Bordetella pertussis es una bacteria Gram-negativa en forma de cocobacilo, responsable de la pertosse, una infección altamente contagiosa del sistema respiratorio que afecta principalmente a los niños pequeños y recién nacidos [1]. Fue aislada por primera vez en 1906 por los microbiólogos Jules Bordet y Octave Gengou, de cuyos nombres deriva su denominación científica [2]. La bacteria se transmite por vía aérea a través de gotitas de saliva emitidas al toser, estornudar o hablar, con un periodo de incubación que oscila entre 4 y 21 días [3]. La enfermedad se caracteriza por una tos intensa y paroxística, que puede durar semanas o meses, razón por la cual también se conoce como la “tos del cien días”. Entre los principales factores de virulencia de B. pertussis se encuentra la tossina pertussica, que altera la función inmunitaria y daña el epitelio respiratorio, facilitando la colonización bacteriana [4]. La infección puede causar complicaciones graves, especialmente en lactantes no vacunados, como apnea, neumonía, convulsiones o encefalopatía hipóxica [5]. La prevención se basa en la vacunación con el vacuna combinada DTPa (difteria, tétanos, pertusis acelular), incluida en los calendarios nacionales de inmunización, así como en la vacunación durante el embarazo para proteger al recién nacido [6]. La vigilancia epidemiológica, la detección temprana mediante reacción en cadena de la polimerasa y el tratamiento con macrólidos como la azitromicina son esenciales para controlar brotes [7]. A pesar de las altas coberturas vacunales, se han observado brotes en poblaciones vacunadas debido a la pérdida de inmunidad con el tiempo y a la emergencia de variantes bacterianas, como los cepas PRN-negativas, lo que plantea desafíos para las estrategias de control actuales [8].

Características microbiológicas y descubrimiento

Bordetella pertussis es un microorganismo Gram-negativo de forma cocobacilar, inmóvil y no esporulado, que presenta una cápsula que contribuye a su patogenicidad [9]. Es un bacilo estrictamente aerobio y nutricionalmente exigente, adaptado específicamente al hospedador humano, sin reservorios animales conocidos [10]. Esta bacteria fue aislada por primera vez en 1906 por los microbiólogos Jules Bordet y Octave Gengou, cuyos nombres dieron origen a su denominación científica [2].

Aislamiento e identificación en laboratorio

El aislamiento de B. pertussis se realiza principalmente a partir de muestras respiratorias superiores, especialmente mediante tampón nasofaríngeo o aspirado nasofaríngeo, recolectados durante las primeras dos o tres semanas tras el inicio de los síntomas, cuando la carga bacteriana es más elevada [12]. El medio de cultivo tradicionalmente utilizado es el agar de Bordet-Gengou, enriquecido con sangre de carnero (5-10%) y glicerol, que favorece el crecimiento de Bordetella spp. Para aumentar su selectividad y suprimir la flora contaminante, se añaden antibióticos como meticilina o cefalexina [13].

Las colonias de B. pertussis aparecen tras 3-7 días de incubación a 35-37 °C en un ambiente húmedo, presentando una morfología lenticular, convexa y de color gris perla, con un halo de hemólisis parcial alrededor de las colonias más maduras [13]. Debido a su crecimiento lento y colonias pequeñas, su reconocimiento puede ser difícil. La identificación definitiva se basa en características morfológicas y culturales, pruebas bioquímicas (es catalasa positiva y oxidasa positiva, además de asacarolítica), aglutinación con sueros específicos y métodos moleculares como la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real, que detecta genes específicos como IS481, ptxS1 o prn [12].

Limitaciones de la técnica de cultivo

Aunque la cultivo bacteriano es considerado el estándar de oro para el diagnóstico microbiológico, presenta importantes limitaciones. Su sensibilidad es baja, oscilando entre el 10% y el 60%, especialmente si la muestra se toma después de la segunda semana de enfermedad o si el paciente ya ha recibido tratamiento con antibióticos [12]. Además, requiere tiempos largos de incubación (hasta 14 días), lo que retrasa el diagnóstico y las medidas de control [17]. El medio de Bordet-Gengou es difícil de preparar y sensible a la desecación y cambios de temperatura, lo que compromete la viabilidad bacteriana durante el transporte [12]. Por estas razones, la PCR en tiempo real se ha convertido en la técnica de elección para el diagnóstico rápido y sensible, mientras que el cultivo se reserva para laboratorios de referencia en vigilancia epidemiológica y estudios de sensibilidad [12].

Transmisión, incubación y factores de virulencia

Bordetella pertussis se transmite exclusivamente de persona a persona a través de gotitas respiratorias (droplet) que se liberan al aire cuando un individuo infectado tose, estornuda o habla [3]. Esta vía de transmisión aérea hace que la enfermedad sea altamente contagiosa, especialmente en entornos cerrados y concurridos como escuelas, guarderías o hogares. La contagiosidad es máxima durante las primeras dos semanas de la enfermedad, período en el cual los síntomas iniciales son similares a los de un resfriado común, lo que dificulta el aislamiento temprano y favorece la propagación silenciosa del patógeno [21]. Algunas evidencias sugieren que también pueden participar aerosoles más pequeños, particularmente en espacios poco ventilados, ampliando aún más el riesgo de exposición [22]. Sin reservorios animales conocidos, el control de la transmisión depende críticamente de las medidas de salud pública, como el aislamiento del caso, la profilaxis de contactos y la promoción de la higiene respiratoria salud pública.

Periodo de incubación

El periodo de incubación de B. pertussis es el tiempo que transcurre entre la exposición al patógeno y la aparición de los primeros síntomas. Este periodo oscila generalmente entre 7 y 10 días, aunque puede variar desde un mínimo de 4 días hasta un máximo de 21 días [21]. Durante esta fase, el individuo infectado no presenta síntomas pero comienza a volverse progresivamente contagioso a medida que la bacteria se multiplica en las vías respiratorias superiores. Esta larga ventana de incubación, combinada con la alta contagiosidad en las etapas iniciales, representa un desafío significativo para la contención de brotes, ya que los contactos pueden no ser identificados a tiempo. La variabilidad del periodo de incubación también influye en la duración recomendada para la profilaxis postexposición con antibióticos, que debe iniciarse dentro de los 21 días posteriores al contacto con un caso confirmado para ser efectiva [24].

Factores de virulencia y su papel en la patogenia

La capacidad de B. pertussis para causar la pertosse se debe a una serie coordinada de factores de virulencia que permiten al microorganismo colonizar el epitelio respiratorio, evadir la respuesta inmunitaria y causar daño tisular. Estos factores incluyen adhesinas, toxinas y moléculas inmunomoduladoras que actúan sinérgicamente durante la infección.

Adhesinas: colonización inicial

La colonización de las vías respiratorias comienza con la adhesión del bacilo a las células ciliadas del epitelio. Este proceso es mediado por varias proteínas de superficie:

  • Emoagglutinina filamentosa (FHA): Es una de las adesinas más importantes. FHA facilita la unión a las células epiteliales y contiene un dominio Arg-Gly-Asp (RGD) que interactúa con los receptores integrina del huésped, asegurando un anclaje estable [25].
  • Pertactina (PRN): Una proteína de membrana externa que también contiene secuencias RGD y contribuye a la adhesión. La pérdida de expresión de PRN en cepas circulantes (PRN-negativas) es un ejemplo de evolución del patógeno frente a la presión selectiva de los vacunas acelulares [8].
  • Fimbrias (FIM): Estructuras filamentosas que permiten la agregación bacteriana y la unión a receptores específicos en las células respiratorias, facilitando la colonización inicial [27].

Toxinas clave: daño tisular e inmunomodulación

Las toxinas son esenciales para la patogénesis de la enfermedad:

  • Tossina pertussica (PT): Una exotoxina A-B compleja que juega un papel central. PT inhibe las proteínas G en las células del huésped, alterando la transducción de señales y comprometiendo funciones clave como la quimiotaxis de leucocitos, la fagocitosis y la activación de la inmunidad innata y adaptativa [28]. Además, induce linfocitosis (acumulación de linfocitos en sangre), un hallazgo clínico característico. La PT también contribuye a los síntomas respiratorios y neurológicos, como la tos paroxística [4].
  • Tossina adenilato ciclasi (ACT): Penetra en células del huésped (macrófagos, neutrófilos, epiteliales) y cataliza la producción excesiva de AMP cíclico (cAMP), lo que inactiva la función bactericida de los fagocitos. ACT también induce apoptosis en macrófagos y estimula la liberación de citocinas proinflamatorias como la IL-6, contribuyendo a la inflamación local [30].

Otros factores de virulencia

  • Lipooligosacárido (LOS): Análogo al lipopolisacárido de otras bacterias Gram-negativas, el LOS activa el receptor TLR4 y desencadena una potente respuesta inflamatoria mediante la liberación de citocinas como TNF-α, IL-1β e IL-6, exacerbando el daño epitelial [31].
  • Citotoxina traqueal (TCT): Un fragmento de peptidoglicano que destruye directamente las células ciliadas del epitelio traqueal, inhibiendo el batido ciliar y comprometiendo la clearance mucociliar, lo que contribuye a la acumulación de moco y a la tos crónica [32].
  • Toxina dermonecrótica (DNT): Induce vasoconstricción y necrosis tisular, potencialmente contribuyendo al daño local de las vías respiratorias, aunque su papel exacto en la patogénesis humana aún no está completamente definido [33].

La acción combinada de estos factores de virulencia explica la sintomatología clínica característica de la pertosse, que incluye tos paroxística intensa, apnea, cianosis y vómitos, especialmente grave en neonatos no vacunados. La comprensión de estos mecanismos es fundamental para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas y de vacunación más eficaces.

Síntomas y evolución clínica de la enfermedad

La infección por Bordetella pertussis provoca la pertosse, una enfermedad respiratoria altamente contagiosa cuyo curso clínico se caracteriza por una evolución en fases bien definidas, con síntomas que pueden persistir durante semanas o incluso meses. La enfermedad afecta principalmente a los niños pequeños y recién nacidos, aunque también puede presentarse en adolescentes y adultos, especialmente cuando la inmunidad conferida por la vacunación ha disminuido con el tiempo [1]. La evolución clínica se divide tradicionalmente en tres etapas: la fase catarrale, la fase paroxística y la fase de convalecencia.

Fase catarrale (1-2 semanas)

La enfermedad comienza con una fase catarrale que dura entre una y dos semanas, durante la cual los síntomas son similares a los de un resfriado común. Los pacientes presentan rinorrea, congestión nasal, estornudos, tos ocasional y fiebre leve o ausente [35]. Esta fase es altamente contagiosa, ya que el paciente emite grandes cantidades de bacterias al toser o estornudar, pero es difícil distinguirla de otras infecciones respiratorias virales comunes [35]. Debido a esta presentación asintomática o leve, especialmente en adolescentes y adultos, el diagnóstico a menudo se retrasa, lo que facilita la transmisión inadvertida a individuos vulnerables, como los lactantes no vacunados.

Fase paroxística (2-6 semanas o más)

La fase paroxística, que puede extenderse desde dos hasta seis semanas o incluso más, es la etapa más característica y grave de la enfermedad. Se define por episodios de tos intensa, violenta y paroxística, que ocurren en ráfagas repetidas y sin control. Estos accesos de tos suelen terminar con un sonido inspiratorio agudo y estridente conocido como "whoop" o "rantolo de pertosse", causado por el intento de inhalación rápida tras la tos convulsiva [37]. Este signo es más común en niños mayores, mientras que en los lactantes puede estar ausente.

Durante los paroxismos, los pacientes pueden experimentar cianosis (coloración azulada de la piel por falta de oxígeno), vómito post-tusivo debido al esfuerzo intenso, y agotamiento extremo [37]. En los recién nacidos y lactantes pequeños, la presentación puede ser atípica y más grave, con episodios de apnea (interrupción de la respiración) como manifestación principal, en lugar de tos intensa [39]. Estas pausas respiratorias representan una complicación potencialmente mortal y requieren vigilancia estrecha, a menudo en un entorno hospitalario. Además, los accesos de tos pueden desencadenar convulsiones o episodios de síncope, especialmente en presencia de hipoxia cerebral.

Fase de convalecencia (semanas o meses)

La fase de convalecencia puede durar varias semanas o incluso meses, razón por la cual la enfermedad también se conoce como la "tos del cien días" [4]. Durante este período, la frecuencia e intensidad de los accesos de tos disminuyen gradualmente, aunque pueden reaparecer durante nuevas infecciones respiratorias o en situaciones de esfuerzo [41]. La recuperación completa puede tardar mucho tiempo, afectando significativamente la calidad de vida, el sueño y la nutrición del paciente, especialmente en los niños pequeños.

Diferencias clínicas según la edad y el estado inmunológico

Los síntomas de la pertosse varían considerablemente según la edad y el estado inmunológico del paciente. En los adultos y adolescentes vacunados, la enfermedad tiende a ser más leve o atípica, con una tos persistente que puede malinterpretarse como una bronquitis crónica o una infección viral común [42]. Esta presentación atípica dificulta el diagnóstico clínico y contribuye a la transmisión silente del patógeno dentro de la comunidad, especialmente hacia los lactantes vulnerables. Por el contrario, en los lactantes no vacunados o parcialmente vacunados, la enfermedad puede progresar rápidamente a formas graves, con un alto riesgo de complicaciones como neumonía, encefalopatía hipóxica y muerte [43].

Presentación atípica en lactantes no vacunados

En los lactantes muy pequeños, especialmente aquellos menores de tres meses, la pertosse puede no presentar la clásica tos paroxística ni el sonido "whoop". En su lugar, los síntomas más sugestivos incluyen apneas recurrentes, cianosis, bradicardia, insuficiencia respiratoria y vómito post-tusivo [44]. Estos signos requieren una alta sospecha clínica y una confirmación diagnóstica rápida mediante reacción en cadena de la polimerasa o cultivo del aspirado nasofaríngeo, ya que el retraso en el diagnóstico y tratamiento aumenta significativamente el riesgo de hospitalización y complicaciones graves [45]. La gravedad de la enfermedad en esta población subraya la importancia de estrategias preventivas como la vacunación durante el embarazo y la protección indirecta a través del "cocooning", que busca inmunizar a los contactos cercanos del recién nacido [46].

Diagnóstico microbiológico y métodos de laboratorio

El diagnóstico microbiológico de la infección por Bordetella pertussis se basa en una combinación de métodos directos e indirectos que permiten la detección del agente etiológico de la pertosse o la respuesta inmunitaria del hospedador. Dada la presentación clínica a menudo atípica, especialmente en sujetos vacunados o adultos, la confirmación de laboratorio es esencial para el manejo adecuado, el control de brotes y la vigilancia epidemiológica [7].

Métodos directos: detección del agente infeccioso

Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)

La técnica de elección para el diagnóstico de la pertosse en la fase aguda es la PCR en tiempo real realizada sobre muestras de tampón o aspirado nasofaríngeo. Este método presenta alta sensibilidad y especificidad, superando significativamente a la técnica de cultivo bacteriano, especialmente cuando la muestra se obtiene dentro de las primeras 3-4 semanas desde el inicio de la tos, momento en que la carga bacteriana es más elevada [7]. La PCR permite la detección directa del ADN de B. pertussis, utilizando primers específicos para genes como IS481, ptxS1 y prn, lo que facilita la diferenciación entre B. pertussis y otras especies del género, como B. parapertussis [12]. Su rapidez permite una intervención temprana, crucial para reducir la contagiosidad y aplicar medidas de control. Sin embargo, un resultado positivo puede persistir tras la curación, y un resultado negativo no descarta la infección si la muestra se toma tardíamente o con técnicas inadecuadas [50].

Cultivo bacteriano

El cultivo de B. pertussis en agar de Bordet-Gengou, enriquecido con sangre de carnero y glicerol, ha sido históricamente considerado el método de referencia o "gold standard" para la confirmación diagnóstica. Este medio de cultivo seco y selectivo, a menudo suplementado con antibióticos como meticilina para inhibir la flora contaminante, permite el crecimiento de colonias características de B. pertussis tras 3-7 días de incubación a 35-37 °C en atmósfera húmeda [13]. Las colonias son pequeñas, lenticulares, de color gris perla y pueden presentar un halo de hemólisis parcial [17]. La identificación se confirma mediante aglutinación con sueros específicos. No obstante, el cultivo presenta importantes limitaciones: baja sensibilidad (entre el 10% y el 60%), especialmente si el paciente ya ha iniciado tratamiento con antibióticos, y lentitud en los resultados, que pueden demorar hasta 14 días. Además, el microorganismo es extremadamente sensible al secado y a las variaciones de temperatura, lo que compromete la viabilidad bacteriana durante el transporte de la muestra [12].

Métodos indirectos: detección de la respuesta inmunitaria

Sierología

La sierología se utiliza principalmente en casos tardíos, cuando los métodos directos (PCR y cultivo) ya no son efectivos, generalmente más allá de las 4 semanas desde el inicio de los síntomas. Esta técnica mide la presencia y concentración de anticuerpos específicos en el suero, principalmente IgG anti-tossina pertussica (PT), que es el antígeno más específico para distinguir una infección natural de la respuesta inducida por la vacunación [7]. Un título elevado de IgG anti-PT o una seroconversión (incremento de anticuerpos entre muestras agudas y de convalecencia tomadas a 2-4 semanas de distancia) apoya el diagnóstico de infección reciente [55]. La sierología es particularmente útil en adolescentes y adultos, donde la pertosse suele presentarse con tos crónica y síntomas atípicos, facilitando el diagnóstico diferencial. Sin embargo, su interpretación es compleja debido a la interferencia de la vacunación previa, que puede elevar los niveles de anticuerpos sin indicar una infección activa. Por ello, se requieren puntos de corte estandarizados y, idealmente, la comparación de dos muestras séricas [56].

Comparación y elección del método según el contexto clínico

La selección del método diagnóstico depende del momento de la enfermedad y del contexto clínico. La PCR es la técnica de primera línea en la fase aguda (primeras 4 semanas), especialmente en niños no vacunados con tos paroxística, vómito post-tusígeno o el característico "whoop" inspiratorio [12]. Por otro lado, la sierología es más apropiada en fases tardías o crónicas, en casos con PCR negativa pero alta sospecha clínica, o en estudios epidemiológicos de seroprevalencia [58]. El cultivo, aunque menos sensible, sigue siendo importante en laboratorios de referencia para la vigilancia de la resistencia a antibióticos y el estudio fenotípico de los aislamientos [59].

Limitaciones y desafíos en el diagnóstico

Los sistemas de vigilancia sentinela enfrentan desafíos como la sobrestimación de casos, ya que muchos sujetos vacunados presentan formas leves o asintomáticas, lo que dificulta el diagnóstico clínico y la notificación [60]. Además, la definición de caso utilizada por la Organización Mundial de la Salud puede no captar todas las infecciones, especialmente en niños preescolares. La variabilidad en la cobertura y en la calidad de las muestras también influye en la sensibilidad de los métodos diagnósticos. Por ello, se recomienda integrar la vigilancia clínica con datos de laboratorio y hospitalización para una estimación más precisa de la incidencia real [60]. La evolución de cepas de B. pertussis con variaciones antigenicas, como las cepas PRN-negativas, también plantea desafíos para la detección y la interpretación de los resultados, subrayando la necesidad de una vigilancia genómica continua [8].

Tratamiento, profilaxis y resistencia a antibióticos

El tratamiento de la infección por Bordetella pertussis, agente causal de la pertosse, se basa principalmente en el uso de antibióticos, especialmente cuando se inician en las primeras etapas de la enfermedad. El objetivo principal es eliminar el microorganismo, reducir la contagiosidad y prevenir la propagación de la infección [4]. Los fármacos de elección pertenecen a la clase de los macrólidos, entre los que destacan la azitromicina, la claritromicina y la eritromicina [64]. Estos antibióticos son más eficaces si se administran dentro de las primeras dos semanas desde el inicio de los síntomas, ya que pueden acortar la duración de la contagiosidad y mejorar el pronóstico clínico [45]. En neonatos, la eritromicina ha sido tradicionalmente utilizada, aunque requiere precaución debido al riesgo de stenosis del piloro, especialmente durante los primeros meses de vida.

En caso de intolerancia o falta de respuesta a los macrólidos, se pueden considerar alternativas como la trimetoprim-sulfametossazolo, aunque con menor evidencia de eficacia [66]. Además del tratamiento antibiótico, se incluyen medidas de soporte como reposo adecuado, hidratación frecuente con administración de líquidos en pequeñas cantidades, nutrición fraccionada para prevenir el vómito asociado a los accesos de tos, y monitoreo respiratorio, especialmente en niños pequeños [4].

Profilaxis y medidas preventivas

La profilaxis antibiótica postexposición es una estrategia clave para prevenir la enfermedad en los contactos estrechos de casos confirmados, especialmente si pertenecen a grupos de riesgo como neonatos, mujeres embarazadas u operadores sanitarios [24]. Esta medida es esencial para reducir la transmisión en entornos familiares, escolares u hospitalarios. La duración del periodo contagioso sin tratamiento es de aproximadamente tres semanas desde el inicio de la tos, pero se reduce a cinco días con terapia antibiótica adecuada [66]. Por ello, el aislamiento del paciente durante este periodo es fundamental para contener brotes.

La protección indirecta también se refuerza mediante la estrategia del cocooning, que consiste en vacunar a los contactos cercanos del recién nacido, como padres, hermanos y cuidadores, para crear una barrera inmunológica alrededor del lactante más vulnerable [21]. Aunque útil, esta estrategia enfrenta desafíos operativos y una baja adherencia, con coberturas vacunales entre los familiares que a menudo no superan el 50% [71]. Por ello, se complementa con la vacunación materna, considerada más eficaz.

Resistencia a los antibióticos

La resistencia a los antibióticos en cepas circulantes de Bordetella pertussis es un fenómeno emergente y preocupante. El principal mecanismo conocido es una mutación puntual A2047G en el gen 23S rRNA, que altera el sitio de unión de los macrólidos en el ribosoma bacteriano, confiriendo resistencia de alto nivel a la eritromicina, azitromicina y claritromicina [72]. En China, se han reportado cepas con resistencia al 100% a la eritromicina, asociadas a cepas de alta virulencia del tipo ptxP3 [73]. Aunque en Europa y Estados Unidos la prevalencia es más variable, se han documentado focos causados por cepas resistentes [74].

Otro mecanismo emergente es la adquisición de genes que codifican metiltransferasas ribosomales (por ejemplo, erm), que modifican el sitio diana del fármaco y confieren resistencia cruzada a macrólidos, lincosamidas y estreptograminas B (fenotipo MLSB) [75]. Esta resistencia tiene importantes implicaciones clínicas, como la reducción de la eficacia terapéutica, el aumento del riesgo de transmisión y la prolongación de la sintomatología. En caso de resistencia confirmada o sospechada, las alternativas terapéuticas incluyen la trimetoprim-sulfametossazolo y la tetraciclina, esta última contraindicada en menores de 8 años por riesgo de discoloración dental [76].

Implicaciones clínicas y estrategias de control

La resistencia a los macrólidos amenaza la eficacia de las estrategias de profilaxis y tratamiento actuales. La diagnóstico precoz mediante reacción en cadena de la polimerasa permite no solo confirmar la infección, sino también detectar mutaciones asociadas a resistencia, facilitando decisiones terapéuticas más precisas [12]. La vigilancia epidemiológica de la resistencia es esencial para guiar las políticas sanitarias. El Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (ECDC) y el Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) recomiendan la recolección sistemática de aislamientos bacterianos para pruebas de sensibilidad y análisis moleculares [78].

En Italia, el Instituto Superior de Salud (ISS) y EpiCentro realizan actividades de vigilancia, con recomendaciones actualizadas para el tratamiento y la profilaxis [45]. A pesar del aumento de la resistencia, muchos aislamientos aún son sensibles a los macrólidos, y la azitromicina sigue siendo la primera opción en muchas regiones [80]. No obstante, el control efectivo de la pertosse requiere un enfoque integrado que combine diagnóstico rápido, vigilancia de la resistencia, uso racional de antibióticos y fortalecimiento de las estrategias vacunales, incluida la vacunación durante el embarazo para proteger a los recién nacidos [6].

Complicaciones y manejo en neonatos

Los neonatos y lactantes no vacunados o con esquema incompleto representan el grupo de mayor riesgo frente a la infección por Bordetella pertussis, con una elevada probabilidad de desarrollar complicaciones graves y potencialmente letales. La presentación clínica en esta población es frecuentemente atípica, lo que dificulta el diagnóstico precoz y retrasa el inicio del tratamiento. La gravedad de la enfermedad en los primeros meses de vida se debe a la inmadurez del sistema inmunitario, la estrechez de las vías respiratorias y la incapacidad para generar la tos efectiva necesaria para la eliminación de secreciones [45].

Complicaciones graves en neonatos

Las complicaciones más temibles en neonatos incluyen apnea, neumonía, insuficiencia respiratoria, convulsiones y encefalopatía hipóxica. La apnea es una de las manifestaciones más características y peligrosas en lactantes menores de 6 meses, pudiendo ser el único signo de alarma en ausencia de tos paroxística [44]. Estas pausas respiratorias pueden ser recurrentes, asociarse a cianosis o bradicardia, y requerir ventilación asistida inmediata [84]. La apnea se considera un signo pronóstico desfavorable y aumenta significativamente el riesgo de secuelas neurológicas o muerte [85].

La neumonía es la complicación más frecuente, con una incidencia que puede superar el 20% en neonatos hospitalizados, y es un factor clave en la mortalidad asociada a la pertosse [86]. Puede ser causada por infección secundaria bacteriana o por el daño directo del epitelio respiratorio debido a la acción de la tossina pertussica y el tracheal cytotoxin. La insuficiencia respiratoria consecuente puede requerir soporte ventilatorio invasivo o no invasivo (CPAP) [87].

Las complicaciones neurológicas, como las convulsiones y la encefalopatía, ocurren en aproximadamente 0,5-1% de los casos y están relacionadas principalmente con la hipoxia cerebral prolongada durante las crisis de tos o las apneas. La encefalopatía hipóxica puede provocar lesiones neuronales permanentes, incluyendo parálisis cerebral infantil o retraso del desarrollo [88]. Además, se ha demostrado que la tossina pertussica puede atravesar la barrera hematoencefálica inmadura, induciendo inflamación cerebral y edema mediante la activación de citoquinas proinflamatorias como la MCP-1 [89].

Otros problemas frecuentes incluyen vómito post-tusígeno crónico, que conduce a deshidratación y malnutrición, y dificultad para alimentarse debido al agotamiento y la fatiga extrema tras los paroxismos [1]. Estos factores agravan el estado general del lactante y complican su manejo clínico.

Manejo clínico y hospitalización en terapia intensiva

El manejo de la pertosse grave en neonatos requiere un enfoque multidisciplinario y generalmente implica el ingreso en una unidad de terapia intensiva neonatal (TIN). El ingreso es obligatorio ante la presencia de apneas, cianosis, dificultad respiratoria significativa, alteraciones del estado de conciencia o convulsiones [91].

El tratamiento se centra en cinco pilares fundamentales:

  1. Soporte respiratorio: El monitoreo continuo de la saturación de oxígeno y la frecuencia respiratoria es esencial. En casos graves, se requiere oxigenoterapia suplementaria, ventilación no invasiva (CPAP) o ventilación mecánica invasiva para manejar la insuficiencia respiratoria o las crisis de apnea [85]. Se debe evitar cualquier estímulo que pueda desencadenar paroxismos (ruidos, manipulaciones innecesarias).

  2. Tratamiento antibiótico: El tratamiento de primera línea consiste en macrólidos, siendo la azitromicina la opción preferida por su mejor perfil de tolerancia y menor riesgo de estenosis pilórica en comparación con la eritromicina [93]. La terapia debe iniciarse lo antes posible para reducir la carga bacteriana y la contagiosidad, aunque no modifique significativamente la evolución de los síntomas una vez instaurada la fase paroxística [80].

  3. Soporte nutricional e hidratación: Debido al vómito frecuente y la fatiga respiratoria, la alimentación oral puede ser insuficiente. Es común la necesidad de nutrición enteral mediante sonda o, en casos extremos, nutrición parenteral para prevenir la deshidratación y garantizar un aporte calórico adecuado [95].

  4. Manejo de complicaciones: En caso de convulsiones, se indica tratamiento anticonvulsivante específico. La hipoxia cerebral debe corregirse rápidamente para minimizar el daño neurológico. Se debe monitorizar estrechamente la función neurológica y cardiovascular.

  5. Aislamiento y control de la transmisión: Los neonatos deben permanecer en aislamiento aéreo durante al menos 5 días tras el inicio del tratamiento antibiótico para prevenir la propagación de la infección, que es altamente contagiosa [96].

Factores pronósticos y prevención

El pronóstico en neonatos depende de varios factores clave: la edad gestacional y postnatal, siendo los prematuros y los menores de 2 meses los más vulnerables [97]. La presencia de apnea prolongada, neumonía asociada o complicaciones neurológicas son signos de mal pronóstico [9]. La tempestividad del diagnóstico y tratamiento influye directamente en la evolución clínica, con un mejor pronóstico cuando se inicia la terapia precozmente [99].

La prevención es el pilar fundamental para reducir la morbilidad y mortalidad neonatal. La vaccinación en embarazo con vacuna Tdap entre la semana 27 y 36 de gestación es altamente efectiva, reduciendo hasta en un 91% el riesgo de pertosse en los primeros meses de vida mediante el trasferencia transplacentaria de anticuerpos [100]. Esta estrategia protege al recién nacido hasta que pueda iniciar su propio esquema de vacunación, que comienza generalmente a los 3 meses de edad con el vacuna esquema combinado DTPa [21].

Además, la profilaxis antibiótica post-exposición con macrólidos se recomienda para todos los contactos estrechos de un caso confirmado, especialmente si son neonatos, mujeres embarazadas o personal sanitario, con el fin de prevenir la infección en sujetos vulnerables [24]. Esta medida, junto con el aislamiento del caso índice y el uso de mascarillas, forma parte de un enfoque integral para controlar la transmisión en entornos familiares y hospitalarios [103].

Vacunación: estrategias, eficacia y limitaciones

La vacunación constituye la estrategia más eficaz para prevenir la pertosse causada por Bordetella pertussis, aunque su eficacia está sujeta a limitaciones relacionadas con la duración de la inmunidad, la evolución del patógeno y la cobertura vacunal. En Italia y en la mayoría de los países desarrollados, el esquema vacunal se basa en la administración de vacunas combinadas, como el vacuna hexavalente (DTPa-IPV-Hib-HepB), que protege contra la difteria, el tétano, la pertosse acelular, la poliomielitis, Haemophilus influenzae tipo b y la hepatitis B [66]. El calendario vacunal incluye tres dosis primarias administradas a los 3, 5 y 11 meses de vida, seguidas de refuerzos a los 5-6 años y alrededor de los 12 años, con dosis decenales en la edad adulta mediante el vacuna Tdap [105].

Estrategias de vacunación

Una estrategia clave para proteger a los neonatos, que son particularmente vulnerables durante los primeros meses de vida, es la vacunación en el embarazo. Recomendada entre la 27ª y la 36ª semana de gestación, permite el trasferimiento transplacentario de anticuerpos maternos anti-tosferina al feto, proporcionando inmunidad pasiva hasta que el recién nacido pueda completar su esquema vacunal primario [6]. Esta medida ha demostrado reducir el riesgo de pertosse en los primeros dos meses de vida en un 91% y durante el primer año en un 69% [100]. Además, se promueve la estrategia del "cocooning", que consiste en vacunar a los contactos estrechos del recién nacido (padres, hermanos, cuidadores) para crear un "capullo" protector y reducir la posibilidad de transmisión desde fuentes familiares, que representan aproximadamente el 80% de los contagios en lactantes [108].

Eficacia de los vacunas acelulares

Los vacunas acelulares (DTPa/Tdap), introducidos para sustituir a los vacunas de células enteras (DTPw) debido a su mejor perfil de seguridad y menor reactividad, contienen antígenos purificados como la tossina pertussica (PT), la emoagglutinina filamentosa (FHA), la pertactina (PRN) y las fimbrias (FIM) [109]. Estos vacunas son altamente eficaces en la prevención de formas graves de la enfermedad, con estimaciones de eficacia del 84-85% en los primeros años tras la vacunación [110]. La tossina pertussica inactivada es el componente principal responsable de la inmunogenicidad, ya que induce una respuesta de anticuerpos neutralizantes que previenen la diseminación sistémica del bacterio [111].

Sin embargo, la eficacia de los vacunas acelulares se ve limitada por la duración de la inmunidad, que tiende a disminuir significativamente después de 7-8 años [112]. Esto contrasta con los vacunas de células enteras, que inducen una respuesta inmunitaria más duradera y balanceada, con mayor participación de linfocitos T helper tipo 1 (Th1) y tipo 17 (Th17), similares a las observadas tras una infección natural [113]. Los vacunas acelulares, en cambio, favorecen una respuesta Th2, que es menos efectiva para prevenir la colonización nasofaríngea y la transmisión del patógeno [114].

Limitaciones y desafíos actuales

A pesar de las altas coberturas vacunales, se han observado brotes de pertosse en poblaciones vacunadas, lo que pone de manifiesto varias limitaciones. En primer lugar, la pérdida de inmunidad con el tiempo permite que adolescentes y adultos vacunados en la infancia se conviertan en portadores asintomáticos o con síntomas leves, actuando como reservorios silenciosos del bacterio y facilitando su circulación en la comunidad [115]. En segundo lugar, la presión selectiva ejercida por los vacunas acelulares ha favorecido la emergencia de variantes de B. pertussis que escapan parcialmente a la respuesta inmunitaria, como los cepas PRN-negativas (que no expresan pertactina) o con genotipos ptxP3, asociados a mayor virulencia [8]. Estas variantes pueden reducir la eficacia del vacuna, que depende en parte de la respuesta anti-PRN [117].

Además, la eficacia de la estrategia del cocooning se ve limitada por la baja adherencia; en Italia, las coberturas vacunales entre padres y cuidadores cercanos suelen ser inferiores al 50%, lo que dificulta su impacto real [71]. Aunque la vacunación materna es más efectiva, su cobertura también es insuficiente, estimada en torno al 50% en 2023, muy por debajo del 95% recomendado para garantizar una inmunidad de rebaño efectiva [112].

Implicaciones para las políticas de salud pública

Estas limitaciones han llevado a una recrudescencia de la pertosse en Europa e Italia, con un aumento del 800% en hospitalizaciones entre lactantes en 2024 [120]. Para abordar estos desafíos, es esencial mantener coberturas vacunales altas en todas las edades, promover los refuerzos en adolescentes y adultos, y mejorar la adherencia a la vacunación materna. Además, se requiere una vigilancia epidemiológica y genómica continua para monitorear la evolución de los cepas circulantes y evaluar la necesidad de actualizar las formulaciones vacunales [121]. La investigación también se orienta hacia el desarrollo de nuevos vacunas de próxima generación, como vacunas mucosales o basadas en cepas atenuadas, que puedan inducir una inmunidad más duradera y completa [113]. Hasta entonces, la combinación de vacunación temprana, refuerzos oportunos y vacunación materna sigue siendo el pilar fundamental para proteger a los más vulnerables y controlar la transmisión de Bordetella pertussis.

Epidemiología y brotes recientes

La epidemiología de la pertosse ha experimentado transformaciones significativas desde la introducción de los programas de vacunación, aunque en las últimas décadas se ha observado una recrudescencia de la enfermedad a nivel global, incluso en poblaciones con elevadas coberturas vacunales. Esta tendencia compleja se debe a una combinación de factores biológicos, inmunológicos y sociales que han modificado los patrones tradicionales de circulación del Bordetella pertussis. Inicialmente, la enfermedad presentaba un patrón endémico con brotes cíclicos cada 3-5 años, principalmente en niños pequeños no vacunados. Sin embargo, con la implementación generalizada del vacuna DTPa (difteria, tétanos, pertusis acelular), se produjo una drástica reducción de los casos y de la mortalidad infantil asociada [45]. A pesar de este éxito inicial, la duración limitada de la inmunidad conferida por los vacunas acelulares ha favorecido un cambio en la dinámica epidemiológica, con un aumento relativo de casos en adolescentes y adultos, quienes actúan como reservorios silenciosos del patógeno y pueden transmitirlo a los neonatos más vulnerables [21].

Recrudescencia global y brotes recientes en Europa e Italia

En los últimos años, se ha registrado un notable incremento de casos de pertosse en Europa y en Italia, evidenciando una clara recrudescencia de la enfermedad. En 2023, se notificaron más de 25.000 casos en Europa, y en el primer trimestre de 2024 ya se habían superado los 32.000 casos, lo que representa un aumento significativo respecto a años anteriores [125]. En Italia, esta tendencia ha sido particularmente alarmante, con un incremento del 800% en los ingresos hospitalarios por pertosse entre neonatos y lactantes en comparación con los años precedentes [120]. Entre enero y mayo de 2024, se reportaron aproximadamente 110 casos en menores de cuatro meses, especialmente en regiones como el Lazio, Campania y Sicilia, y lamentablemente se registraron al menos tres decesos [127]. Estos datos indican que, a pesar de las altas coberturas vacunales en la infancia, los neonatos siguen siendo el grupo más afectado debido a su inmunidad incompleta.

Factores que contribuyen a los brotes en poblaciones vacunadas

Varios factores interrelacionados explican la reaparición de brotes de pertosse incluso en poblaciones con altas coberturas vacunales. El primero es el declive de la inmunidad conferida por los vacunas acelulares, cuya protección se estima que dura entre 7 y 8 años después de la vacunación primaria, lo que deja a los adolescentes y adultos susceptibles a la infección [112]. En segundo lugar, los sujetos vacunados que contraen la enfermedad a menudo presentan formas asintomáticas o atípicas, con síntomas leves que pueden confundirse con un resfriado común, facilitando así la transmisión silenciosa del bacterio dentro de la comunidad [115]. Un tercer factor crítico es la evolución antigénica del patógeno en respuesta a la presión selectiva ejercida por la vacunación. Se han identificado variantes emergentes de B. pertussis, como los cepas PRN-negativas (que no expresan pertactina) y los genotipos ptxP3, que pueden evadir parcialmente la respuesta inmunitaria inducida por el vacuna, lo que se conoce como "escape vacunal" [8]. Finalmente, la disminución temporal de las coberturas vacunales durante la pandemia de COVID-19 interrumpió los calendarios de vacunación y redujo el refuerzo natural de la inmunidad, creando una cohorte de individuos susceptibles que ha contribuido a la actual ola de infecciones [131].

Rol de la inmunidad de rebaño y estrategias de control

La inmunidad de rebaño es un mecanismo esencial para proteger a los individuos más vulnerables, como los neonatos, que aún no han completado su esquema de vacunación primario [45]. Sin embargo, su eficacia contra la pertosse es limitada debido a la extrema contagiosidad del patógeno, con un número básico de reproducción (R0) estimado entre 12 y 17, uno de los más altos entre las enfermedades prevenibles por vacuna [21]. Para mantener una inmunidad de rebaño efectiva, se requieren coberturas vacunales superiores al 95%, y cualquier disminución local puede comprometer la protección colectiva. Por ello, las estrategias actuales se centran en reforzar la protección indirecta. La vacunación durante el embarazo, recomendada entre la 27ª y la 36ª semana de gestación, permite la transferencia transplacentaria de anticuerpos maternos, protegiendo al recién nacido en sus primeros meses de vida [100]. Además, se promueven los refuerzos vacunales decenales con vacuna Tdap en adolescentes y adultos para mantener la inmunidad en la población general y reducir la transmisión [135]. La estrategia del "cocooning", que consiste en vacunar a los contactos cercanos del neonato (padres, hermanos, cuidadores), también se considera complementaria, aunque su impacto real es limitado por la baja adherencia [71].

Limitaciones de la vigilancia epidemiológica

Los sistemas de vigilancia sentinela, aunque fundamentales para el monitoreo de la enfermedad, presentan limitaciones que pueden afectar la estimación real de la incidencia y la detección temprana de brotes. Una de las principales es la subestimación de los casos, ya que muchas infecciones en adolescentes y adultos pasan desapercibidas debido a su presentación atípica [60]. Además, la red de centros participantes puede no ser representativa de todo el territorio, lo que introduce sesgos geográficos. También existen retrasos en la notificación, tanto por la fase asintomática inicial como por los tiempos necesarios para la confirmación diagnóstica mediante reacción en cadena de la polimerasa o serología [138]. Durante la pandemia de COVID-19, la atención clínica se desvió hacia otras patologías, lo que redujo la capacidad de detección precoz de nuevos focos [139]. Para mejorar la vigilancia, se recomienda integrar los sistemas sentinela con datos de hospitalización, pruebas de laboratorio y una definición de caso más sensible que permita captar mejor la verdadera carga de la enfermedad [60].

Nuevas investigaciones y futuras perspectivas vacunales

A pesar de los avances en la prevención de la pertosse mediante vacunas acelulares (DTPa), la persistencia de brotes en poblaciones con alta cobertura vacunal ha impulsado una intensa investigación para superar las limitaciones actuales. Las principales líneas de estudio se centran en el desarrollo de nuevas formulaciones vacunales, la mejora de la duración de la inmunidad y la adaptación a las variantes emergentes de Bordetella pertussis, como los cepas PRN-negativas. Estas investigaciones buscan abordar el declive de la inmunidad inducida por los vacunas actuales, que tiende a disminuir significativamente entre 7 y 8 años después de la vacunación [112].

Nuevas formulaciones vacunales en desarrollo

La investigación actual se enfoca en el diseño de vacunas que superen las debilidades de los vacunas acelulares, que inducen una respuesta inmunitaria principalmente humoral (anticuerpos) con una polarización hacia el tipo Th2, menos eficaz para prevenir la colonización y la transmisión del patógeno [142]. Los nuevos enfoques incluyen vacunas con antígenos mejorados, adyuvantes innovadores y tecnologías de administración novedosas. Se están explorando formulaciones que estimulen una respuesta inmunitaria más equilibrada, similar a la inducida por los vacunas de células enteras (DTPw), que activan robustamente tanto las células T helper tipo 1 (Th1) como tipo 17 (Th17), cruciales para una protección mucosal efectiva [115]. Algunas estrategias prometedoras incluyen vacunas mucosales o basadas en cepas atenuadas, que podrían proporcionar una inmunidad más completa y duradera, combinando la eficacia de los vacunas de células enteras con la mejor tolerabilidad de los acelulares [144].

Superar la evolución del patógeno y la resistencia vacunal

Un desafío crítico es la adaptación evolutiva de B. pertussis en respuesta a la presión selectiva de las vacunas. La circulación creciente de cepas PRN-negativas, que carecen de la pertactina, un antígeno clave en los vacunas acelulares, representa un claro ejemplo de evolución guiada por la vacunación (vaccine-driven evolution) [8]. Estas variantes pueden evadir parcialmente la respuesta inmunológica inducida por la vacuna, lo que plantea dudas sobre su eficacia a largo plazo. Para contrarrestar este fenómeno, la investigación se orienta hacia el desarrollo de vacunas que incluyan antígenos más conservados o que induzcan una respuesta inmunitaria más amplia contra múltiples componentes bacterianos. Además, es fundamental el fortalecimiento de la sorveglianza molecular para monitorear continuamente la evolución genética y antigénica de los cepas circulantes, permitiendo una actualización oportuna de las estrategias de vacunación [12].

Estrategias integradas para una protección sostenible

La futura prevención de la pertosse dependerá de una estrategia integrada que combine vacunas mejoradas con políticas de vacunación optimizadas. Las estrategias actuales, como la vacunación durante el embarazo y los refuerzos en adolescentes y adultos, son pilares esenciales para mantener la inmunidad de rebaño y proteger a los recién nacidos, los más vulnerables [6]. La vacunación materna ha demostrado ser altamente eficaz, reduciendo el riesgo de pertosse en los primeros meses de vida en más del 90% [100]. Para maximizar el impacto, es crucial mejorar las coberturas vacunales, especialmente entre las mujeres embarazadas, y garantizar la oportunidad de los refuerzos en la población adulta. En conclusión, el control a largo plazo de la pertosse requerirá un enfoque dinámico que incluya el desarrollo de vacunas de próxima generación, una vigilancia genómica robusta y la implementación sostenida de estrategias de vacunación que protejan tanto al individuo como a la comunidad [113].

Referencias