A vacina contra a coqueluche, parte integrante das formulações combinadas vacina DTP e dTpa, tem sido fundamental na redução global de casos, hospitalizações e mortes causadas por Bordetella pertussis. Desde os primeiros desenvolvimentos do vacina de célula inteira nos anos 1910 até a introdução das vacinas acelulares no final do século XX, a história da imunização contra a coqueluche reflete importantes marcos em saúde pública e epidemiologia ( [1] ). As vacinas acelulares proporcionam menor reactogenicidade, embora apresentem waning immunity mais pronunciado, obrigando a adoção de doses de reforço em adolescentes e gravidas para proteger neonatos vulneráveis ( [2] ). Além dos efeitos adversos comuns, a vigilância de eventos adversos raros permanece crucial, com sistemas como VAERS e surveillance ativa aprimorando a detecção de sinais de segurança ( [3] ). O contínuo monitoramento da eficácia e da imunogenicidade das formulações, bem como o estudo de novos adjuvantes e plataformas de entrega mucosa, orientam o desenvolvimento de vacinas de próxima geração capazes de gerar imunidade duradoura e reduzir a transmissão ( [4] ).

História e marcos do desenvolvimento da vacina contra a coqueluche

A trajetória da vacina contra a coqueluche começou no início do século XX e evoluiu ao longo de mais de um século, refletindo avanços científicos, mudanças nas políticas de saúde pública e respostas a desafios epidemiológicos. Os principais marcos históricos são resumidos a seguir.

Primeiros desenvolvimentos e licenciamento inicial

A primeira vacina contra a coqueluche foi anunciada por Gengou em 1912, e as vacinas de célula inteira (ou vacina de célula inteira) foram licenciadas nos Estados Unidos em 1914 [1]. Nos anos 1930, o pediatra Leila Denmark desenvolveu a primeira vacina efetiva contra a coqueluche, ainda baseada em bactérias inteiras inativadas [6]. Embora eficazes, essas vacinas apresentavam reactogenicidade elevada, manifestando febre, irritabilidade e, em alguns casos, convulsões febris.

Expansão das vacinas de célula inteira (décadas de 1940‑1960)

Durante a década de 1940, as vacinas de célula inteira foram amplamente introduzidas em países desenvolvidos, provocando uma queda significativa na incidência e mortalidade da doença [7]. A inclusão da coqueluche nas formulações combinadas, como a vacina DTP, facilitou a entrega de múltiplas imunizações em uma única injeção, aumentando a cobertura vacinal global.

Transição para vacinas acelulares (final do século XX)

A partir das últimas décadas do século XX, surgiram as vacinas acelulares (aP), que continham apenas antígenos purificados da bactéria (toxina pertussis, filamentosa hemaglutinina, pertactina e fimbriae) ao invés da bactéria inteira. Essa mudança reduziu drasticamente a reactogenicidade da vacina, tornando-a mais aceitável para a população e favorecendo a sua adoção em países desenvolvidos [7]. A transição para as vacinas acelulares foi acompanhada por melhorias nas taxas de aceitação e na participação em programas de imunização.

Integração em vacinas combinadas e penetração global

A vacina contra a coqueluche foi incorporada em formulações combinadas de alta valência, como a vacina pentavalente DTP‑HepB‑Hib e vacinas hexavalentes contendo antígenos contra difteria, tétano, coqueluche, hepatite B, Haemophilus influenzae tipo b e poliomielite. Essa estratégia reduziu o número de injeções necessárias e simplificou a logística de programas imunizacionais, impulsionando ainda mais a cobertura mundial [9].

Estratégias de reforço e políticas de saúde pública contemporâneas

Reconhecendo a waning immunity (perda de proteção ao longo do tempo) das vacinas acelulares, muitos países adotaram doses de reforço em adolescentes, adultos e gestantes. A vacinação materna, recomendada entre a 27ª e a 36ª semana de gestação, protege recém‑nascidos vulneráveis por meio da transferência passiva de anticorpos [2]. Programas de reforço em adolescentes (dose de Tdap aos 11‑12 anos) e adultos (dose única de Tdap a cada 10 anos) são essenciais para manter a imunidade populacional e reduzir a transmissão [11].

Vigilância de eventos adversos e aprimoramento da segurança

A monitorização de eventos adversos tem evoluído com sistemas como o VAERS nos Estados Unidos e programas de surveillance ativa que permitem a detecção precoce de sinais de segurança. Essa vigilância contínua garante que os benefícios da vacinação superem os riscos, mesmo diante de relatos de eventos raros [3].

Desafios atuais e perspectivas de próxima geração

Apesar dos sucessos, a redução da imunogenicidade a longo prazo das vacinas acelulares tem impulsionado a pesquisa de vacinas de próxima geração, que exploram novos adjuvantes, plataformas de entrega mucosa e antígenos ampliados para alcançar imunidade mais duradoura e prevenir a colonização bacteriana [4]. Esses esforços buscam superar as limitações das formulações atuais, especialmente a rapidez com que a proteção diminui, e garantir controle sustentável da coqueluche em todas as faixas etárias.

Vacinas de célula inteira versus vacinas acelulares: composição, eficácia e reatividade

As vacinas contra a coqueluche podem ser classificadas em duas gerações principais: as vacinas de vacina de célula inteira (wP) e as vacinas vacina acelular (aP). Cada tipo apresenta diferenças marcantes na composição, no perfil de eficácia e na reactogenicidade, que influenciam tanto as políticas de imunização quanto a aceitação clínica.

Composição e mecanismo de ação

  • Vacinas de célula inteira (wP) contêm bactérias Bordetella pertussis inteiramente inativadas, preservando a estrutura completa da célula bacteriana, incluindo lipopolissacarídeos (LPS) e múltiplas proteínas de superfície. Essa composição complexa proporciona um amplo espectro de antígenos que são reconhecidos por células apresentadoras de antígeno e induzem respostas imunes tanto humoral quanto celular.

  • Vacinas acelulares (aP) são formuladas apenas com antígenos purificados da bactéria – tipicamente toxina pertussis, hemaglutinina filamentosa, pertactina e fimbriae. A exclusão de componentes como LPS reduz a carga inflamatória, dirigindo a resposta imunológica principalmente para a produção de anticorpos IgG específicos.

Perfis de eficácia

  • Estudos indicam que as vacinas de célula inteira apresentam uma eficácia inicial de aproximadamente 78 % na prevenção da doença clínica, com proteção mais duradoura ao longo dos anos, graças à robusta ativação de respostas Th1 e memória celular células T. [6]

  • As vacinas acelulares mostram eficácia variável entre 71 % e 85 % nas primeiras doses, podendo alcançar 97‑100 % de eficácia clínica logo após a vacinação, mas com waning immunity mais acentuado, resultando em queda significativa da proteção após alguns anos. [15]

  • A diferença na longevidade da proteção tem implicações práticas: enquanto a wP pode sustentar imunidade por períodos mais longos, a aP requer reforços mais frequentes, como doses de booster Tdap na adolescência, na idade adulta e durante a gravidez. [2]

Reactogenicidade e eventos adversos

  • Vacinas de célula inteira estão associadas a taxas mais elevadas de reações locais (vermelhidão, edema) e sistêmicas (febre, convulsões febris, choro prolongado). A presença de LPS e múltiplos componentes bacterianos intensifica a resposta inflamatória, o que pode aumentar a incidência de efeitos adversos graves, embora raros. [6]

  • Vacinas acelulares apresentam reactogenicidade significativamente menor. Os efeitos adversos mais comuns são dor e inchaço leves no local da injeção, febre baixa e irritabilidade, geralmente de curta duração. Eventos graves são raros, limitando‑se a reações alérgicas ou, muito raramente, efeitos neurológicos. [18]

  • Esses perfis diferentes influenciam decisões clínicas: em países de alta renda, a aP tornou‑se a escolha predominante devido à melhor tolerabilidade, enquanto em contextos onde o custo‑benefício e a necessidade de proteção prolongada são prioritários, a wP ainda pode ser utilizada. [19]

Implicações para políticas de imunização

A escolha entre wP e aP depende de um balanceamento entre eficácia de longo prazo e segurança imediata. As vacinas acelulares favorecem maior aceitação pública e menor interrupção do calendário vacinal, mas exigem estratégias de reforço mais intensas para compensar o waning immunity. As vacinas de célula inteira oferecem proteção mais duradoura, porém com maior risco de reações adversas, demandando monitoramento cuidadoso de eventos como febre alta e convulsões.

Políticas atuais, como a inclusão de doses de Tdap para adolescentes, adultos e gestantes, visam amenizar o declínio da imunidade associado às vacinas acelulares, mantendo a proteção da população vulnerável – especialmente recém‑nascidos – enquanto minimizam o impacto de reações adversas graves. [20]

Calendário de vacinação e recomendações de reforço por faixa etária

O calendário de vacinação contra a coqueluche varia conforme a faixa etária e incorpora doses de reforço para compensar a waning immunity observada após a série primária. As recomendações atuais são baseadas em dados de eficácia e em estudos que demonstram queda da proteção alguns anos depois da vacinação infantil inicial.

Primeira infância – série primária

A imunização infantil padrão utiliza a vacina dTpa (difteria, tétano e pertussis acelular). O esquema padrão nos Estados Unidos e em muitos países inclui cinco doses nos seguintes intervalos de idade:

  • 2 meses
  • 4 meses
  • 6 meses
  • 15‑18 meses
  • 4‑6 anos

Essas aplicações fornecem imunidade robusta contra a doença clínica na primeira infância, apesar de já apresentarem início de declínio da proteção a partir dos dois primeiros anos de vida [2].

Adolescência – reforço Tdap

Com o tempo, a proteção conferida pela série primária diminui significativamente. Para “preencher a lacuna” antes que a imunidade se torne insuficiente, recomenda‑se uma única dose de Tdap (tétano, difteria e pertussis acelular) aos 11 ou 12 anos de idade. Essa dose de reforço é crucial porque a imunidade da série infantil apresenta declínio notável após cerca de 5‑6 anos, aumentando a suscetibilidade de pré‑adolescentes a infecções e, por consequência, o risco de transmissão para recém‑nascidos vulneráveis [2].

Adultos – reforços periódicos

Para adultos que não receberam dose de Tdap na adolescência, recomenda‑se:

  • Uma dose única de Tdap ao alcançar a idade adulta, se ainda não houver histórico de vacinação com Tdap.
  • Reforço a cada 10 anos com Tdap ou, quando indicado, Td (tétano e difteria) para manter a proteção contra tétano e difteria, ao mesmo tempo em que reforça a imunidade contra a coqueluche.

Essas orientações são apoiadas por estudos que mostram a diminuição da eficácia da vacina acelular ao longo do tempo, justificando a necessidade de doses de reforço regulares para preservar a imunidade da população adulta [23].

Gestantes – proteção neonatal

A imunização de gestantes representa uma estratégia de saúde pública essencial para proteger os neonatos nas primeiras semanas de vida, quando ainda não podem receber a série de DTaP. A recomendação é aplicar uma dose de Tdap entre a 27ª e a 36ª semana de gestação, independentemente de doses prévias no ciclo de vida da mãe. Essa prática gera anticorpos maternos que atravessam a placenta, conferindo imunidade passiva ao recém‑nascido e reduzindo significativamente casos graves de coqueluche neonatal [2].

Populações especiais e programas de reforço

  • Pessoas imunocomprometidas – podem precisar de esquemas de reforço mais frequentes, pois a resposta imunológica costuma ser menos duradoura.
  • Idosos (≥ 65 anos) – embora a maioria receba Tdap ao longo da vida, recomenda‑se reforço ao alcançar essa faixa etária para garantir proteção contra tétano, difteria e coqueluche, doenças que apresentam maior gravidade em idosos [2].

Importância dos reforços para a imunidade de rebanho

Os reforços não apenas prolongam a proteção individual, mas também diminuem a quantidade de indivíduos suscetíveis, limitando a circulação do Bordetella pertussis na comunidade. Modelos epidemiológicos demonstram que a manutenção de alta cobertura de Tdap em adolescentes, adultos e gestantes reduz a incidência de infecção e, consequentemente, a transmissão para grupos vulneráveis, como lactentes não vacinados [26].

Resumo das faixas etárias e doses recomendadas

Faixa etária Vacina Doses recomendadas
2‑6 meses
15‑18 meses
4‑6 anos
11‑12 anos
Adultos (≥ 19 anos) ou [[Td
Gestantes (27‑36 semanas)
Idosos (≥ 65 anos)

A implementação consistente desse calendário, associada à vigilância de eventos adversos e ao monitoramento da waning immunity, é fundamental para manter baixos índices de coqueluche, evitar surtos e proteger os grupos mais vulneráveis.

Imunidade mucosa e resposta celular: desafios e avanços científicos

A proteção contra a coqueluche depende não só da produção de anticorpos sistêmicos, mas principalmente da capacidade de impedir a colonização da mucosa respiratória, local onde Bordetella pertussis inicia a infecção. Vacinas injetáveis convencionais – tanto as de célula inteira quanto as acelulares – geram respostas humoras robustas, porém induzem pouca IgA sIgA nas vias aéreas, limitando a capacidade de bloquear a aderência bacteriana e reduzir a transmissão [4].

Apresentação de antígenos e polarização de linfócitos T

  • Vacinas de célula inteira (wP). Contêm bactérias inativadas completas, apresentando um amplo repertório de antígenos, incluindo lipopolissacarídeos (LPS) e múltiplas proteínas. Esse complexo estimula fortemente as APCs, promovendo a ativação de linfócitos Th1 que produzem IFN‑γ e favorecem respostas celulares duradouras [28]. Essa polarização Th1 está associada à formação de TRM respiratórias, capazes de responder rapidamente a reexposições ao patógeno [29].

  • Vacinas acelulares (aP). Contêm apenas antígenos purificados (toxina pertussis, hemaglutinina filamentosa, pertactina e fimbrias). A apresentação focada desses componentes favorece uma resposta Th2, com produção elevada de anticorpos IgG4 e menor produção de citocinas pró‑inflamatórias. Embora proporcione proteção clínica imediata, a resposta Th2 é menos eficiente na geração de memória celular e na indução de TRM respiratórias [30].

Essas diferenças explicam por que a imunidade induzida pelas vacinas acelulares tende a diminuir mais rapidamente (< 5‑10 anos) em comparação com a imunidade conferida pelas vacinas de célula inteira, que mantém memória T mais prolongada [31].

Papel da IgA secretora e das células B residentes

A IgA sIgA é o anticorpo predominante na superfície mucosa e tem a capacidade de neutralizar toxinas e impedir a adesão bacteriana sem induzir inflamação. Estudos em modelos animais demonstram que a vacinação por via mucosa (por exemplo, inoculação intranasal de DTaP) gera produção local de sIgA e protege contra colonização e tosse clínica, algo raramente observado após vacinação intramuscular [32].

Além da IgA, há evidência emergente de células B residentes que podem produzir anticorpos localmente de forma sustentada. Vacinas de célula inteira parecem induzir respostas de células B mais amplas, incluindo subpopulações com potencial de migração para tecidos respiratórios, embora a contribuição exata dessas células ainda precise de investigação [29].

Desafios atuais

  1. Waning immunity – A rápida diminuição dos títulos de anticorpos e da memória T após vacinas acelulares requer reforços frequentes, especialmente em adolescentes e gestantes, para proteger neonatos vulneráveis [2].
  2. Limitação da resposta mucosal – As formulações injetáveis não estimulam a produção significativa de sIgA nem a residência de células T na mucosa, permitindo a colonização assintomática e a transmissão contínua.
  3. Variabilidade antigênica de B. pertussis – Mutação de proteínas como a pertactina reduz a eficácia dos antígenos incluídos nas vacinas acelulares, afetando tanto a resposta humoral quanto a celular [35].

Avanços científicos e estratégias de próxima geração

  • Vacinas mucosas – Plataformas de entrega intranasal ou spray oral, que apresentam antígenos juntamente com adjuvantes que estimulam receptores TLR2 e TLR4, estão em fase pré‑clínica. Elas aumentam a ativação de APCs da mucosa e promovem fortes respostas Th1/Th17, gerando TRM respiratórias e sIgA de longa duração [36].
  • Novos adjuvantes – Compostos como QS‑21 encapsulados em lipossomos têm mostrado capacidade de equilibrar respostas Th1 e Th2, melhorando a durabilidade da imunidade sem aumentar a reatividade local [37].
  • Vácinas multiepitopo – Projetos computacionais identificam epítopos conservados de múltiplas proteínas de B. pertussis e os incorporam em formulações de subunidade. Essa abordagem visa ampliar o leque de antígenos reconhecidos pelo sistema imunológico, estimulando tanto anticorpos neutralizantes quanto respostas cellulares de memória [38].
  • Vacinas combinadas com antígenos de superfície – A inclusão de antígenos inovadores, como o autotransportador Vag8, que interfere com o sistema de complemento e pode servir como alvo imunogênico, está sendo explorada para melhorar a cobertura contra cepas emergentes [39].

Segurança e vigilância farmacêutica: monitoramento de eventos adversos

A segurança das vacinas contra a coqueluche é acompanhada por sistemas de vigilância farmacêutica que permitem a detecção precoce de sinais de segurança e a avaliação contínua do perfil de risco‑benefício. Desde a introdução das vacinas de célula inteira nos anos 1940 até as formulações acelulares (aP) mais recentes, a monitorização de eventos adversos tem evoluído de relatos esporádicos para redes integradas de surveillance ativa e surveillance passiva.

Fontes de dados e sistemas de notificação

  • VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System) dos EUA recolhe relatos espontâneos de profissionais de saúde, fabricantes e do público, fornecendo um panorama nacional de reações que ocorrem dentro de horas ou dias após a imunização [3]. Apesar de ser um sistema passivo, o VAERS é essencial para identificação de sinais que requerem investigação aprofundada.
  • Programas de surveillance ativa, como o Enhanced Pertussis Surveillance do CDC, realizam buscas sistemáticas em registros hospitalares e laboratórios para capturar eventos que podem passar despercebidos em relatos espontâneos [41].
  • No Brasil, o Sistema de Informação de Eventos Adversos (SI‑EAE) funciona em conjunto com a Anvisa, aplicando análise de risco em tempo real e adotando protocolos de resposta rápida a eventos graves [42].

Eventos adversos comuns versus raros

Reações esperadas e autolimitadas

As reações mais frequentes são locais (vermelhidão, edema e dor no local da injeção) e sistêmicas leves, como febre baixa, irritabilidade e perda de apetite. Essas manifestações surgem tipicamente nas primeiras 24 h e desaparecem em até 7 dias, sendo consideradas parte da resposta inflamatória normal ao antígeno [43].

Eventos graves raros

Eventos graves são extremamente raros, mas monitorados de perto:

  • Reações alérgicas graves, incluindo anafilaxia, que normalmente se apresentam entre 20 min e 2 h após a aplicação e exigem intervenção emergencial [44].
  • Complicações neurológicas foram associadas principalmente às vacinas de célula inteira antigas; estudos recentes não encontraram vínculo consistente com as vacinas acelulares modernas [45].
  • Síndromes febris e convulsões febris ocorrem com maior frequência nas formulações célula inteira devido à maior reactogenicidade desses produtos [6].

A distinção entre eventos coincidentais (ocorrências temporais não causais) e eventos causalmente associados requer análise epidemiológica rigorosa, utilizando critérios de temporalidade, plausibilidade biológica e consistência com evidências anteriores [47].

Estratégias de comunicação e tomada de decisão clínica

A comunicação clara do perfil de segurança é crucial para manter a confiança da população e orientar a prática clínica:

  1. Transparência sobre a frequência de reações leves e a raridade de eventos graves [2].
  2. Orientação aos profissionais de saúde para observar um período de 15–30 min pós‑vacinação, sobretudo em locais com alta taxa de anafilaxia, e registrar imediatamente qualquer suspeita no VAERS ou no SI‑EAE.
  3. Enfatizar o benefício coletivo, destacando que a vacinação infantil reduz drasticamente a morbimortalidade por coqueluche e protege a imunidade de rebanho, sobretudo os neonatos vulneráveis [20].
  4. Incluir a imunização materna nas mensagens de risco‑benefício, pois a dose de Tdap durante a gestação transfere anticorpos protetores ao recém‑nascido, mitigando o impacto de eventos adversos raros na mãe [2].

Impacto da vigilância no desenvolvimento de novas formulações

A coleta sistemática de dados de segurança orientou o desenvolvimento de vacinas de próxima geração:

  • Estudos de imunogenicidade e de resposta celular demonstraram que vacinas acelulares apresentam menor reactogenicidade, mas eficácia que diminui mais rapidamente, o que justificou a inclusão de doses de reforço e o investimento em plataformas que induzam imunidade mucosa mais duradoura [4].
  • A capacidade de detectar sinais de segurança precoce por meio de VAERS e surveillance ativa permite ajustes regulatórios rápidos, como a revisão de adjuvantes ou a atualização de rotulagens, contribuindo para vacinas com perfil de risco ainda mais favorável.

Em síntese, a monitorização de eventos adversos integra sistemas de notificação, análise epidemiológica e comunicação transparente para garantir que os benefícios da vacinação contra a coqueluche permaneçam amplamente superiores aos riscos, sustentando políticas de imunização eficazes e confiáveis.

Impacto epidemiológico e controle da transmissão em diferentes populações

A introdução da vacina contra a coqueluche foi um marco fundamental para a saúde pública mundial, reduzindo drasticamente a incidência, as hospitalizações e as mortes causadas por Bordetella pertussis[1]. O efeito epidemiológico, porém, varia entre diferentes grupos etários e populações, exigindo estratégias de controle específicas.

Redução da carga de doença nas crianças menores de cinco anos

Nos anos 1940, a adoção ampla das vacinas de célula inteira (wP) nos países desenvolvidos resultou em uma queda acentuada de casos e mortalidade infantil [7]. O esquema de vacinação primário (doses em 2, 4, 6, 15‑18 e 4‑6 anos) estabeleceu imunidade precoce, limitando a transmissão comunitária programa de imunização infantil[2].

Waning immunity e surgimento de casos em adolescentes e adultos

Vacinas acelulares (aP) apresentam menor reatividade, mas a proteção diminui mais rapidamente, com eficácia cair significativamente após 5‑10 anos [15]. Essa imunidade decrescente contribui para surtos em adolescentes e adultos, que muitas vezes atuam como reservatórios de transmissão para neonatos vulneráveis. Estudos demonstram que a eficácia da série primária diminui ao longo do tempo, justificando a necessidade de doses de reforço em adolescentes e adultos[2].

Estratégias de reforço e imunização materna

Para proteger os lactentes que ainda não completaram o esquema infantil, recomenda‑se a administração de uma dose de Tdap durante cada gravidez, idealmente entre 27 e 36 semanas de gestação [2]. Essa imunização materna eleva os níveis de anticorpos IgG que atravessam a placenta, conferindo imunidade passiva ao recém‑nascido nos primeiros meses de vida. Além disso, doses de reforço são recomendadas em adolescentes (11‑12 anos) e em adultos a cada 10 anos ou conforme risco individual [2].

Controle da transmissão em populações específicas

  • Grupos de risco (gestantes, neonatos, imunocomprometidos): a vacinação materna e a aplicação de doses de reforço em adultos que convivem com esses indivíduos são cruciais para interromper a cadeia de transmissão.
  • Populações imunizadas com vacinas de célula inteira: apresentam respostas Th1‑polarizada mais duradouras, o que reduz a probabilidade de transmissão assintomática [28].
  • Populações que utilizam vacinas acelulares: devido ao waning immunity pronunciado, requerem um acompanhamento mais rigoroso da cobertura vacinal e campanhas de reforço mais frequentes.

Herd immunity e limites de cobertura

Modelos epidemiológicos estimam que a imunidade de rebanho contra a coqueluche exige cobertura entre 80 % e 90 % da população, mas a rápida perda de imunidade pós‑aP eleva o limiar efetivo, demandando reforços regulares para manter a proteção coletiva [60]. Programas de vigilância ativa, como o VAERS e sistemas de monitoramento da Organização Mundial da Saúde, aprimoram a detecção de surtos e a avaliação da eficácia das estratégias de reforço [3].

Impacto de variantes e evolução bacteriana

A pressão seletiva exercida por vacinação em massa favorece a emergência de cepas pertactin‑negativas e outras variantes de antígenos que podem diminuir a eficácia das vacinas acelulares [62]. Embora essas mudanças não tenham revertido o declínio geral de casos, obrigam a atualização contínua das formulações vacinais e reforçam a importância de campanhas de vacinação de reforço em todo o ciclo de vida.

Tendências recentes e políticas de vacinação

O aumento da incidência de coqueluche em faixas etárias mais velhas, observado globalmente nas últimas duas décadas, tem motivado a ampliação das recomendações de reforço e a implementação de campanhas de imunização de recuperação para adultos não previamente vacinados [20]. Países como o Canadá e a Nova Zelândia já incorporaram programas de vacinação de adultos em seus calendários nacionais, reconhecendo que a proteção herdada por vacinas acelulares decai rapidamente [64].

Em síntese, o controle epidemiológico da coqueluche depende de um conjunto integrado de medidas: manutenção de alta cobertura na infância, reforços estratégicos em adolescentes, adultos e gestantes, vigilância constante de variantes bacterianas e atualização das formulações vacinais. Somente com essas ações coordenadas é possível limitar a transmissão, proteger os grupos mais vulneráveis e preservar os ganhos conquistados ao longo de um século de vacinação.

Vacinas de combinação e estratégias globais de imunização

A integração da vacina contra a coqueluche em formulações combinadas tem sido determinante para ampliar a cobertura vacinal mundial. As vacinas tríplices ou pentátricas, que combinam tétano, difteria e coqueluche (ou suas versões acelulares, DTaP e Tdap), reduzem o número de injeções necessárias e simplificam os calendários de imunização, facilitando a logística dos programas de saúde pública [9].

Integração em vacinas pentavalentes e hexavalentes

A estratégia de combinar a antígeno pertussis com outros antígenos resultou em vacinas pentavalentes (ex.: DTP‑HepB‑Hib) e, mais recentemente, em vacinas hexavalentes que adicionam a proteína da poliomielite (ex.: Vaxelis). Essas formulações ampliam a proteção contra doenças neonatalmente importantes, ao mesmo tempo que diminuem o custo‑benefício logístico dos programas de imunização [2].

Implementação global e impacto epidemiológico

A adoção generalizada de vacinas combinadas nas políticas nacionais de imunização foi um marco histórico que contribuiu para a queda acentuada da incidência de coqueluche em diversos países desenvolvidos a partir dos anos 1940 [7]. A OMS recomenda a inclusão da vacina acelular DTaP em esquemas de imunização infantil e doses de reforço Tdap em adolescentes, adultos e gestantes, visando reduzir a transmissão para recém‑nascidos vulneráveis [11].

Estratégias de reforço (boosters) e imunidade de rebanho

Devido ao declínio da imunidade ao longo do tempo, programas mundialmente adotam doses de reforço em adolescentes (geralmente aos 11‑12 anos) e em gestantes, preferencialmente entre a 27ª e a 36ª semana de gestação, para transferir anticorpos maternos e proteger os neonatos [2]. A estratégia de boosters mantém a imunidade coletiva acima do limiar necessário para a imunidade de rebanho, reduzindo a possibilidade de surtos mesmo em populações com cobertura incompleta [23].

Apoio de organizações internacionais e monitoramento de segurança

A Gavi tem desempenhado papel crucial no financiamento e na distribuição de vacinas combinadas em países de baixa e média renda, contribuindo para a consolidação de programas de imunização integrados [1]. Sistemas de vigilância como o VAERS nos EUA e a surveillance ativa da OMS possibilitam a detecção precoce de sinais de segurança, garantindo que os benefícios das vacinas combinadas prevaleçam sobre eventuais eventos adversos [3].

Desafios e perspectivas futuras

Embora as vacinas de combinação tenham facilitado a expansão da cobertura, permanecem desafios relacionados à reactogenicidade das formulações acelulares, ao declínio da imunidade e à necessidade de novos adjuvantes ou rotas de administração (por exemplo, mucosa) para melhorar a imunidade duradoura e a proteção contra transmissão [4]. A pesquisa em vacinas de próxima geração busca incorporar antígenos de maior cobertura e plataformas de entrega inovadoras, mantendo a praticidade das formulações combinadas enquanto aprimoram a resposta imunológica.

Em síntese, a estratégia global de imunização baseada em vacinas de combinação tem sido fundamental para reduzir a carga de coqueluche e outras doenças infantis, ao mesmo tempo em que requer contínua adaptação dos calendários de reforço, monitoramento de segurança e desenvolvimento de formulações que garantam proteção prolongada e eficaz.

Vacinas de próxima geração: novas formulações, adjuvantes e vias de entrega

A busca por vacinas contra a coqueluche que ofereçam proteção mais duradoura e reduzam a transmissão tem impulsionado o desenvolvimento de formulações de quarta geração. Essas vacinas incorporam novos antígenos, adjuvantes potentes e plataformas de entrega inovadoras, visando melhorar tanto a imunidade sistêmica quanto a mucosa.

Estratégias de aprimoramento da imunogenicidade

Antígenos ampliados e design multiepítopo

Pesquisas recentes utilizam abordagens computacionais para selecionar epítopos otimizados de várias proteínas de Bordetella pertussis (toxina pertussis, hemaglutinina filamentosa, pertactina e fimbriae) e combiná‑los em um único imunógeno vacina multiepítopo. Esse design amplia a cobertura contra variações de antígeno resultantes do drift antigênico observado em cepas modernas, que frequentemente perdem a expressão de pertactina pertactina‑deficiente.

Adjuvantes baseados em receptores de tipo Toll (TLR)

Um dos avanços mais promissores é o uso de agonistas TLR2 derivados de B. pertussis como adjuvantes. Estudos demonstram que essa molécula ativa intensamente as células apresentadoras de antígeno, promovendo respostas Th1 robustas e memória T de longa duração, semelhantes às induzidas pelas vacinas de célula inteira, mas com menor reatividade agonista TLR2[36]. Outra estratégia combina lipossomos com o adjuvante QS‑21, produzindo respostas equilibradas entre células B e células T, o que pode suprir a lacuna de proteção curta das vacinas acelulares atuais adjuvante QS‑21[37].

Vias de entrega mucosa

Vacinas intranasais e spray oral

A vacinação mucosa tem sido apontada como essencial para impedir a colonização inicial das vias respiratórias, onde a B. pertussis se fixa. Modelos animais inoculados com formulações intranasais de DTaP exibiram produção significativa de IgA secretora (sIgA) e proteção contra tosse e colonização sIgA[32]. A presença de sIgA impede a adherência bacteriana ao epitélio, reduzindo a transmissão mesmo quando a imunidade sistêmica está declinando.

Nanopartículas e vetores não‑virais

Plataformas de nanopartículas permitem a entrega controlada dos antígenos ao tecido respiratório, melhorando a captura pelos células dendríticas e facilitando a geração de células T residentes nos pulmões células T residentes. Vetores baseados em lipídios ou polímeros têm sido testados para transportar antígenos por vias inalatórias, garantindo estabilidade frente à degradação enzimática e promovendo respostas Th17, que são críticas para a eliminação de bactérias na mucosa.

Benefícios esperados das novas formulações

  1. Imunidade duradoura – A combinação de antígenos multiepítopos com adjuvantes que favorecem respostas Th1/Th17 promete memória B e T mais prolongada, reduzindo a necessidade de reforços frequentes.
  2. Redução da transmissão – A indução de sIgA e de células T residentes diminui a carga bacteriana nas vias aéreas, proporcionando imunidade estéril que impede a disseminação na comunidade.
  3. Perfil de segurança melhorado – Adjuvantes como o agonista TLR2 mantêm a eficácia sem o aumento de reatividade sistêmica associado às vacinas de célula inteira, conciliando segurança e imunogenicidade.
  4. Flexibilidade logística – Formulações administráveis por via intranasal ou como sprays facilitam a campanha de imunização em regiões de difícil acesso, reduzindo a dependência de seringas e de cadeias de frio complexas.

Desafios e perspectivas regulatórias

A transição dessas tecnologias para uso clínico requer ensaios não‑clínicos de imunogenicidade robustos, que avaliem a correlação entre os marcadores de resposta mucosal (sIgA, células T residentes) e a proteção contra infecção real estudos não‑clínicos. Além disso, as agências regulatórias, como a Food and Drug Administration (FDA) e a Agência Europeia de Medicamentos (EMA), exigem pacotes de dados detalhados sobre estabilidade, potência e segurança de adjuvantes novos, bem como planos de farmacovigilância ativa pós‑licenciamento regulamentação FDA[77].

Caminho futuro

A integração de vacinas mucosas, adjuvantes de última geração e designs multiepítopos representa a estratégia mais promissora para alcançar a meta de proteção vitalícia contra a coqueluche. O sucesso desses esforços dependerá de:

  • Colaboração internacional para padronizar ensaios de imunogenicidade mucosal;
  • Investimento em infraestrutura de produção de nano‑vetores e adjuvantes sintéticos;
  • Monitoramento contínuo das cepas circulantes para garantir a correspondência antigenética das vacinas de próxima geração.

Com essas inovações, espera‑se que as futuras vacinas não apenas reduzam a carga de doença, mas também interrompam efetivamente a transmissão da Bordetella pertussis em todas as faixas etárias.

Desafios de cobertura vacinal e abordagens para reduzir a hesitação

A manutenção de altas taxas de vacinação contra a coqueluche tem sido dificultada por uma combinação de hesitação vacinal, barreiras de acesso e limitações programáticas, que comprometem a proteção herdária e favorecem surtos em diferentes faixas etárias. As evidências recentes mostram que a recusa ou o adiamento da dose DTP, Tdap e de seus esquemas de reforço são fatores críticos para o aumento da incidência da doença, sobretudo entre adolescentes, adultos e gestantes vigilância epidemiológica.

Fatores que impulsionam a hesitação vacinal

  • Desinformação e crenças culturais: Estudos em comunidades diversas apontam que mitos históricos – como a suposta associação da vacina contra a coqueluche com lesões neurológicas – ainda circulam, alimentando a recusa parental e adulta mito histórico.
  • Percepção de risco reduzido: O sucesso das campanhas de infância reduziu a visibilidade da coqueluche grave, levando o público a subestimar a necessidade de reforços em adolescentes e gestantes.
  • Experiências com reatividade: O maior nível de reactogenicidade associado às vacinas de célula inteira (wP) historicamente gerou desconfiança, e embora as vacinas acelulares (aP) apresentem menor reatividade, ainda ocorrem reações locais e febris que são lembradas pelos cuidadores como eventos adversos comuns.

Barreiras de acesso e restrições programáticas

  • Escassez de suprimentos: Relatos de faltas de dose em sistemas de saúde pública forçaram departamentos a solicitar recursos adicionais, interrompendo a aplicação de doses de reforço em períodos críticos escassez de vacinas.
  • Infraestrutura limitada: Em áreas rurais ou com baixa cobertura de cadeia de frio, a distribuição de vacinas combinadas, como formulações pentavalentes DTP pentavalente, encontra dificuldades logísticas.
  • Custo e disponibilidade: Em países de baixa renda, a escolha por vacinas de célula inteira persiste devido ao menor custo, embora isso aumente a incidência de efeitos adversos e possa reforçar a hesitação.

Estratégias para melhorar a cobertura e mitigar a hesitação

  1. Campanhas de comunicação baseada em evidências

    • Utilizar dados de VAERS e sistemas de surveillance ativa para demonstrar a baixa frequência de eventos graves e reforçar a segurança das vacinas acelulares.
    • Promover mensagens focadas nos benefícios da imunização materna, que protege neonatos vulneráveis por transferência passiva de anticorpos.

  2. Integração de vacinas de combinação

    • A adoção de formulações combinadas (por exemplo, DTP ou pentavalente) diminui o número de injeções, simplificando o calendário e aumentando a aceitação.

  3. Reforços estratégicos em grupos de risco

    • Recomendar a dose única de Tdap em adolescentes (11‑12 anos) e em adultos, bem como em cada gravidez entre 27‑36 semanas, para sustentar a imunidade e reduzir transmissão.

  4. Fortalecimento da vigilância pós‑licenciamento

    • Expandir sistemas de reporte passivo (ex.: VAERS) e implementar estudos ativos de coorte para identificar rapidamente sinais de segurança e responder a eventuais surtos.

  5. Melhorias logísticas e de oferta

    • Garantir a estabilidade da e a disponibilidade de doses em áreas remotas por meio de parcerias com organizações como GAVI e iniciativas de distribuição de vacinas de alta temperatura.

Impacto das intervenções na cobertura vacinal

Os programas que combinaram comunicação clara, reforços oportunos e vacinas de combinação observaram aumentos significativos na cobertura de Tdap entre adolescentes e gestantes, reduzindo a incidência de coqueluche em neonatos nas primeiras semanas de vida. O monitoramento contínuo por meio de VAERS e de sistemas ativos demonstra que a maioria das reações adversas continua sendo leve e autolimitada, reforçando o perfil favorável de risco‑benefício das vacinas acelulares.

Em síntese, superar os desafios de cobertura requer uma abordagem multifacetada que aborde a hesitação por meio da educação baseada em dados, elimine obstáculos logísticos e assegure a sustentação da imunidade por meio de reforços programados. Essas ações conjuntas são essenciais para manter a imunidade de rebanho e prevenir o ressurgimento da coqueluche em populações vulneráveis.

Considerações regulatórias e processos de aprovação pós‑licenciamento

A aprovação de vacinas contra a coqueluche segue rotas regulatórias bem definidas, que combinam requisitos de ensaios pré‑clínicos, estudos clínicos fase I‑III e avaliações de qualidade de fabricação. As agências reguladoras nacionais – como a FDA nos Estados Unidos – utilizam o Biologics License Application (BLA) para avaliar a segurança, a imunogenicidade e a eficácia antes de conceder a licença de comercialização. No âmbito internacional, a OMS estabelece normas‑técnicas, como o documento “Recomendações da OMS para vacinas acelulares”, que orientam a caracterização dos antígenos, os testes de potência e a validação de adjuvantes.

Caminhos regulatórios para vacinas combinadas

Vacinas de combinação – por exemplo, as formulações pentavalentes que unem difteria, tétano, coqueluche, hepatite B e Hib – devem demonstrar não somente a eficácia de cada componente, mas também a compatibilidade física e imunológica entre eles. A aprovação da Vaxelis – vacina hexavalente que inclui o antígeno da coqueluche – ilustrou esse processo: a FDA avaliou dados clínicos que comprovaram a segurança e a imunogenicidade comparáveis às vacinas administradas separadamente, permitindo a sua comercialização nos EUA [78].

Estudos não clínicos de imunogenicidade

Antes dos ensaios em humanos, os candidatos a novas plataformas de vacinas contra a coqueluche são submetidos a estudos de imunogenicidade pré‑clínica. Esses estudos medem a produção de anticorpos, a ativação de linfócitos CD4⁺ e a indução de células de memória tecidual em modelos animais, fornecendo correlações de proteção que informam o desenho dos ensaios de fase I. As agências reguladoras utilizam esses dados como evidência de risco‑benefício e como base para caminhos de aprovação acelerada de formulações inovadoras [4].

Vigilância pós‑licenciamento (farmacovigilância)

Depois da concessão da licença, a segurança das vacinas é monitorada por sistemas de vigilância passiva e ativa:

  • VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System) – sistema norte‑americano que recebe relatos espontâneos de eventos adversos de profissionais de saúde e do público. Embora dependa da notificação voluntária, o VAERS permite a detecção precoce de sinais de segurança raros [3].
  • Sistemas de vigilância ativa – programas como o Enhanced Pertussis Surveillance da CDC e estudos coorte em países como a Coreia do Sul, que coletam dados sistemáticos a partir de prontuários eletrônicos para validar a incidência de eventos graves [81].
  • Campanhas de reforço e catch‑up – políticas recentes, como a troca no Reino Unido de Boostrix‑IPV por Adacel no programa de vacinação gestacional (julho 2024) [82], reforçam a necessidade de monitoramento contínuo e de estratégias de vacinação suplementar para manter a cobertura herdária.

A análise dos relatórios de vigilância alimenta atualizações de rótulos, recomendações de intervalo de reforço e, quando necessário, revisões regulatórias que podem incluir alterações na formulação ou no calendário vacinal.

Mudanças recentes em resposta a preocupações de segurança

Nos últimos anos, autoridades regulatórias introduziram ajustes nas recomendações de dose e novas estratégias de comunicação de risco para responder a percepções públicas e a dados emergentes:

  1. Revisão de uso em gestantes – a OMS enfatiza a administração de Tdap a cada gestação entre a 27ª e a 36ª semana, com o objetivo de transferir anticorpos IgA secretora ao recém‑nascido, reduzindo a vulnerabilidade neonatal [11].
  2. Integração de vacinas de combinação – a inclusão da coqueluche em formulações pentavalentes e hexavalentes diminuiu o número de injeções e simplificou a logística de campanha, facilitando a adequação a programas de imunização em países com recursos limitados [9].
  3. Ampliação de campanhas de reforço – diante do aumento da incidência em adultos e idosos, recomenda‑se a dose de reforço de Tdap a cada 10 anos, reforçada por evidências de waning immunity que apontam quedas significativas de proteção após a série infantil [15].

Essas alterações demonstram a flexibilidade regulatória baseada em dados de eficácia real‑world e em sistemas de farmacovigilância robustos.

Referências