов параинфлюэнзы (HPIV) демонстрирует выраженные паттерны сезонности, которые варьируются в зависимости от субтипа вируса и климатической зоны. В условиях умеренного климата, таких как большинство стран Европы и Северной Америки, циркуляция HPIV-1 и HPIV-2 характеризуется четкой осенней сезонностью, с пиками заболеваемости, приходящимися на период с сентября по ноябрь [1]. Эти вспышки часто носят циклический характер: эпидемии HPIV-1, как правило, происходят раз в два года, а HPIV-2 может циркулировать в альтернативные годы, что отражает динамику накопления восприимчивого контингента в популяции [18]. В отличие от них, HPIV-3 проявляет эндемичный характер, с пиками активности, наблюдаемыми в весенние и летние месяцы (с марта по июль), что делает его более распространенным возбудителем в течение всего года [20]. HPIV-4, будучи наименее изученным, демонстрирует менее выраженную сезонность, с отдельными случаями, регистрируемыми круглый год, что затрудняет установление четких паттернов его циркуляции [23].

Различия в климатических зонах

Модели сезонности существенно различаются между умеренными и тропическими регионами. В умеренных зонах, как уже отмечалось, циркуляция HPIV имеет ярко выраженный сезонный пик, особенно для HPIV-1 и HPIV-2, что синхронизировано с началом учебного года и увеличением времени, проводимого в закрытых помещениях. В тропических климатах, где сезонные колебания температуры менее выражены, циркуляция HPIV-1 и HPIV-2 не имеет четких пиков, а HPIV-3 может демонстрировать повышенную активность в периоды высокой влажности и дождей [18]. Это указывает на то, что в тропиках на передачу вируса больше влияют локальные климатические условия, такие как осадки и влажность, чем глобальный годовой цикл. Системы эпидемиологического надзора, такие как RespiVirNet в Италии, играют ключевую роль в мониторинге этих паттернов, позволяя своевременно выявлять начало сезонной активности и планировать меры по контролю инфекций [32].

Факторы, влияющие на передачу

Передача HPIV происходит преимущественно воздушно-капельным путем через ингаляцию капель слюны, выделяемых при кашле, чихании или разговоре, а также через контакт с поверхностями, загрязненными вирусом [33]. Несколько факторов окружающей среды модулируют эффективность этой передачи. Ключевым фактором является относительная влажность воздуха: условия с низкой влажностью (20-35%) способствуют выживанию и распространению вирусных капель, увеличивая риск заражения, в то время как очень высокая влажность (свыше 80%) может ингибировать вирусную активность [34]. Оптимальный диапазон влажности для снижения передачи составляет 40-60%. Кроме того, исследования показывают, что активность HPIV-3 положительно коррелирует с более высокими температурами и количеством дней с осадками, тогда как сильные ветры могут снижать трансмиссию [35]. Эти факторы объясняют, почему вспышки HPIV-3 чаще происходят весной и летом, когда климатические условия наиболее благоприятны. Плотность населения и скученность в таких учреждениях, как детские сады, школы и больницы, также значительно усиливают риск внутрибольничных вспышек, особенно среди уязвимых групп, таких как новорожденные и дети с хроническими заболеваниями [19].

Надзор и диагностика

Эффективное выявление вспышек HPIV, особенно в высокопоточных педиатрических учреждениях, невозможно без систематического эпидемиологического надзора. Наиболее эффективной стратегией является интегрированный подход, сочетающий активный мониторинг и быструю вирусологическую диагностику. Система RespiVirNet в Италии служит примером такой модели: она включает в себя сеть врачей-сентинелей, лабораторий и больниц, которые еженедельно собирают данные о случаях острых респираторных инфекций (ARI) и проводят молекулярную диагностику с помощью ПЦР в реальном времени [37]. Этот подход позволяет не только отслеживать общую циркуляцию респираторных вирусов, но и оперативно идентифицировать конкретный субтип HPIV, что критически важно для своевременного включения мер изоляции и контроля инфекций [38]. Использование мультиплексных тестов, способных одновременно выявлять HPIV, вирус гриппа, вирус респираторно-синцитиальный (RSV) и другие патогены, позволяет проводить дифференциальную диагностику и избежать ненужного назначения антибиотиков [39]. Результаты надзора публикуются в виде оперативных отчетов (например, RespiNews), что обеспечивает прозрачность данных и позволяет медицинским учреждениям заранее готовиться к увеличению нагрузки [40].

Глобальная динамика и эволюция

Анализ геномных последовательностей HPIV позволил глубже понять их глобальную динамику и эволюцию. Исследования выявили значительную генетическую разнообразие между и внутри субтипов. Например, в Китае была обнаружена новая линия HPIV-1 (кластер D), циркулирующая исключительно в этом регионе, что указывает на локальную эволюцию вируса [41]. В то же время HPIV-3 демонстрирует более широкую глобальную циркуляцию, с доминирующим генотипом C3, который зафиксирован в нескольких странах. Эти данные подчеркивают важность глобальной геномной эпиднадзора, который необходим для отслеживания появления новых вариантов, оценки эффективности диагностических тестов и разработки целевых вакцин [42]. Несмотря на относительно стабильный геном (с оценкой скорости эволюции около 4,97 × 10⁻⁴ замен на сайт в год для HPIV-1), накопление мутаций в ключевых генах, кодирующих гликопротеины HN и F, может влиять на антигенность вируса и его способность к уклонению от иммунного ответа, что представляет собой серьезную проблему для разработки универсальной вакцины [43].

Механизмы передачи и патогенез

Вирус параинфлюэнзы (HPIV) передаётся преимущественно воздушно-капельным путём, что делает его высоко контагиозным в условиях близкого контакта. Основной механизм передачи — ингаляция капелек слюны и слизи, выделяемых при кашле, чихании или разговоре инфицированного человека [33]. Эти капли могут оседать на поверхностях, таких как дверные ручки, игрушки или клавиатуры, где вирус сохраняет жизнеспособность в течение нескольких часов. Заражение происходит при контакте с загрязнёнными поверхностями с последующим переносом вируса на слизистые оболочки глаз, носа или рта руками [18]. Это делает особенно важной роль гигиены рук в профилактике распространения инфекции [33]. Период инкубации составляет от 1 до 7 дней, а максимальная заразность наблюдается на пике клинических симптомов. Замкнутые и переполненные помещения, такие как детские сады, школы и больницы, являются благоприятной средой для быстрой передачи вируса [19].

Вход в клетку и роль вирусных гликопротеинов

Патогенез инфекции начинается с проникновения вируса в эпителиальные клетки дыхательных путей. Этот процесс опосредован двумя ключевыми вирусными гликопротеинами, встроенными в липидную оболочку вирусной частицы: гликопротеином HN (гемагглютинин-нейраминидаза) и гликопротеином F (фузогенный). Гликопротеин HN связывается с рецепторами, содержащими сиаловую кислоту, на поверхности клеток дыхательного эпителия. Это связывание не только обеспечивает прикрепление вируса, но и активирует гликопротеин F [9]. Активированный F-протеин претерпевает конформационные изменения, встраивается в клеточную мембрану и вызывает её слияние с вирусной оболочкой. Этот процесс, называемый слиянием мембран, позволяет нуклеокапсиду (комплексу вирусной РНК с белками) попасть в цитоплазму клетки-хозяина [49]. Важно отметить, что HPIV проникает путём прямого слияния с плазматической мембраной, а не через эндоцитоз [10].

{{Image|A detailed 3D illustration of a human parainfluenza virus particle attaching to a respiratory epithelial cell. The virus has a spherical shape with glycoprotein spikes (HN and F) on its surface. The HN protein is shown binding to sialic acid receptors on the cell membrane, while the F protein is initiating membrane fusion. The lipid envelope of the virus is fusing with the cell membrane.|Вход вируса параинфлюэнзы в клетку}

Различия в патогенезе между серотипами

Несмотря на схожий общий механизм, между четырьмя серотипами HPIV (HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3, HPIV-4) существуют значительные различия в патогенезе, которые определяют их клиническую картину. Эти различия связаны с таксономической принадлежностью: HPIV-1 и HPIV-3 относятся к роду Respirovirus, а HPIV-2 и HPIV-4 — к роду Rubulavirus. HPIV-1 и HPIV-2 в основном поражают верхние дыхательные пути и являются основными возбудителями крупа (ларинготрахеобронхита), характеризующегося лающим кашлем, стридором и хрипотой, особенно у детей в возрасте от 6 месяцев до 3 лет [51]. HPIV-3, напротив, имеет тропность к нижним дыхательным путям и является одной из ведущих причин бронхиолита и пневмонии у новорождённых и маленьких детей, уступая по частоте только вирусу респираторного синцитиального вируса [20]. HPIV-4, хотя и менее изучен, обычно вызывает более лёгкие формы инфекций верхних дыхательных путей, но может приводить к серьёзным заболеваниям у иммунокомпрометированных пациентов [53].

Внутриклеточная репликация и формирование синцитиев

После проникновения в цитоплазму вирусная РНК-полимераза (комплекс белков L и P) начинает транскрибировать геном вируса, состоящий из негативной одноцепочечной РНК, в мРНК, которая затем транслируется рибосомами клетки-хозяина в вирусные белки. После накопления достаточного количества нуклеопротеина (N) вирус переходит от транскрипции к репликации, синтезируя полный комплементарный антигеном и затем новые геномы вирусной РНК [12]. Собранные нуклеокапсиды транспортируются к внутренней стороне плазматической мембраны, где белок матрикса (M) координирует их сборку с вирусной оболочкой, богатой гликопротеинами HN и F. Новые вирионы выходят из клетки путём почкования, приобретая свою липидную оболочку [9]. Один из ключевых механизмов распространения вируса — образование синцитиев, многоклеточных структур, образованных слиянием инфицированных клеток с соседними здоровыми. Этот процесс, опосредованный совместным действием белков F и HN, позволяет вирусу распространяться, избегая воздействия нейтрализующих антител из внеклеточной среды [13].

Стратегии уклонения от иммунного ответа

HPIV обладает механизмами, позволяющими ему уклоняться от врождённого иммунного ответа. Одним из главных является подавление ответа на интерферон. Вирус кодирует дополнительные белки (например, белки V и C), которые ингибируют сигнальный путь JAK-STAT, блокируя экспрессию интерферон-стимулированных генов (ISG), которые иначе подавляли бы репликацию вируса [57]. Это позволяет вирусу эффективно реплицироваться на ранних стадиях инфекции. Кроме того, HPIV-3 может ингибировать экспрессию молекул MHC-II, индуцированную интерфероном-гамма, что нарушает презентацию антигена Т-лимфоцитам и ослабляет адаптивный иммунный ответ [58]. Эти стратегии эволюционного "молекулярного противоборства" между вирусом и хозяином являются одной из причин, по которой естественная инфекция не обеспечивает долговременной и полной защиты, что приводит к возможности повторных инфекций на протяжении жизни, хотя последующие заболевания, как правило, протекают легче [59].

Диагностика и дифференциальная диагностика

Диагностика инфекций, вызванных вирусами параинфлюэнзы (HPIV), основывается на клинической картине и лабораторных методах, позволяющих не только подтвердить наличие вируса, но и дифференцировать его от других респираторных патогенов с схожими симптомами. Учитывая широкий спектр клинических проявлений — от простуды до тяжелого крупа и бронхиолита, — точная диагностика необходима для адекватного управления пациентом, особенно в педиатрической практике [20].

Лабораторная диагностика

Основным методом лабораторной диагностики HPIV является полимеразная цепная реакция в реальном времени (РТ-ПЦР), которая позволяет обнаружить вирусную РНК в образцах из верхних дыхательных путей, таких как назофарингеальные мазки. Современные мультиплексные панели ПЦР способны одновременно выявлять HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 и HPIV-4, а также дифференцировать их от других респираторных вирусов, включая вирус гриппа, вирус респираторно-синцитиальный (RSV), аденовирусы и коронавирусы [18]. Эти тесты отличаются высокой чувствительностью и специфичностью, что делает их золотым стандартом в клинической практике.

Кроме молекулярных методов, в прошлом использовались вирусологические посевы и серологические тесты, однако их применение ограничено из-за низкой чувствительности, длительного времени получения результатов и необходимости парных сывороток для подтверждения недавней инфекции. В настоящее время они редко используются в рутинной диагностике, но могут применяться в научных исследованиях для изучения эпидемиологии и эволюции вируса [5].

Дифференциальная диагностика крупа

Одним из ключевых аспектов дифференциальной диагностики является выделение крупа, вызванного HPIV, особенно HPIV-1 и HPIV-2, от других состояний, сопровождающихся лающим кашлем и стридором. Основные дифференциальные диагнозы включают:

  • Бактериальная трахеит: характеризуется высокой лихорадкой, токсичным видом пациента, гнойными выделениями и неравномерным сужением трахеи на рентгене («песочные часы»), в отличие от равномерного сужения под голосовой щелью при вирусном крупе [63].
  • Параинфлюэнза|Пертусc: вызывает приступообразный кашель с вдохом в виде «петуха» и рвотой после кашля, но без стридора и охриплости голоса [64].
  • Инородное тело в дыхательных путях: имеет острое начало, часто во время еды, и не сопровождается лихорадкой или продромальными симптомами [65].
  • Астма: проявляется свистящим дыханием и экспираторным стридором, отсутствует лающий кашель, и симптомы хорошо купируются бронходилататорами [66].

Для подтверждения этиологии крупа могут использоваться молекулярные тесты, такие как мультиплексная ПЦР, которые позволяют идентифицировать HPIV и исключить другие вирусные агенты [39].

Дифференциальная диагностика бронхиолита и пневмонии

HPIV-3 является одним из ведущих возбудителей бронхиолита и пневмонии у младенцев, уступая по частоте только RSV. При дифференциальной диагностике бронхиолита необходимо учитывать:

  • RSV-инфекция: имеет схожую клиническую картину, но чаще встречается в зимние месяцы, тогда как HPIV-3 циркулирует весной и летом [20].
  • Аденовирусная инфекция: может вызывать более тяжелое поражение легких и часто сопровождается конъюнктивитом.
  • Микоплазменная или хламидийная пневмония: чаще встречается у детей старшего возраста, с более постепенным началом и менее выраженным дыхательным дистрессом.

В случае пневмонии у детей и иммунокомпрометированных пациентов важна дифференциация вирусной природы от бактериальной, что может потребовать рентгенологического исследования и, при необходимости, назначения эмпирической антибиотикотерапии в случае подозрения на бактериальную суперинфекцию [69].

Роль клинической оценки и эпидемиологического анамнеза

Несмотря на доступность лабораторных тестов, диагноз часто ставится на основании клинической картины и эпидемиологического контекста. Например, сезонность играет важную роль: вспышки HPIV-1 и HPIV-2 чаще происходят осенью, тогда как HPIV-3 активен весной и летом [70]. Кроме того, возраст пациента имеет значение: круп чаще встречается у детей в возрасте от 6 месяцев до 3 лет, тогда как бронхиолит вызванный HPIV-3, поражает в основном младенцев младше 1 года [71].

Системы эпидемиологического надзора, такие как RespiVirNet в Италии, играют ключевую роль в мониторинге циркуляции HPIV и других респираторных вирусов, обеспечивая данные для своевременной диагностики и планирования медицинских ресурсов [32]. В условиях стационара, особенно в педиатрических отделениях, активный надзор и быстрая диагностика помогают предотвратить внутрибольничные вспышки, которые могут быть вызваны HPIV, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом [73].

Значение диагностики для управления и профилактики

Точная диагностика HPIV имеет важное значение не только для клинического ведения, но и для инфекционного контроля. Поскольку специфических антивирусных средств против HPIV не существует, лечение носит поддерживающий характер, а изоляция инфицированных пациентов и соблюдение мер гигиены (мытье рук, использование дезинфицирующих средств, ношение масок) являются основными способами предотвращения распространения вируса в медицинских учреждениях и детских коллективах [33]. Быстрые диагностические тесты позволяют своевременно идентифицировать источники инфекции и активировать меры предосторожности, тем самым снижая риск внутрибольничной передачи [20].

Лечение и поддерживающая терапия

На сегодняшний день отсутствуют специфические антивирусные средства, одобренные для лечения инфекций, вызванных вирусами параинфлюэнзы (HPIV). В связи с этим основная стратегия терапии направлена на облегчение симптомов и поддержание жизненных функций пациента, особенно у уязвимых групп, таких как дети, пожилые люди и лица с ослабленным иммунитетом. Лечение является симптоматическим и варьируется в зависимости от тяжести заболевания и вовлечения дыхательных путей [18].

Симптоматическое лечение и поддерживающая терапия

При легких формах заболевания, проявляющихся симптомами, схожими с простудой, лечение включает отдых, обильное питье и применение безрецептурных препаратов. Для снижения лихорадки и боли рекомендуются такие средства, как парацетамол или ибупрофен. Эти меры помогают улучшить общее самочувствие и способствуют более быстрому восстановлению [18].

Для облегчения носовой заложенности и раздражения слизистых оболочек дыхательных путей используются дополнительные средства. Регулярное закапывание физиологического раствора в нос помогает увлажнить слизистую и облегчить отхождение слизи. Использование увлажнителей воздуха и проведение ингаляций с физиологическим раствором также способствуют смягчению симптомов, таких как сухой кашель и раздражение горла [78].

Лечение тяжелых форм: крупа, бронхиолит и пневмония

При развитии тяжелых осложнений, таких как круп (ларинготрахеобронхит), бронхиолит или пневмония, требуется более интенсивная поддерживающая терапия, которая часто проводится в стационаре.

  • Лечение крупа: Основой терапии крупа, вызванного в основном HPIV-1 и HPIV-2, являются кортикостероиды, такие как дексаметазон. Они эффективно уменьшают воспаление и отек гортани, что значительно облегчает дыхание. В случаях умеренной и тяжелой степени крупа может применяться небулизация с адреналином (эпинефрином), который быстро сужает сосуды в слизистой оболочке, уменьшая отек и стридор [71].

  • Лечение бронхиолита и пневмонии: HPIV-3 является одним из основных возбудителей бронхиолита и пневмонии у младенцев и маленьких детей. Ключевым элементом лечения является поддержание адекватной оксигенации. При снижении насыщения кислородом до 90-92% и ниже показана оксигенотерапия через носовые канюли или маску [80]. В тяжелых случаях для уменьшения работы дыхательных мышц и предотвращения интубации применяется высокопоточная назальная канюля (HFNC). При неэффективности консервативных мер может потребоваться неинвазивная (CPAP) или инвазивная искусственная вентиляция легких [81].

Особенности терапии у пациентов с ослабленным иммунитетом

У пациентов с ослабленным иммунитетом, таких как реципиенты трансплантатов или больные с онкологическими заболеваниями, инфекции HPIV могут протекать крайне тяжело и переходить в тяжелую пневмонию с высоким риском летального исхода (до 20-30%). У таких пациентов вирус может выделяться из организма в течение нескольких недель, что способствует внутрибольничной передаче. Терапия в этом случае также является поддерживающей, с акцентом на поддержание дыхания и гидратации. Хотя специфические антивирусные препараты не одобрены, в некоторых клинических случаях рассматриваются экспериментальные подходы, однако их эффективность не доказана. Поэтому основное внимание уделяется профилактике и раннему выявлению [82].

Когда необходима медицинская помощь

Большинство инфекций HPIV проходят самостоятельно. Однако необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении следующих симптомов:

  • Высокая лихорадка, не снижающаяся после приема жаропонижающих.
  • Усиление кашля или появление одышки, хрипов, особенно у детей.
  • Признаки дыхательной недостаточности: учащенное дыхание, втяжение межреберных промежутков, бледность или цианоз (синюшность) губ.
  • Симптомы крупа, бронхиолита или пневмонии, особенно у детей младше 5 лет и лиц с ослабленным иммунитетом [83].

В стационаре для предотвращения распространения вируса применяются специальные меры предосторожности, включая изоляцию пациента и использование средств индивидуальной защиты (маски, перчатки, халаты) [20].

Профилактика и меры контроля

В отсутствие специфических антивирусных средств и вакцин против параинфлюэнзы, профилактика и меры контроля инфекций, вызванных вирусами парainfluenzavirus (HPIV), основываются на строгих мерах гигиены, изоляции инфицированных лиц и системах эпидемиологического надзора. Эти меры особенно важны в группах повышенного риска, таких как дети до 5 лет, пожилые люди старше 65 лет и лица с ослабленной иммунной системой [1].

Основные меры профилактики

Ключевыми мерами для предотвращения распространения HPIV являются простые, но эффективные практики, направленные на прерывание передачи вируса. Основной путь передачи — воздушно-капельный, через капельки слюны и слизи, выделяемые при кашле, чихании или разговоре, а также через контакт с загрязнёнными поверхностями [33].

  • Тщательное мытьё рук: регулярное мытьё рук с мылом и водой в течение не менее 20 секунд является одной из самых эффективных мер профилактики. Это особенно важно после кашля, чихания, посещения туалета или контакта с поверхностями в общественных местах [33].
  • Использование антисептиков для рук: при отсутствии возможности вымыть руки с мылом рекомендуется использовать антисептики на основе спирта с содержанием не менее 60% [88].
  • Гигиена дыхания: необходимо прикрывать рот и нос при кашле и чихании одноразовым платком или сгибом локтя, чтобы минимизировать распространение инфекционных капель в окружающую среду [89].
  • Избегание близких контактов: следует избегать тесного контакта с людьми, у которых наблюдаются симптомы респираторной инфекции, особенно в закрытых и переполненных помещениях, таких как школы, детские сады и медицинские учреждения [33].
  • Очистка и дезинфекция поверхностей: предметы и поверхности, к которым часто прикасаются (дверные ручки, клавиатуры, игрушки), необходимо регулярно очищать и дезинфицировать с помощью средств, эффективных против вирусов [88].

Эти меры особенно критичны в детских учреждениях, где дети являются основными носителями и распространителями вируса, способствуя его передаче в семьях и сообществах [19].

{{Image|A diverse group of children washing their hands with soap and water in a classroom setting, with a sign on the wall showing proper handwashing steps. A nurse or teacher is supervising. Bright, clean, educational environment.|Дети моют руки в классе под наблюдением взрослого}

Меры контроля в медицинских учреждениях

В больницах и других медицинских учреждениях, особенно в педиатрических отделениях и отделениях интенсивной терапии, необходимо соблюдать строгие меры предосторожности для предотвращения внутрибольничных вспышек. HPIV может вызывать тяжёлые заболевания у пациентов с ослабленным иммунитетом, таких как дети после трансплантации органов или стволовых клеток [93].

  • Изоляция пациентов: больных с подозрением или подтверждённой инфекцией HPIV следует изолировать в отдельных палатах или группировать с другими инфицированными пациентами (когортирование) [20].
  • Использование средств индивидуальной защиты (СИЗ): медицинский персонал должен использовать хирургические маски, перчатки и халаты при уходе за инфицированными пациентами для предотвращения передачи через капли и контакт [95].
  • Регулярная дезинфекция: все поверхности в палате пациента, а также медицинское оборудование, должны тщательно дезинфицироваться после каждого использования [20].
  • Системы надзора: в таких странах, как Италия, действуют национальные системы эпидемиологического надзора, например, RespiVirNet, которые мониторят циркуляцию респираторных вирусов, включая HPIV, в реальном времени. Это позволяет быстро выявлять вспышки и принимать оперативные меры по их сдерживанию [32].

Стратегии надзора за вспышками

Эффективный надзор за вспышками HPIV в медицинских учреждениях требует комплексного подхода. Система RespiVirNet в Италии служит примером такой стратегии, объединяя данные от врачей-сентинелей, лабораторий и больниц [98]. С 2023-2024 годов система перешла от мониторинга синдрома гриппоподобных заболеваний (ILI) к более широкому определению острых респираторных инфекций (ARI), что повышает чувствительность выявления циркуляции HPIV, который часто вызывает бронхиолит и ларингит, а не гриппоподобные симптомы [38].

Ключевые элементы эффективной стратегии включают:

  • Активный надзор: систематический сбор мазков из носоглотки у госпитализированных пациентов с симптомами острой респираторной инфекции в течение первых 7 дней после появления симптомов.
  • Быстрая диагностика: использование мультиплексной ПЦР в реальном времени для одновременного выявления HPIV и других респираторных вирусов (например, RSV, вирус гриппа, SARS-CoV-2) [100].
  • Оперативное реагирование: анализ данных в реальном времени и публикация еженедельных эпидемиологических отчётов (например, RespiNews) позволяют медицинским учреждениям быстро активировать планы чрезвычайных ситуаций [40].

Будущие перспективы: вакцины и профилактические терапии

На сегодняшний день специфической профилактики в виде вакцины или антивирусного препарата для HPIV не существует [18]. Однако ведутся активные исследования в области разработки вакцин, которые могут изменить подход к профилактике в будущем.

  • Кандидаты на вакцины: В настоящее время изучаются различные подходы, включая живые ослабленные вакцины, вакцины на основе субъединиц, векторные вакцины (например, на основе вируса парainfluenza 5 (PIV5)) и платформы на основе мРНК [18].
  • mRNA-1653: Один из наиболее перспективных кандидатов — вакцина Moderna mRNA-1653, которая кодирует белок F (фузии) для hMPV и HPIV3. Клинические испытания показали хорошую переносимость и значительное повышение уровней нейтрализующих антител у детей [104].
  • Пассивная иммунизация: Исследуются и моноклональные антитела, аналогично подходу, использованному для профилактики RSV (например, палівізумаб), что может стать важным инструментом для защиты наиболее уязвимых пациентов [105].

Таким образом, в настоящее время профилактика полностью зависит от немедикаментозных мер, но перспектива появления эффективных вакцин и терапий даёт надежду на значительное снижение бремени болезни, особенно среди детей и иммуносупрессированных пациентов.

Иммунный ответ и стратегии вакцинации

Вирус параинфлюэнзы вызывает сложную иммунную реакцию, включающую как врождённый, так и адаптивный иммунитет. Первоначальная защита обеспечивается врождённым иммунитетом, который активируется при распознавании вирусных паттернов (PAMPs) через рецепторы распознавания паттернов (PRRs) на эпителиальных клетках дыхательных путей и клетках иммунной системы [18]. Ключевую роль играют интерфероны типов I (IFN-α/β) и II (IFN-γ), которые индуцируют экспрессию сотен интерферон-стимулированных генов (ISG), обладающих противовирусной активностью [107]. Однако вирус разработал механизмы уклонения: например, HPIV3 может подавлять экспрессию молекул MHC-II, индуцированную IFN-γ, что нарушает презентацию антигена лимфоцитам T и ослабляет адаптивный ответ [58]. Кроме того, вирусные белки C и V, особенно у HPIV-2, блокируют сигнальные пути JAK-STAT, подавляя продукцию и действие интерферонов, что позволяет вирусу эффективно реплицироваться на ранних стадиях инфекции [57].

Адаптивный иммунный ответ и его роль в защите

Адаптивный иммунный ответ на вирус параинфлюэнзы включает как гуморальный, так и клеточный компоненты. Гуморальный ответ характеризуется выработкой антител, в первую очередь нейтрализующих, которые направлены против поверхностных гликопротеинов вируса — гемагглютинина-нейраминидазы (HN) и белка слияния (F) [110]. Эти антитела блокируют прикрепление вируса к клеткам и слияние вирусной и клеточной мембран, предотвращая инфицирование. Недавно были выделены мощные моноклональные антитела человека, способные нейтрализовать HPIV3 in vitro и защищать в модельных системах, что открывает перспективы для пассивной иммунотерапии [111]. Клеточный иммунитет, опосредованный лимфоцитами T, также играет решающую роль. Цитотоксические лимфоциты T CD8+ распознают и уничтожают инфицированные клетки, что критично для очистки организма от вируса [112]. Лимфоциты T CD4+ поддерживают ответ, вырабатывая цитокины, такие как IFN-γ и IL-2, и помогая лимфоцитам B в производстве антител. Установлено, что специфические для HPIV3 Т-клеточные ответы коррелируют с контролем вирусной инфекции, особенно у иммунокомпрометированных пациентов, таких как реципиенты трансплантатов органов [112]. Более того, существуют перекрестно реагирующие Т-клеточные эпитопы между HPIV и другими вирусами семейства Paramyxoviridae, такими как вирус Сендай, что может обеспечить частичную защиту между серотипами [114].

Сложности разработки вакцин

Несмотря на значительные усилия, на сегодняшний день не существует утвержденных вакцин против вируса параинфлюэнзы. Основные трудности связаны с индукцией длительного иммунитета и обеспечением безопасности, особенно у детей, являющихся основной группой риска. После естественной инфекции иммунитет часто оказывается неполным и недолговечным, что позволяет повторным инфекциям, хотя они обычно протекают легче [115]. Эта ограниченная защита обусловлена как вирусными механизмами уклонения, так и особенностями иммунного ответа. Ранние попытки создания инактивированных вакцин против HPIV-1 и HPIV-3 в 1960-х годах привели к феномену усиления болезни (disease enhancement) при последующем естественном заражении, аналогичному описанному для вакцины против вируса респираторного синцитиального. Это явление связывают с поляризацией ответа в сторону Th2 и недостаточной индукцией нейтрализующих антител и лимфоцитов T CD8+ [116]. Поэтому современные разработки сосредоточены на создании вакцин, способных индуцировать сбалансированный иммунный ответ, включающий как сильный гуморальный, так и клеточный компоненты.

Перспективные вакцинные платформы

Наиболее перспективными подходами к созданию вакцин против вируса параинфлюэнзы являются использование платформ на основе мРНК и векторных технологий. Кандидат вакцины mRNA-1653, разработанный компанией Moderna, представляет собой вакцину на основе мРНК, кодирующую белок F (слияния) от hMPV и HPIV3. Клиническое исследование фазы 1b показало хорошую переносимость и значительное повышение уровней нейтрализующих антител у детей, что демонстрирует высокий иммуногенный потенциал этой платформы [104]. Другой многообещающий подход — использование живых вирусов в качестве векторов. Вакцины, вводимые интраназально на основе векторов вируса парайнфлюэнзы бычий (BPIV3) или вирус парайнфлюэнзы 5 (PIV5), способны индуцировать как местный, так и системный иммунный ответ. PIV5, в частности, является привлекательным вектором, поскольку он не вызывает болезни у человека и может эффективно стимулировать выработку нейтрализующих антител и активацию лимфоцитов T CD8+ в дыхательных путях [118]. Также ведутся клинические испытания живых аттенуированных вакцин против HPIV-1 (NCT00641017) и HPIV-3 (NCT01254175), целью которых является достижение оптимального баланса между безопасностью и иммуногенностью [119]. Успешная разработка вакцины потребует преодоления вызовов, связанных с антигенной изменчивостью между серотипами, индукцией долгосрочной памяти и предотвращением усугубления болезни, что делает сбалансированную стимуляцию врождённого иммунитета, гуморального и клеточного ответов ключевой задачей.

Ссылки