Vacuna contra la tos ferina

La vacuna antitetánica‑diftérica‑pertussis es una intervención clave de la salud pública mundial que ha permitido reducir drásticamente la morbilidad y mortalidad asociadas a la pertussis desde su primera licenciatación a principios del siglo XX. Los avances históricos incluyen el desarrollo del vacuna de células enteras (wP) en la década de 1940 y la posterior introducción de las vacunas acelulares (aP) a finales del siglo XX, las cuales ofrecieron una mejor perfil de seguridad al disminuir los efectos reactogénicos. La incorporación del antígeno de la toxina pertusiva y de proteínas como filamentosa hemaglutinina (FHA) y pertactina ha permitido diseñar vacunas combinadas, como los esquemas difteria‑tétanos‑pertussis (DTP) y difteria‑tétanos‑pertussis acelular (DTaP), que facilitan la inmunización infantil y simplifican los esquemas vacunales. Sin embargo, la disminución de la inmunidad protectora con el tiempo, conocida como pérdida de inmunidad, ha motivado la recomendación de dosis de refuerzo (Tdap) en adolescentes, adultos y mujeres embarazadas, con el objetivo de mantener la herd immunity y proteger a los recién nacidos. Además, la aparición de cepas sin pertactina y la evolución del Bordetella pertussis plantean retos para la eficacia vacunal y subrayan la necesidad de farmacovigilancia y del desarrollo de nuevas plataformas vacunales que inducirían una respuesta inmune más duradera y mucosal.

Historia y hitos del desarrollo de la vacuna contra la tos ferina

El desarrollo de la vacuna contra la tos ferina constituye una de las mayores conquistas de la salud pública mundial. A lo largo de más de un siglo se han sucedido hitos que han transformado tanto la composición de la vacuna como su impacto en la epidemiología de la tos ferina.

Primeras investigaciones y licenciamiento inicial

En 1912 el bacteriólogo francés Gengou anunció la primera vacuna contra la tos ferina, basada en bacterias inactivadas.
La primera autorización oficial de una vacuna de células enteras (wP) se concedió en los Estados Unidos en 1914 ^[1].
En la década de 1930 la pediatra norteamericana Leila Denmark desarrolló una vacuna eficaz de células enteras, aunque su alta reactogenicidad motivó mejoras continuas ^[2].

Expansión de las vacunas de células enteras (wP) en los años 40

Durante la década de 1940, los programas de inmunización de países desarrollados introdujeron masivamente la vacuna de células enteras, lo que provocó una disminución marcada de la incidencia y la mortalidad por tos ferina ^[3]. Estas formulaciones, que contenían la bacteria completa inactivada, se convirtieron en la base de los programas nacionales de vacunación y fueron esenciales para interrumpir los ciclos epidémicos de la enfermedad.

Paso a las vacunas acelulares (aP) a finales del siglo XX

En la segunda mitad del siglo XX se produjo un hito importante con la creación de las vacunas acelulares (aP)), que incorporan únicamente antígenos purificados (toxina pertusiva, hemaglutinina filamentosa, pertactina y fimbrinas) ^[3].
Estas vacunas ofrecían menos reacciones adversas, mejorando la aceptación pública y la cobertura vacunal ^[3].
La mayoría de los países desarrollados adoptaron las aP como la opción preferida, sustituyendo progresivamente a las wP.

Incorporación en vacunas combinadas y expansión global

La inclusión de la toxina pertusiva y de proteínas como la pertactina y la hemaglutinina filamentosa (FHA) permitió la formulación de vacunas combinadas, como las presentaciones pentavalentes difteria‑tétanos‑pertussis (DTP) y difteria‑tétanos‑pertussis acelular (DTaP) ^[6].
Estas combinaciones redujeron el número de inyecciones necesarias y simplificaron los esquemas vacunales, favoreciendo la cobertura en regiones con recursos limitados.

Estrategias de refuerzo y respuesta a la pérdida de inmunidad (waning immunity)

A medida que se evidenció la pérdida de inmunidad protectora con el tiempo, los programas de salud pública introdujeron dosis de refuerzo con Tdap para adolescentes, adultos y mujeres embarazadas ^[7].
La inmunización materna, administrada entre las 27 y 36 semanas de gestación, protege a los recién nacidos mediante la transferencia de anticuerpos ^[7].
Estas medidas buscan mantener la inmunidad colectiva y frenar la transmisión a los grupos más vulnerables.

Desafíos contemporáneos: cepas sin pertactina y evolución del patógeno

En los últimos años han surgido cepas de Bordetella pertussis que carecen de pertactina, disminuyendo la coincidencia antigénica con las vacunas actuales ^[9].
La evolución genética del agente patógeno plantea la necesidad de nueva vigilancia farmacológica y de vacunas de próxima generación que incluyan antígenos actualizados y ofrezcan una respuesta inmune más duradera ^[10].

Impacto global de los hitos históricos

La combinación de la adopción masiva de la wP en los años 40, la transición a las aP a finales del siglo XX y la implementación de estrategias de refuerzo ha reducido drásticamente los casos, hospitalizaciones y muertes por tos ferina a nivel mundial ^[11].
No obstante, la aparición de brotes vinculados a la waning immunity y a la hesitación vacunal subraya la necesidad de mantener altas coberturas y de continuar el desarrollo de vacunas más efectivas y de mayor duración ^[11].

Vacunas de células enteras vs. vacunas acelulares: composición, eficacia y reactogenicidad

Las vacunas contra la tos ferina se dividen en dos grandes grupos según la forma en que se preparan los antígenos: las vacunas de células enteras (wP) y las vacunas acelulares (aP). Cada una presenta diferencias notables en su composición, en la respuesta inmune que inducen y en el perfil de efectos adversos que generan.

Composición y mecanismo de acción

Vacunas de células enteras (wP). Estas contienen bacterias Bordetella pertussis completas que han sido inactivadas químicamente. Al incluir la célula bacteriana entera, aportan un amplio abanico de antígenos, como la lipopolisacárido (LPS), proteínas de membrana y toxinas modificadas. Esta complejidad favorece la captura y procesamiento por parte de las APC, generando una respuesta inmune potente y predominantemente Th1^[13].
Vacunas acelulares (aP). En este caso se purifican componentes específicos de la bacteria: la pertussis toxin (PT), la filamentosa hemaglutinina (FHA), la pertactina y, en algunos productos, los fimbrias. Al presentar una carga antigénica más limitada, la activación de las APC se dirige a estos fragmentos y la respuesta tiende a polarizarse hacia Th2^[14].

Eficacia clínica

Eficacia inicial. Las vacunas de células enteras han demostrado una efectividad aproximada del 78 % para prevenir la enfermedad clínica^[2]. Las acelulares, según estudios, alcanzan una efectividad variable entre **71 % y 85 %**^[2], y en revisiones sistemáticas de 2022 se reportan tasas de protección clínica de 97‑100 % en los primeros meses, aunque con descenso pronunciado con el tiempo^[17].
Duración de la protección. La respuesta inmune inducida por las wP se mantiene más prolongada, gracias a la generación de poblaciones de memoria T Th1 y a la estimulación de la inmunidad celular a nivel pulmonar^[18]. En contraste, las aP ofrecen alta protección a corto plazo pero la inmunidad tiende a decrecer después de 5‑7 años, lo que explica la necesidad de dosis de refuerzo en adolescentes y adultos^[19].

Reactogenicidad y perfil de seguridad

Vacunas de células enteras. Su amplio contenido antigénico está asociado a una mayor frecuencia de efectos reactogénicos, como enrojecimiento y inflamación local, fiebre, convulsiones febriles y llanto prolongado en algunos niños^[2]. Las reacciones sistémicas pueden ser más intensas, lo que ha motivado su sustitución progresiva en países con recursos suficientes^[21].
Vacunas acelulares. Al excluir la mayor parte de los componentes bacterianos, presentan un perfil de reactogenicidad mucho más benigno. Los eventos más frecuentes son dolor localizado, hinchazón breve y fiebre leve; la mayoría son auto‑limitados y de corta duración^[22]. Las reacciones graves son muy raras, aunque se han descrito casos aislados de alergia grave y, en raras ocasiones, efectos neurológicos^[23].

Implicaciones para las políticas de vacunación

Elección del tipo de vacuna. En naciones de ingresos altos se prefiere la aP por su mejor tolerancia, mientras que en entornos con limitaciones presupuestarias se mantiene la wP por su mayor costo‑efectividad y su protección más duradera^[21].
Necesidad de refuerzos. Dado el rápido decrecimiento de la inmunidad conferida por las aP, los esquemas de vacunación incluyen dosis de refuerzo con vacuna tetánica‑diftérica‑pertussis acelular en la preadolescencia, durante el embarazo y cada 10 años en adultos, con el objetivo de mantener la cobertura inmunológica y reducir la transmisión^[7].
Desarrollo futuro. Los retos de la waning immunity y la aparición de cepas pertactina‑negativas estimulan la investigación de nuevas plataformas que combinen la amplitud inmunogénica de las wP con la seguridad de las aP, incluyendo estrategias de aplicación intranasal y adyuvantes que favorezcan respuestas Th1/Th17 más duraderas^[26].

En resumen, las vacunas de células enteras ofrecen mayor inmunogenicidad y duración de la protección a costa de una mayor reactogenicidad, mientras que las vacunas acelulares proporcionan una mejor tolerancia pero con protección que decrece más rápidamente, lo que determina la necesidad de refuerzos periódicos y orienta la estrategia global de control de la tos ferina.

Esquemas de vacunación y recomendaciones de refuerzos por edad y grupo de riesgo

Los programas actuales de inmunización infantil incluyen una serie primaria de DTaP administrada en cinco dosis: a los 2 meses, 4 meses, 6 meses, entre 15‑18 meses y a los 4‑6 años. Este esquema establece la inmunidad inicial contra Bordetella pertussis y otras enfermedades incluidas en la vacuna combinada DTP.

Refuerzos en la adolescencia y adultez

A medida que la inmunidad protectora declina (fenómeno de pérdida de inmunidad), se recomienda una dosis única de Tdap a los 11‑12 años. Este refuerzo cubre la brecha de protección antes del periodo de mayor exposición social y escolar. Los datos epidemiológicos muestran que la efectividad de la serie primaria disminuye significativamente en los años posteriores, lo que justifica la administración de Tdap en la adolescencia para mantener la inmunidad colectiva y reducir la transmisión.

En adultos que no hayan recibido previamente Tdap, se indica una dosis única, y se aconseja un segundo refuerzo aproximadamente cada 10 años, particularmente en personas mayores de 65 años o con comorbilidades que aumentan el riesgo de enfermedad grave. Estas recomendaciones se basan en estudios que han demostrado que los refuerzos mejoran y prolongan la respuesta inmune frente a la tos ferina, mitigando los brotes en poblaciones con inmunidad waning.

Vacunación materna

Para proteger a los recién nacidos, que son la población más vulnerable, la OMS y los centros de control como el CDC recomiendan la administración de Tdap durante cada embarazo, preferiblemente entre las semanas 27‑36 de gestación. La inmunización materna genera anticuerpos IgG que atraviesan la placenta y confieren inmunidad pasiva al neonato durante los primeros meses de vida, cuando la serie primaria aún no ha sido completada.

Grupos de riesgo especiales

Personal sanitario y cuidadores de niños menores de 12 meses deben estar al día con Tdap para evitar la transmisión a los pacientes vulnerables.
Personas inmunocomprometidas pueden requerir un esquema de refuerzo más frecuente, ya que su respuesta inmunológica suele ser menos duradera.
En áreas con alta incidencia de cepas sin pertactina, algunos países están evaluando la inclusión de antígenos adicionales en las vacunas acelulares para mejorar la cobertura inmunológica.

Impacto de los refuerzos en la salud pública

El establecimiento de dosis de refuerzo en adolescentes, adultos y embarazadas ha demostrado reducir la carga de hospitalizaciones y muertes por tos ferina, especialmente entre los lactantes. La estrategia de refuerzos facilita la mantención de la inmunidad colectiva y limita la circulación del patógeno, contribuyendo a la prevención de brotes eventos cuando la inmunidad de la población comienza a decaer.

En resumen, los esquemas de vacunación contra la tos ferina incluyen una serie primaria en la primera infancia, seguida de refuerzos estratégicos en la adolescencia, adultez y embarazo, adaptados a la pérdida progresiva de inmunidad y a los grupos de riesgo. Esta planificación basada en evidencia permite mantener una protección continua y reducir la transmisión del agente causal a nivel poblacional.

Inmunología de la tos ferina: respuestas celulares, humoral y mucosal

La inmunidad inducida por las vacunas contra la tos ferina se sustenta en tres componentes fundamentales: la respuesta celular (mediada por linfocitos T), la respuesta humoral (producción de anticuerpos) y la inmunidad mucosal (principalmente IgA secretoria y células de memoria residentes en el tejido respiratorio). Cada uno de estos brazos se ve influido por la composición del preparado vacunal—ya sea de células enteras (wP) o acelular (aP)—y determina la durabilidad y la capacidad de prevenir la colonización y transmisión del patógeno Bordetella pertussis.

Activación de linfocitos T y presentación de antígenos

Las vacunas de células enteras contienen bacterias inactivadas completas, lo que proporciona un amplio repertorio de antígenos (incluidos lipopolisacáridos y múltiples proteínas). Esta complejidad favorece una captura eficiente por parte de las células presentadoras, desencadenando una fuerte polarización Th1 con producción de IFN‑γ y IL‑17^[13]. La persistencia de estos linfocitos Th1 está asociada a una memoria T más duradera y a una inmunidad celular robusta^[18].
En contraste, las vacunas acelulares presentan únicamente antígenos purificados (toxina pertusiva, hemaglutinina filamentosa, pertactina y fimbrias). Esta presentación focalizada tiende a un sesgo Th2, con mayor producción de anticuerpos IgG4 pero una activación celular menos intensiva^[14]. La respuesta Th2 favorece la inmunidad humoral a corto plazo, aunque la generación de poblaciones de memoria T de larga vida es más limitada^[30].

Respuesta humoral y eficacia de anticuerpos

Ambas formulaciones inducen anticuerpos neutralizantes contra la toxina pertusiva y las proteínas de superficie. Los estudios reportan una eficacia inicial del 78 % para vacunas de células enteras^[2] y una efectividad variable del 71‑85 % para las acelulares^[2]. Sin embargo, los títulos de anticuerpos tienden a disminuir con mayor rapidez después de la vacunación acelular, lo que explica la pérdida de protección observada a los 5‑10 años^[17].
La calidad de los anticuerpos también difiere: la respuesta Th1 de las wP favorece la opsonización y la activación del complemento, mientras que la respuesta Th2 de las aP genera anticuerpos menos eficaces para activar esta vía, reduciendo potencialmente la eliminación de bacterias en los tejidos^[14].

Inmunidad mucosal: IgA secretoria y células residentes

La tos ferina se inicia en la mucosa respiratoria; por tanto, la generación de IgA sIgA en la superficie de las vías aéreas es crucial para impedir la colonización. Las vacunas inyectables tradicionales (aP y wP) inducen principalmente inmunidad sistémica y generan poca IgA mucosa^[26]. Esta limitación se asocia con la capacidad residual del patógeno para colonizar y transmitir, incluso cuando el individuo está protegido contra la enfermedad clínica^[26].
Los estudios en modelos animales con vacunación mucosal (administración intranasal de DTaP) demuestran la inducción de IgA local y de células T residente (TRM) productoras de IL‑17 y IFN‑γ, que pueden reconocer rápidamente B. pertussis al re‑exposición^[18]. Estas células TRM persisten durante años y ofrecen una barrera inmediata contra la infección^[18].
La evidencia sugiere que la falta de respuestas mucosales robustas tras la vacunación parenteral explica por qué los individuos vacunados pueden contraer la infección sin desarrollar síntomas severos, manteniendo la posibilidad de transmisión^[26]. Por ello, la investigación actual se dirige a plataformas que combinen inmunidad sistémica y mucosal, como vacunas de «next‑generation» basadas en adjuvantes TLR2 o liposomas con QS‑21, que potencian tanto la respuesta Th1 como la producción de IgA en la mucosa^[40].

Implicaciones para la durabilidad de la protección

La respuesta Th1 y la presencia de células T residentes inducidas por las wP se correlacionan con una inmunidad protectora más prolongada, mientras que la predominancia Th2 y la escasa IgA mucosa de las aP explican la pérdida de efectividad a medio plazo^[30].
El diseño de vacunas de próxima generación busca equilibrar ambos perfiles: mantener la seguridad de las formulaciones acelulares y, al mismo tiempo, amplificar la inmunidad celular y mucosal para conseguir una protección duradera y reducir la transmisión^[42].

Resumen

Vacunas de células enteras (wP): amplio espectro antigénico → fuerte respuesta Th1 → memoria T prolongada y mayor potencial de IgA mucosa, pero con mayor reactogenicidad.
Vacunas acelulares (aP): antígenos purificados → respuesta Th2 predominante → alta producción de anticuerpos IgG inicialmente, menor duración de la memoria y escasa IgA mucosa, con perfil de seguridad superior.
Inmunidad mucosal (IgA sIgA y TRM) es esencial para impedir la colonización y transmisión; su inducción limitada por las vacunas actuales motiva el desarrollo de nuevas plataformas que integren adyuvantes y rutas de administración mucosas.

Estas diferencias inmunológicas explican por qué, a pesar de la eficaz prevención de enfermedad grave, persisten brotes de tos ferina y subrayan la necesidad de vacunas que generen una inmunidad integral (celular, humoral y mucosal) para lograr una protección a largo plazo y controlar la transmisión poblacional.

Eficacia real y control de la transmisión en poblaciones vacunadas

La evidencia post‑licenciamiento muestra que la vacunación infantil contra la tos ferina reduce drásticamente la morbilidad y la letalidad en los lactantes, pero la capacidad de impedir la transmisión depende de varios factores inmunológicos y programáticos. Los estudios observacionales realizados tras la introducción masiva de la acelular y la células enteras indican que ambas generan una efectividad clínica alta contra la enfermedad sintomática (≈ 78 % para wP y 71‑85 % para aP) ^[2], sin embargo la protección disminuye con el tiempo, un fenómeno descrito como pérdida de inmunidad ^[7].

Protección contra la enfermedad versus reducción de la transmisión

Eficacia contra la enfermedad: Los regímenes de dosis primarias (2, 4, 6 meses, refuerzo a 15‑18 meses y 4‑6 años) producen una reducción inmediata de casos en la cohorte infantil, con efectividad inicial de hasta el 97‑100 % en algunos estudios ^[17].
Eficacia para impedir la transmisión: La inmunidad inducida por la acelular es predominantemente humoral y genera altos títulos de anticuerpos circulantes, pero es menos eficaz para prevenir la colonización nasofaríngea. Las investigaciones sobre inmunidad mucosal resaltan la importancia de la IgA secretora y de los células T residentes en el tejido respiratorio, que son más abundantes después de la vacunación con células enteras ^[13]. Esta diferencia explica por qué, a pesar de un buen control de la enfermedad clínica, los regímenes aP pueden no impedir la transmisión sostenida en la comunidad.

Papel de los refuerzos y la herd immunity

La pérdida de inmunidad acelera la aparición de casos en adolescentes y adultos, grupos que actúan como reservorios y facilitan la transmisión a recién nacidos no inmunizados. Por ello, los programas actuales incorporan estrategias de refuerzo mediante una dosis única de Tdap en:

adolescentes (11‑12 años)
adultos, especialmente durante el embarazo (27‑36 semanas de gestación) para transferir anticuerpos protectores al neonato ^[7]
adultos mayores y personas con inmunidad disminuida

Estas dosis de refuerzo aumentan los niveles de anticuerpos circulantes y, aunque no generan la misma respuesta mucosal robusta que la wP, elevan la cobertura vacunal y reducen la probabilidad de brotes, manteniendo la herd immunity por encima del umbral necesario (≈ 80‑90 %).

Evidencia de reducción de transmisión en estudios de población

Los análisis de vigilancia global después de la integración de la vacunación de adolescentes y la vacunación materna muestran una caída significativa de los casos en niños menores de 6 meses, un grupo históricamente de alto riesgo. Un estudio a nivel nacional en Canadá vinculó la implementación de refuerzos en adolescentes a una disminución del 30 % en la incidencia de tos ferina en la población total ^[48].

Sin embargo, la aparición de cepas Bordetella pertussis sin pertactina y la evolución antigénica contribuyen a una menor correspondencia con las vacunas aP, lo que podría limitar la efectividad de los refuerzos para bloquear la transmisión ^[49].

Vigilancia de seguridad y farmacovigilancia: eventos adversos y comunicación de riesgos

La monitorización continua de la seguridad de las vacunas contra la tos ferina es esencial para garantizar que los beneficios superen con claridad los riesgos. Los sistemas de farmacovigilancia registran tanto los efectos adversos esperados y autolimitados como los eventos raros y potencialmente graves, y sirven de base para la comunicación de riesgos a profesionales de la salud y al público.

Eventos adversos esperados y autolimitados

Los reacciones más frecuentes tras la inmunización con vacunas acelulares (aP) son leves y transitorias. Según los datos recopilados por sistemas de reporte, los menores de edad suelen presentar:

Dolor, enrojecimiento o hinchazón en el sitio de inyección.
Fiebre moderada, irritabilidad o pérdida de apetito.
Somnolencia o llanto prolongado.

Estas manifestaciones aparecen habitualmente dentro de las 24 horas posteriores a la vacunación y desaparecen en 3‑7 días sin necesidad de tratamiento específico. La aparición de estos síntomas se interpreta como una respuesta inflamatoria normal que indica la activación del sistema inmunitario.

Eventos adversos raros y graves

Los efectos adversos graves son extremadamente infrecuentes, pero su identificación es crucial. Entre los eventos poco comunes se describen:

Reacciones alérgicas severas, incluido el anafilaxia, que pueden presentarse entre 20 minutos y 2 horas después de la inyección y requieren intervención médica inmediata.
Neuropatías graves, como convulsiones febriles o encefalopatía, que históricamente se relacionaron más con vacunas de células enteras (wP) que con las acelulares.
Síndrome de Guillain‑Barré, aunque la evidencia actual muestra una asociación mínima con la vacuna acelular.

Los sistemas de notificación pasiva, como el Vaccine Adverse Event Reporting System de EE. UU., recopilan estos reportes y permiten la detección de señales de posible riesgo. Sin embargo, su naturaleza dependiente de la iniciativa del denunciante genera subregistro, sobre todo de eventos leves.

Metodologías de vigilancia: vigilancia pasiva vs. activa

Vigilancia pasiva: Se basa en la notificación espontánea de efectos adversos por parte de profesionales y ciudadanos. Es de bajo costo y cubre poblaciones extensas, pero su sensibilidad depende del grado de reporte. Ejemplos incluyen VAERS y el sistema de notificación nacional de Estados Unidos.
Vigilancia activa: Implica la búsqueda proactiva de eventos mediante estudios de cohortes, bases de datos sanitarias y seguimientos estructurados. Programas como el y estudios de cohorte en Canadá han demostrado mayor capacidad para confirmar o descartar asociaciones causales (por ejemplo, la falta de vínculo entre la vacuna y la encefalopatía).

La combinación de ambos enfoques permite una detección temprana de señales y una caracterización más precisa de los eventos raros.

Desafíos en la atribución causal

Diferenciar entre coincidencias temporales y causalidad real es un reto central. Los principales obstáculos son:

Superposición con la tasa de base: Muchos síntomas (fiebre, irritabilidad) también aparecen por enfermedades comunes en la infancia, lo que dificulta la asignación directa a la vacuna.
Falta de datos controlados: Los sistemas pasivos no proporcionan grupos comparativos, lo que obliga a usar estudios epidemiológicos adicionales para evaluar la fuerza de la asociación.
Comunicación de incertidumbre: La ausencia de una relación causal clara puede generar confusión en la población y alimentar la vacunación|hesitación.

Comunicación del riesgo y toma de decisiones clínicas

Una comunicación clara y basada en la evidencia es esencial para mantener la confianza en los programas de vacunación. Los mensajes dirigidos a los profesionales de la salud deben incluir:

Información sobre la frecuencia esperada de reacciones leves y los signos de alerta de reacciones graves.
Procedimientos de notificación inmediata de eventos graves al sistema de farmacovigilancia correspondiente.
Datos actualizados sobre el perfil beneficio‑riesgo, destacando que la vacunación previene cientos de hospitalizaciones y muertes anuales, mientras que los eventos graves son rarísimos.

Para el público, la estrategia de comunicación debe:

Explicar que la aparición de síntomas leves es normal y temporal.
Asegurar que los mecanismos de vigilancia detectan y analizan rápidamente cualquier señal de seguridad.
Ofrecer recursos accesibles (páginas web oficiales, líneas telefónicas) para reportar sospechas de reacciones adversas.

Conclusiones

La vigilancia de seguridad de las vacunas contra la tos ferina combina sistemas de reporte pasivo y estudios activos para garantizar la detección temprana de eventos adversos, tanto comunes como raros. Aunque los efectos graves son extremadamente poco frecuentes, la capacidad para distinguirlos de coincidencias y comunicar adecuadamente los hallazgos refuerza la percepción pública del beneficio neto de la vacunación y sustenta decisiones clínicas informadas. La mejora continua de los métodos de recolección de datos y de los algoritmos de detección de señales fortalece la confianza en los programas de inmunización y permite una respuesta rápida ante cualquier señal de seguridad emergente.

Desafíos actuales: hesitación vacunal, cobertura, y evolución del patógeno

La disminución de la inmunidad protectora con el tiempo, combinada con la hesitación vacunal y la aparición de cepas de Bordetella pertussis sin pertactina, constituye el principal obstáculo para mantener una alta cobertura immunológica a nivel poblacional. Los brotes recientes en adolescentes y adultos se deben en gran medida a la pérdida de inmunidad después de la serie primaria y a la falta de refuerzos oportunos ^[7].

Hesitación vacunal y percepción del riesgo

La hesitación vacunal se ha vinculado directamente con la reducción de la cobertura, particularmente en comunidades donde la confianza en los sistemas de salud es limitada. Estudios demuestran que la negativa de los padres a vacunar a sus hijos está asociada con brotes de enfermedades prevenibles, socavando la inmunidad colectiva necesaria para proteger a los recién nacidos y a los grupos vulnerables ^[51]. Factores como la desinformación, las creencias culturales y la experiencia histórica de alarmas sanitarias (por ejemplo, el escándalo de los años 70 sobre supuestas complicaciones neurológicas) continúan alimentando la desconfianza ^[52].

Barreras de acceso y limitaciones programáticas

Aun cuando la disposición a vacunarse sea alta, problemas de acceso –como la escasez de suministros, la falta de infraestructura sanitaria en áreas remotas y los costos asociados– limitan la plena implementación de los programas de inmunización. En varios países, la insuficiencia de la cadena de frío y la complejidad logística para mantener vacunas combinadas en el punto de atención retrasan la administración de dosis de refuerzo ^[53].

Evolución del patógeno y escasa coincidencia antigénica

El uso prolongado de vacunas acelulares ha ejercido presión selectiva sobre Bordetella pertussis, favoreciendo la aparición de aislamientos pertactina‑negativos y mutaciones en otras proteínas de superficie, como la toxina pertúsica y la hemaglutinina filamentosa. Estas variantes reducen la afinidad de los anticuerpos inducidos por las vacunas actuales, disminuyendo su eficacia y favoreciendo la transmisión, aun cuando el cuadro clínico sea menos severo ^[19]. La vigilancia genómica ha demostrado un aumento sostenido de cepas sin pertactina a nivel mundial, lo que subraya la necesidad de actualizar los antígenos incluidos en las formulaciones vacunales ^[55].

Impacto en la política de vacunación y campañas de recuperación

Debido a la combinación de pérdida de inmunidad, hesitación y evolución del patógeno, las autoridades sanitarias han reforzado las recomendaciones de dosis de refuerzo en adolescentes (11‑12 años), adultos y embarazadas, con el objetivo de cerrar la brecha inmunológica y reducir la transmisión a los recién nacidos ^[56]. En varios países se han lanzado campañas de catch‑up que priorizan la vacunación materna y la administración de refuerzos cada diez años, acompañadas de campañas de educación pública para contrarrestar la desinformación ^[57].

Perspectivas a futuro

Para superar estos retos, se requiere una estrategia integral que combine:

Comunicación basada en evidencia mediante la divulgación de datos de seguridad y eficacia de las vacunas acelulares, resaltando la baja incidencia de eventos graves en comparación con las vacunas de células enteras seguridad de la vacuna.
Mejoras logísticas que garanticen la disponibilidad de vacunas en zonas remotas y fortalezcan la cadena de frío cadena de frío.
Actualización del contenido antigénico de las formulaciones, incorporando proteínas más conservadas o multi‑epítopos para enfrentar la variabilidad genética del patógeno antígeno.
Monitoreo activo y pasivo que integre sistemas como VAERS y estudios de cohorte para detectar rápidamente señales de seguridad y pérdida de efectividad farmacovigilancia.

Solo mediante la integración de estos componentes se podrá mantener una cobertura vacunal suficiente para preservar la inmunidad colectiva y frenar la reemergencia de la tos ferina en todas las edades.

Desarrollo de vacunas de próxima generación y nuevas plataformas de entrega

El resurgimiento de la tos ferina y la evidencia de que la inmunidad conferida por las vacunas acelulares (aP) disminuye con el tiempo han impulsado la investigación de vacunas de nueva generación que ofrezcan una protección más duradera y que reduzcan la transmisión mediante inmunidad mucosal. Estas iniciativas combinan antígenos mejorados, adjuvantes innovadores y sistemas de entrega no tradicionales para recrear la respuesta inmunitaria amplia que se observa con las vacunas de células enteras (wP) pero con un perfil de seguridad más favorable.

Mejoras antigenicas y objetivos de inmunidad

Los candidatos de próxima generación amplían el repertorio de antígenos más allá de la toxina pertussis (PT), la hemaglutinina filamentosa (FHA), la pertactina (Prn) y las fimbrinas. Se incluyen proteínas conservadas que presentan menor variabilidad frente a la evolución antigenica de Bordetella pertussis, lo que ayuda a superar la pérdida de eficacia de las vacunas actuales por la aparición de cepas Prn‑negativas. La inclusión de antígenos que estimulan tanto respuestas Th1 como Th17 favorece la generación de células de memoria T de larga vida, asociados a una protección más sostenida Bordetella pertussis, inmunidad celular.

Adyuvantes de última generación

Los adyuvantes son determinantes clave para lograr la polarización Th1/Th17 que se observa con las wP y que está ausente en muchas aP. Estudios preclínicos han demostrado que un agonista TLR2 derivado de Bordetella pertussis potencia la activación innata y favorece respuestas celulares robustas TLR2. Otras formulaciones combinan liposomas con el saponín QS‑21, logrando una respuesta equilibrada entre anticuerpos neutralizantes y actividad de linfocitos T QS‑21. Estos adyuvantes permiten que los antígenos purificados mantengan la seguridad típica de las vacunas acelulares y, simultáneamente, mejoren la durabilidad de la inmunidad.

Estrategias de entrega mucosa

Las vacunas tradicionales por vía intramuscular generan principalmente inmunidad sistémica (IgG), mientras que la infección comienza en la mucosa respiratoria. Los enfoques mucosos buscan inducir IgA secretora (sIgA) y células residentes de memoria (TRM) en los tejidos respiratorios, componentes críticos para impedir la colonización y la transmisión. Modelos animales que reciben DTaP por vía nasal manifiestan niveles elevados de sIgA y protección contra la colonización pulmonar, evidenciando que la inmunidad local es imprescindible para la esterilidad frente al patógeno IgA secretora, memoria tisular.

Vacunas basadas en vectores y plataformas de ARN mensajero

Los vectores virales reconstituidos y las plataformas de ARN mensajero (ARNm) representan otra vía prometedora. Estas tecnologías pueden expresar múltiples antígenos de B. pertussis in situ, reproduciendo la exposición a una variedad de proteínas sin necesidad de añadir cada una por separado. Los ensayos de fase I/II con vectores de adenovirus modificados han mostrado respuestas Th1 predominantes y niveles de anticuerpos comparables a las wP, con una tolerancia aceptable. Asimismo, las vacunas de ARNm, similares a las exitosas contra el SARS‑CoV‑2, permiten una rápida actualización frente a variantes emergentes de la toxina pertussis y otros factores de virulencia.

Desafíos y consideraciones regulatorias

A pesar de los avances, varios retos persisten:

Equilibrio entre reactogenicidad y inmunogenicidad: los adyuvantes potentes pueden elevar la tasa de eventos adversos locales o sistémicos, lo que requiere estudios de fase III cuidadosamente diseñados para establecer márgenes de seguridad aceptables.
Escalado de la producción: la fabricación de nanopartículas, liposomas y vacunas de ARNm demanda infraestructura especializada y control riguroso de la cadena de frío, lo que puede limitar su disponibilidad en entornos con recursos limitados.
Vigilancia de seguridad post‑comercialización: los sistemas de farmacovigilancia activa (cohortes de seguimiento, bases de datos electrónicas) deben complementarse con la vigilancia pasiva tradicional para detectar eventos raros y evaluar la duración real de la protección en la población.

Impacto en la política de vacunación

Los datos de eficacia y durabilidad provenientes de estos nuevos enfoques están influyendo en las recomendaciones de refuerzos. La capacidad de generar inmunidad mucosal podría reducir la necesidad de dosis de refuerzo frecuentes en adolescentes y adultos, al tiempo que disminuiría la transmisión a los lactantes, reforzando la estrategia de vacunación materna. Las autoridades sanitarias están evaluando la incorporación de vacunas mucosas o de ARNm en los calendarios rutinarios, siempre que se demuestre un perfil de beneficio‑riesgo favorable y se garantice la equidad de acceso a nivel global.

Regulación, autorización y seguimiento post‑comercialización de vacunas combinadas

La autorización de vacunas combinadas que incluyen antígenos contra la tos ferina sigue un proceso regulatorio riguroso que combina la evaluación de la seguridad, la eficacia y la calidad de fabricación. Las principales agencias involucradas son la FDA (Estados Unidos), la EMA (Unión Europea) y la OMS a nivel global.

Vías regulatorias para la autorización

Solicitud de Licencia Biológica (BLA) – En EE. UU., la FDA revisa la BLA que contiene datos preclínicos, resultados de ensayos clínicos fase I‑III y detalles del proceso productivo. La evaluación se centra en la inmunogenicidad contra los componentes de difteria, tétanos y pertussis, así como en la reactogenicidad comparada con vacunas de referencia^[58].
Guías de la OMS – El documento “Recommendations to assure the quality, safety and efficacy of acellular pertussis vaccines” (Anexo 4, TRS No 979) establece criterios de caracterización de antígenos, pruebas de potencia y requisitos de adyuvantes para vacunas combinadas^[59]. Estas directrices son adoptadas por muchos reguladores nacionales para armonizar la autorización internacional.
Evaluación de vacunas hexavalentes – Un ejemplo reciente es la autorización del producto Vaxelis (hexavalente: DTP‑HepB‑Hib‑Polio). La FDA aprobó Vaxelis tras demostrar que su perfil inmunológico es equivalente al de la administración separada de los componentes y que su seguridad es comparable a la de las vacunas ya comercializadas^[60].

Requisitos de evidencia clínica

Los ensayos clínicos de vacunas combinadas deben cumplir con endpoints de seguridad (reactogenicidad local y sistémica, eventos adversos graves) y endpoints de eficacia (seroconversión, títulos de anticuerpos contra la pertussis toxin, filamentosa hemaglutinina y pertactina). Los estudios modernos utilizan diseños doble ciego, controlados con placebo o con vacunas comparadoras, lo que permite establecer la no inferioridad de la nueva combinación respecto a los esquemas establecidos^[61].

Vigilancia post‑comercialización (farmacovigilancia)

Una vez autorizada, la vacuna está sujeta a sistemas de vigilancia continuos que permiten detectar eventos raros o de latencia prolongada:

VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System) – Sistema pasivo de EE. UU. que recopila informes de efectos adversos de profesionales de la salud, fabricantes y el público. Permite la identificación temprana de señales de seguridad y la generación de hipótesis que luego se evalúan con estudios activos^[62].
Vigilancia activa – Estudios de cohortes basados en bases de datos sanitarias (por ejemplo, la investigación surcoreana que evaluó la seguridad a largo plazo de la vacuna DTaP‑IPV) proporcionan estimaciones más precisas de la frecuencia de eventos adversos y corroboran la ausencia de riesgos inesperados^[63].
Actualizaciones regulatorias – Los cambios en la disponibilidad de vacunas pueden impulsar revisiones de política. En el Reino Unido, a partir de julio 2024 el NHS sustituyó Boostrix‑IPV por ADACEL® (Tdap) en el programa de vacunación materna, basándose en datos de inmunogenicidad y suministro^[64]. Simultáneamente se lanzó una campaña de recuperación de dosis para 2024/25, demostrando cómo la vigilancia y la planificación logística se integran en la política de salud pública^[65].

Respuesta a preocupaciones de seguridad emergentes

Los organismos reguladores pueden revisar etiquetas y recomendar estudios suplementarios cuando aparecen señales de seguridad, como la aparición de cepas sin pertactina o la identificación de posibles eventos neurológicos raros. La OMS y la FDA fomentan la notificación obligatoria de eventos graves y la realización de análisis de causalidad estructurados que consideran la coincidencia temporal, la plausibilidad biológica y la consistencia con la literatura previa^[66].

Impacto en la formulación de políticas de vacunación

El marco regulatorio y la vigilancia post‑comercialización influyen directamente en:

Programas de refuerzo – La evidencia de waning immunity (pérdida de inmunidad) derivada de la farmacovigilancia impulsa la recomendación de dosis de refuerzo con Tdap en adolescentes, adultos y embarazadas.
Desarrollo de vacunas de próxima generación – Los datos de inmunogenicidad y seguridad obtenidos en fases pre‑clínicas y en la vigilancia real‑world son críticos para diseñar vacunas que incluyan antígenos más estables o sistemas de entrega mucosal, con el fin de generar inmunidad más duradera.
Cobertura global – La armonización de requisitos regulatorios facilita la aprobación simultánea en múltiples regiones, lo que acelera la disponibilidad de vacunas combinadas en países de ingresos bajos y medianos, reduciendo la brecha de cobertura.

En resumen, la autorización de vacunas combinadas contra la tos ferina se sustenta en un proceso regulatorio exhaustivo alineado con estándares internacionales, mientras que la farmacovigilancia continua garantiza la detección temprana de eventos adversos y permite ajustar tanto las recomendaciones de uso como el desarrollo de nuevas formulaciones para mantener la protección poblacional contra la pertussis.