La influenza es una enfermedad infecciosa aguda del sistema respiratorio causada por virus del género Orthomyxovirus, principalmente los tipos A, B y C [1]. Se caracteriza por un inicio súbito de síntomas como fiebre alta, dolor muscular, cefalea, tos seca y malestar general intenso, diferenciándose del resfriado común por su mayor gravedad y presentación abrupta [2]. La transmisión ocurre principalmente por medio de gotitas respiratorias generadas al toser o estornudar, aunque también puede darse por contacto con superficies contaminadas [3]. El período de incubación es corto, entre 1 y 4 días, y una persona puede ser contagiosa incluso antes de presentar síntomas [4]. Los virus del tipo A, responsables de las epidemias estacionales y las pandemias, presentan alta variabilidad genética mediante mecanismos como la deriva antigénica y el cambio antigénico, lo que exige la actualización anual de los vacunas antinfluenzales [5]. La Organización Mundial de la Salud (OMS) coordina el sistema global de vigilancia GISRS para monitorear la circulación viral y recomendar la composición de los vacunas [6]. Las complicaciones graves, como neumonía bacteriana o viral, miocarditis o encefalitis, son más frecuentes en grupos de riesgo como personas mayores, niños pequeños, mujeres embarazadas y pacientes con enfermedades crónicas [7]. La vacunación anual es la medida más efectiva para prevenir la infección y reducir la morbilidad y mortalidad asociadas, especialmente en estos grupos vulnerables [8].
Tipos virales y estructura del virus de la influenza
Los virus de la influenza pertenecen a la familia Orthomyxoviridae y se clasifican en tres tipos principales: A, B y C, cada uno con características estructurales, biológicas y epidemiológicas distintas. Estos virus comparten una estructura básica compuesta por un genoma de ARN monocatenario de polaridad negativa, segmentado, envuelto en un nucleocápside helicoidal y rodeado por una envoltura lipídica derivada de la membrana celular del hospedador. Sobre esta envoltura se encuentran las glicoproteínas de superficie que desempeñan funciones cruciales en la infección y en la respuesta inmunitaria [5].
Diferencias estructurales entre los tipos virales
El virus de la influenza A presenta dos glicoproteínas de superficie principales: la hemaglutinina (HA) y la neuraminidasa (NA), responsables del reconocimiento y entrada en las células del hospedador, así como del ensamblaje y liberación de nuevos viriones, respectivamente. Existen 18 subtipos conocidos de HA (H1-H18) y 11 de NA (N1-N11), lo que permite la clasificación de cepas como A(H1N1) o A(H3N2) [5]. Además, posee la proteína M2, un canal iónico esencial para la acidificación del endosoma durante la entrada viral [11].
El virus de la influenza B también contiene HA y NA, pero no se clasifica en subtipos como el tipo A. En su lugar, se divide en dos líneas genéticas principales: Victoria y Yamagata [1]. Presenta una proteína no estructural llamada NB, que es parcialmente homóloga a la M2 del tipo A, y exhibe una menor variabilidad estructural, lo que limita su potencial pandémico [5].
El virus de la influenza C difiere significativamente al poseer una única glicoproteína de superficie denominada hemaglutinina-esterasa-fusión (HEF), que combina funciones de unión celular (como HA) y liberación viral (como NA) [5]. Su genoma contiene solo 7 segmentos, ya que los genes de HA y NA están fusionados en uno solo que codifica para HEF [11]. Esta característica estructural más simple se asocia con una menor virulencia y un impacto clínico limitado.
Diferencias biológicas y serbatoiros naturales
El tipo A tiene un amplio rango de hospedadores, incluyendo aves acuáticas, que actúan como serbatoiro natural, así como cerdos, caballos y humanos [5]. Esta capacidad zoonótica permite el reordenamiento genético (reassortment) en hospedadores intermediarios, como los cerdos, lo que aumenta el riesgo de emergencia de nuevos virus pandémicos. Es el único tipo capaz de causar pandemias debido al cambio antigénico [17].
En contraste, el tipo B infecta exclusivamente al ser humano, no tiene serbatoiros animales conocidos y no causa pandemias. Su evolución se basa principalmente en la deriva antigénica, con una tasa de cambio más lenta que el tipo A [1]. El tipo C infecta a humanos y cerdos, pero generalmente provoca infecciones asintomáticas o leves, sin asociarse con epidemias estacionales significativas [19].
Variabilidad antigénica y su impacto
La deriva antigénica se refiere a mutaciones puntuales acumuladas en los genes de HA y NA, lo que permite al virus evadir parcialmente la inmunidad preexistente. Este fenómeno afecta a todos los tipos, pero es más marcado en los tipos A y B, lo que exige la actualización anual de las vacunas antinfluenzales [5]. La deriva es responsable de las epidemias estacionales y de la necesidad de reformular los vacunas cada año.
El cambio antigénico (antigenic shift) es exclusivo del tipo A y ocurre cuando dos virus diferentes infectan simultáneamente la misma célula, como un virus humano y uno aviario en un cerdo, generando un nuevo subtipo viral mediante el intercambio de segmentos genéticos [17]. Este proceso puede dar lugar a pandemias, ya que la población carece de inmunidad frente al nuevo virus, como ocurrió con la pandemia de 1957 causada por A(H2N2) [22].
Transmisibilidad y cuadro clínico asociado
El tipo A y el tipo B son altamente transmisibles entre humanos, con un número básico de reproducción (R0) entre 1,2 y 2,0, y se propagan principalmente a través de gotitas respiratorias y superficies contaminadas [19]. El tipo A está asociado con formas más graves de la enfermedad, con mayor riesgo de complicaciones como neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS) o miocarditis, especialmente en personas mayores y pacientes con enfermedades crónicas [24].
El tipo B produce un cuadro clínico similar al tipo A, aunque generalmente considerado ligeramente menos severo, pero aún capaz de causar epidemias significativas y complicaciones graves [25]. Por otro lado, el tipo C provoca infecciones leves o asintomáticas, frecuentemente confundidas con un resfriado común, y rara vez se asocia con síntomas sistémicos intensos como fiebre alta o mialgias [26].
Conclusión sobre la estructura y diversidad viral
Las diferencias estructurales y biológicas entre los tipos A, B y C determinan su impacto epidemiológico y clínico. El tipo A es el más versátil y peligroso, gracias a su capacidad zoonótica, diversidad de subtipos y mecanismo de cambio antigénico, lo que lo convierte en el principal responsable de las epidemias estacionales y las pandemias. El tipo B está limitado al humano y causa epidemias estacionales sin potencial pandémico. El tipo C tiene un papel marginal en la salud pública. La vigilancia genómica global es esencial para monitorear la evolución de estos virus, especialmente del tipo A, y anticipar amenazas sanitarias emergentes [27].
Transmisión y período de contagio
La transmisión del virus de la influenza ocurre principalmente a través de gotitas respiratorias (también conocidas como droplet) que se generan cuando una persona infectada tose, estornuda o habla [28]. Estas gotas, que contienen partículas virales, pueden ser inhaladas directamente por personas cercanas o depositarse en superficies como mesas, manijas o teléfonos. El contagio indirecto se produce cuando una persona sana toca una superficie contaminada y luego se lleva las manos a la cara, permitiendo que el virus entre en el cuerpo a través de la mucosa de la nariz, los ojos o la boca [29]. Este mecanismo de transmisión es favorecido por la baja humedad y las temperaturas frías, comunes en los meses invernales, que aumentan la estabilidad del virus en el ambiente [19].
Además de las gotitas más grandes, estudios han demostrado que el virus también puede propagarse mediante aerosoles, partículas más pequeñas (de 1 a 4 micrones) que permanecen suspendidas en el aire durante períodos prolongados, especialmente en ambientes cerrados y mal ventilados [31]. Este modo de transmisión es particularmente eficiente en lugares con aglomeraciones, como escuelas, oficinas o transporte público, lo que explica la alta tasa de propagación durante las epidemias estacionales [32]. La transmisión aérea es un factor clave en la rápida diseminación del virus en poblaciones densamente pobladas.
Período de contagio y contagiosidad
La influenza es una enfermedad altamente contagiosa. Una persona infectada puede transmitir el virus ya aproximadamente un día antes de la aparición de los síntomas, lo que dificulta significativamente el control de la propagación, ya que el individuo no es consciente de estar infectado [4]. El período de contagiosidad máximo suele ocurrir durante los primeros días de la enfermedad, coincidiendo con la mayor carga viral en las secreciones respiratorias.
En general, el período durante el cual una persona puede contagiar a otros dura entre 5 y 7 días después del inicio de los síntomas [34]. Sin embargo, esta duración puede variar según el grupo de edad y el estado inmunológico. En el caso de los niños pequeños y de las personas con el sistema inmunológico comprometido, como pacientes con inmunodeficiencias o bajo tratamiento con quimioterapia, el período de contagiosidad puede prolongarse más allá de una semana, lo que aumenta el riesgo de transmisión en entornos como escuelas o centros de salud [34].
El período de incubación, es decir, el tiempo entre la exposición al virus y la aparición de los primeros síntomas, es relativamente corto, oscilando entre 1 y 4 días, con una media de aproximadamente 2 días [3]. Esta rápida incubación, combinada con la capacidad de contagiar antes de presentar síntomas, contribuye a la alta eficiencia del virus para propagarse en la población, convirtiéndolo en un importante problema de salud pública a nivel global [19]. La combinación de transmisión por gotitas, aerosoles y contacto con superficies, junto con un período de incubación breve y una alta contagiosidad, hace que la influenza sea una de las infecciones virales más difíciles de contener, especialmente durante los picos epidémicos en invierno.
Síntomas y diagnóstico diferencial con otras infecciones
La influenza se caracteriza por una presentación clínica aguda y sistemática que permite diferenciarla de otras infecciones respiratorias comunes, especialmente durante los picos epidémicos. Los síntomas suelen comenzar de forma improvisa y son generalmente más intensos que los del resfriado común, lo que ayuda a orientar el diagnóstico clínico [2]. Entre los signos más destacados se incluyen la fiebre alta (superior a 38 °C), mialgias y artralgias intensas, cefalea de moderada a severa intensidad, tos seca persistente, malestar general marcado o astenia, así como brividos y sudoración [19]. A diferencia de infecciones más leves, el cuadro clínico de la influenza afecta de forma generalizada al organismo, no limitándose a las vías respiratorias superiores.
En los niños, además de los síntomas típicos, pueden aparecer manifestaciones gastrointestinales como náuseas, vómitos y diarrea, que son menos frecuentes en los adultos [40]. Por el contrario, en los ancianos, la fiebre puede ser ausente o moderada, lo que complica el diagnóstico clínico, aunque el riesgo de complicaciones graves sigue siendo elevado [41]. La rapidez del inicio de los síntomas —a menudo en cuestión de horas— contrasta con el desarrollo gradual del resfriado común, lo que constituye un criterio clave para la distinción [42].
Diferenciación con el resfriado común
El resfriado común es causado por más de 200 virus distintos, siendo los rinovirus los más frecuentes [43]. Su cuadro clínico es predominantemente localizado en las vías respiratorias superiores y mucho más leve. Los síntomas principales incluyen congestión nasal, rinorrea, estornudos frecuentes, dolor de garganta y tos leve, con ausencia de fiebre alta o mialgias intensas [44]. Además, el resfriado tiene una duración más corta (3–7 días), mientras que la influenza puede requerir hasta 10–14 días para una recuperación completa, especialmente en personas vulnerables [45]. Otra diferencia importante es que no existe un vacuna específica contra el resfriado común, a diferencia de la vacunación anual disponible para la influenza [1].
Comparación con otras infecciones respiratorias virales
Durante las temporadas epidémicas, es fundamental diferenciar la influenza de otras infecciones virales respiratorias, como el virus respiratorio sincicial (VRS) o el SARS-CoV-2. El VRS suele presentarse con tos persistente, sibilancias (wheezing) y dificultad respiratoria, especialmente en lactantes, donde puede causar bronquiolitis, pero con menos fiebre y malestar sistémico que la influenza [47]. En cambio, la infección por SARS-CoV-2 puede tener un inicio similar al de la influenza, pero con hallazgos más específicos como la pérdida del gusto y del olfato, que es poco común en la influenza [48]. Además, el SARS-CoV-2 tiene mayor tendencia a causar neumonía intersticial y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), aunque ambas infecciones pueden progresar a complicaciones graves [49].
Criterios clínicos para el diagnóstico diferencial
Los principales criterios clínicos que ayudan a distinguir la influenza incluyen la combinación de fiebre alta súbita, mialgias intensas, cefalea y prostración generalizada. En contraste, el resfriado común se caracteriza por síntomas nasales predominantes sin afectación sistémica significativa. El VRS tiende a manifestarse con síntomas obstructivos en las vías respiratorias bajas, mientras que el SARS-CoV-2 puede presentar síntomas gastrointestinales y neurológicos como la anosmia [41]. La sorveglianza epidemiológica, como el sistema RespiVirNet en Italia, permite monitorizar la circulación simultánea de múltiples patógenos respiratorios, facilitando el diagnóstico clínico y la toma de decisiones terapéuticas [41].
La sospecha clínica de influenza debe llevar al inicio precoz del tratamiento con antivirales como oseltamivir o zanamivir dentro de las primeras 48 horas del inicio de los síntomas, especialmente en pacientes con factores de riesgo, para reducir la duración de la enfermedad y prevenir complicaciones como la neumonía bacteriana o viral [52]. Aunque la confirmación diagnóstica puede realizarse mediante pruebas de amplificación de ácidos nucleicos (PCR), en contextos epidémicos el diagnóstico clínico sigue siendo fundamental para una intervención oportuna.
Complicaciones y grupos de riesgo
La infección por el virus de la influenza, aunque generalmente autolimitada en personas sanas, puede desencadenar una variedad de complicaciones graves, especialmente en individuos pertenecientes a grupos de riesgo. Estas complicaciones pueden requerir hospitalización, generar secuelas a largo plazo o incluso conducir a la muerte, lo que subraya la importancia de la prevención mediante la vacunación y la vigilancia clínica en poblaciones vulnerables. Las complicaciones más comunes incluyen la neumonía, tanto de origen viral como bacteriano, que representa la complicación más frecuente y potencialmente mortal [53]. La neumonía bacteriana suele ser una sobreinfección secundaria, donde bacterias como Streptococcus pneumoniae o Staphylococcus aureus aprovechan el daño tisular causado por el virus para colonizar los pulmones. La bronquitis aguda es otra complicación respiratoria común, caracterizada por inflamación de las vías respiratorias inferiores y tos persistente. En casos severos, la infección puede progresar a insuficiencia respiratoria aguda, requiriendo soporte ventilatorio, e en situaciones extremas, puede desarrollarse la síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), una condición potencialmente fatal que implica un daño difuso al tejido pulmonar [54].
Además de las complicaciones respiratorias, el virus de la influenza puede afectar otros sistemas del cuerpo. La miocarditis, una inflamación del músculo cardíaco, es una complicación grave que puede ocurrir en cualquier grupo de edad pero es más peligrosa en pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares [55]. Esta condición puede debilitar el corazón y provocar arritmias o insuficiencia cardíaca. Otras complicaciones extrapulmonares incluyen la encefalitis, una inflamación del cerebro que puede causar alteraciones del estado mental, convulsiones o daño neurológico permanente, y en casos raros, la sepsis, una respuesta inflamatoria sistémica descontrolada que puede llevar al choque séptico y a la disfunción multiorgánica [55]. En niños pequeños, el virus puede desencadenar convulsiones febriles, episodios provocados por fiebres altas que, aunque generalmente no son dañinas a largo plazo, requieren evaluación médica [57]. El virus también puede agravar enfermedades crónicas preexistentes, como la insuficiencia cardíaca o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), aumentando significativamente el riesgo de hospitalización y mortalidad [58].
Grupos de población en mayor riesgo
El riesgo de desarrollar complicaciones graves por influenza no es uniforme en la población. Existen varios grupos de alto riesgo que presentan una mayor susceptibilidad debido a factores relacionados con la edad, condiciones fisiológicas específicas o enfermedades crónicas subyacentes. Las personas de edad avanzada, generalmente definidas como aquellas con 60 años o más, constituyen uno de los grupos más vulnerables [19]. Con el envejecimiento, el sistema inmunitario experimenta un proceso llamado inmunosenescencia, que reduce su capacidad para responder eficazmente a nuevas infecciones [60]. Además, la alta prevalencia de enfermedades crónicas en esta población, como enfermedades cardíacas, pulmonares o diabetes, multiplica el riesgo de complicaciones. Los niños pequeños, especialmente aquellos menores de 5 años y particularmente entre los 6 meses y 2 años, también son altamente susceptibles [61]. Sus sistemas inmunitarios aún están en desarrollo, y su exposición frecuente en entornos como guarderías y escuelas facilita la transmisión del virus. Las complicaciones más comunes en este grupo incluyen otitis media, croup (laringotraqueobronquitis) y convulsiones febriles [57].
Las mujeres embarazadas representan otro grupo de riesgo crítico. Durante el embarazo, se producen cambios fisiológicos significativos en el sistema inmunitario, cardiovascular y respiratorio que aumentan la vulnerabilidad a infecciones virales [63]. El riesgo de desarrollar una forma grave de influenza, que puede requerir hospitalización, es considerablemente más alto. Las complicaciones pueden tener consecuencias graves no solo para la madre, sino también para el feto, incluyendo el parto prematuro, bajo peso al nacer e incluso aborto espontáneo [63]. Por esta razón, la vacunación durante el embarazo es una medida de prevención altamente recomendada y segura, que protege tanto a la madre como al recién nacido mediante la transferencia de anticuerpos [65].
Las personas con enfermedades crónicas son particularmente vulnerables a las complicaciones de la influenza. Esta categoría incluye una amplia gama de condiciones, como enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, enfermedad coronaria, hipertensión severa), enfermedades pulmonares crónicas (como EPOC y asma grave), diabetes mellitus, enfermedades hepáticas y renales crónicas, neoplasias (cáncer) y inmunodeficiencias, ya sean congénitas o adquiridas por tratamientos como la quimioterapia o enfermedades como el VIH [66]. El virus de la influenza puede desestabilizar estas condiciones preexistentes, provocando exacerbasiones agudas que pueden ser fatales. Por ejemplo, una persona con EPOC puede experimentar una exacerbación severa que requiere ventilación mecánica. Las personas con un sistema inmunitario comprometido, ya sea por enfermedad o tratamiento, son más susceptibles a infecciones graves y a complicaciones bacterianas secundarias [67]. Finalmente, los residentes en estructuras asistenciales, como hogares de ancianos o centros de larga estancia, están en alto riesgo debido a la combinación de edad avanzada, comorbilidades múltiples y la vida en comunidad, que facilita la rápida propagación del virus [68]. La vacunación anual es la medida preventiva más efectiva para proteger a todos estos grupos de riesgo y reducir significativamente la morbilidad y mortalidad asociada a la influenza [8].
Vacunación y prevención
La prevención de la influenza se basa en un enfoque integrado que combina la vacunación anual con medidas de higiene personal y la adopción de prácticas de salud pública. La vacunación antinfluenzal es considerada la estrategia más eficaz para reducir la transmisión del virus, prevenir complicaciones graves y disminuir la morbilidad y mortalidad asociadas, especialmente en los grupos de riesgo [6].
Vacunación antinfluenzal
La vacunación es recomendada anualmente para todas las personas a partir de los 6 meses de edad, con especial énfasis en los grupos más vulnerables. Entre estos se incluyen personas de 60 años o más, niños pequeños, mujeres en estado de gestación, y pacientes con patologías crónicas como enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o inmunodeficiencias [71]. Además, se recomienda a profesionales sanitarios y trabajadores en centros residenciales, debido a su exposición frecuente al virus y su papel en la transmisión intra-hospitalaria [72].
Para la temporada 2025-2026, la Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha autorizado 11 vacunas antinfluenzales, disponibles en formulaciones trivalentes y cuadrivalentes, que incluyen antígenos de dos subtipos de virus A (H1N1 y H3N2) y uno o dos linajes de virus B (Victoria y Yamagata) [73]. Los vacunas cuadrivalentes ofrecen una cobertura más amplia al incluir ambos linajes de virus B, lo que mejora la protección frente a cepas en circulación [74].
La campaña de vacunación en Italia comenzó en octubre de 2024 y se extiende hasta enero de 2026, con la recomendación de vacunarse preferiblemente entre septiembre y octubre para asegurar una protección óptima durante el pico de la temporada [75]. En algunas regiones, como la Emilia-Romagna, la vacuna es gratuita para toda la población a partir del 1 de enero de 2026, mientras que en otras se ofrece sin costo a los grupos de riesgo definidos por el Ministero della Salute [76].
Estrategias para mejorar la inmunogenicidad en grupos vulnerables
La eficacia de la vacuna varía según la edad y el estado inmunológico del individuo. En los mayores de 65 años, la respuesta inmunitaria es a menudo reducida debido a la inmunosenescencia, lo que ha llevado al desarrollo de vacunas potenciadas. Entre ellas se encuentran las vacunas adiuvadas, como Fluad, que contiene el adyuvante MF59 y ha demostrado mejorar significativamente la respuesta inmunitaria y reducir las hospitalizaciones [77]. Otra alternativa es la vacuna de alta dosis, como Efluelda®, que contiene una mayor cantidad de antígeno y ha mostrado superioridad frente a las formulaciones estándar en la prevención de enfermedades graves [78].
En pacientes con enfermedades crónicas o inmunosupresión, se recomiendan vacunas adyuvadas, de alta dosis o recombinantes para optimizar la inmunogenicidad [79]. Estos enfoques son fundamentales para proteger a los individuos más susceptibles a complicaciones como neumonía bacteriana o viral o insuficiencia respiratoria aguda [80].
Otras medidas preventivas
Además de la vacunación, se recomiendan prácticas de higiene esenciales para limitar la transmisión del virus. Entre ellas se incluyen el lavado frecuente de manos con agua y jabón o soluciones a base de alcohol, cubrirse boca y nariz al toser o estornudar con el codo flexionado o un pañuelo desechable, y evitar el contacto cercano con personas enfermas [81]. El uso de cubrebocas en espacios cerrados y concurridos, especialmente durante los picos epidémicos, también se considera una medida efectiva para proteger a las personas vulnerables [82].
En individuos con alto riesgo de complicaciones, como los pacientes hospitalizados o con comorbilidades graves, puede considerarse la profilaxis con antivirales como oseltamivir o zanamivir, bajo indicación médica, como medida complementaria a la vacunación [83].
Evaluación de la efectividad de los programas de vacunación
La eficacia de los programas de vacunación de masa se evalúa mediante varios indicadores. La cobertura vacunal es uno de los más importantes; en Italia, para la temporada 2024-2025, la cobertura en mayores de 65 años fue del 52,5%, un valor que aún se encuentra por debajo del objetivo del 75% recomendado a nivel europeo [84]. La eficacia vacunal (EV) varía anualmente según la coincidencia entre los cepas incluidos en la vacuna y los cepas en circulación, pero en general reduce significativamente el riesgo de hospitalización, complicaciones y mortalidad [80].
La protección también puede extenderse más allá del cepa específico incluido en la vacuna gracias a la inmunidad cruz-protectora, que se basa en la capacidad del sistema inmunitario para reconocer componentes conservados del virus, como el tallo de la hemaglutinina (HA), o proteínas internas como la nucleoproteína (NP) [86]. Esta inmunidad cruzada es particularmente relevante en la respuesta de los linfocitos T CD8+, que contribuyen a la eliminación de células infectadas y reducen la gravedad de la enfermedad [87].
Innovaciones hacia un vacuna universal
A pesar del éxito de las vacunas anuales, la búsqueda de una vacuna universal contra la influenza continúa siendo un objetivo prioritario. Las principales barreras incluyen la alta variabilidad antigenica del virus, especialmente en las proteínas HA y neuraminidasa (NA), y el fenómeno del pecado original antigénico primario, que limita la respuesta inmunitaria a nuevas cepas [88]. Las estrategias innovadoras incluyen el uso de tecnologías como los vacunas de ARN mensajero (mRNA) y nanopartículas proteicas, así como el diseño de inmunógenos que dirijan la respuesta hacia regiones conservadas del virus, como el dominio M2e o el tallo de HA [89]. La Organización Mundial de la Salud (OMS) y otras agencias globales están apoyando activamente esta investigación, con varios candidatos en fase clínica [90].
Vigilancia epidemiológica y composición del vacuna
La vigilancia epidemiológica global desempeña un papel fundamental en la detección temprana de nuevos cepas del virus de la influenza y en la preparación para posibles pandemias. Coordinado por la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Sistema Global de Vigilancia y Respuesta contra la Influenza (GISRS) reúne datos virológicos y epidemiológicos de más de 170 laboratorios en 127 países [91]. Este sistema permite el monitoreo continuo de la evolución y circulación de los virus de la influenza, facilitando la identificación rápida de variantes emergentes y la activación de mecanismos de alerta temprana. La capacidad de respuesta rápida fue demostrada durante la pandemia de 2009, cuando el virus A/H1N1 fue identificado en tiempo récord y un vacuna desarrollado en cuestión de meses [92].
Sistema Global de Vigilancia y Respuesta contra la Influenza (GISRS)
El GISRS, activo desde 1952, es el pilar de la vigilancia mundial de la influenza. Este sistema no solo selecciona anualmente los cepas incluidos en los vacunas antinfluenzales, sino que también está diseñado para reconocer oportunamente virus con potencial pandémico [5]. En Italia, el sistema nacional de vigilancia es coordinado por el Istituto Superiore di Sanità (ISS) a través de redes integradas como Influnet y RespiVirNet [94]. Influnet, operativo desde 1999, utiliza datos semanales proporcionados por médicos centinela para estimar la incidencia de síndromes similares a la influenza y definir el nivel de actividad epidémica mediante métodos estadísticos como el MEM (Moving Epidemic Method) [41]. Por su parte, RespiVirNet representa un sistema más amplio de vigilancia integrada de virus respiratorios, que incluye la influenza, SARS-CoV-2, VRS y otros patógenos, permitiendo una respuesta coordinada a múltiples amenazas [96].
A nivel europeo, el Centro europeo para la prevención y el control de las enfermedades (ECDC) coordina la vigilancia a través de redes como la Red Europea de Vigilancia de la Influenza (EISN), publicando informes semanales sobre la actividad de la influenza y las variantes circulantes [97]. Estos datos alimentan las evaluaciones de riesgo y apoyan decisiones políticas en tiempo real [98].
Selección anual de cepas para la vacuna
El desarrollo anual de las vacunas antinfluenzales estacionales se basa en un proceso altamente coordinado de vigilancia virológica global. Cada año, la OMS anuncia recomendaciones en febrero para los vacunas del hemisferio norte (estación invernal de octubre a marzo) y en septiembre para el hemisferio sur (estación de abril a septiembre) [99]. Para la temporada 2025-2026, se recomienda la inclusión de los siguientes cepas:
- A/Missouri/11/2025 (H1N1)pdm09-like
- A/Singapore/GP20238/2024 (H3N2)-like
- B/Austria/1359417/2021 (B/Victoria lineage)
Las autoridades reguladoras, como la Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) y la Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), adoptan estas recomendaciones para establecer la composición de los vacunas en sus respectivas jurisdicciones [100]. Para la temporada 2025-2026, AIFA autorizó 11 formulaciones, en su mayoría vacunas tetravalentes, que incluyen dos subtipos de virus A y dos linajes de virus B, garantizando una cobertura más amplia [73].
Vigilancia genómica y análisis de datos
La vigilancia genómica global ha revolucionado la capacidad de rastrear la evolución del virus de la influenza. El secuenciamiento del genoma viral permite determinar con precisión el orden de los nucleótidos en los segmentos de ARN, especialmente en los genes que codifican para las proteínas de superficie emagglutinina (HA) y neuraminidasa (NA), principales objetivos del sistema inmunológico [102]. Tecnologías avanzadas de secuenciación, como las basadas en Oxford Nanopore, han mejorado la velocidad y precisión del análisis genómico [103]. Los datos se depositan en bases de datos globales como GISAID (Global Initiative on Sharing All Influenza Data), plataforma esencial para el intercambio transparente y oportuno de secuencias virales [104]. GISAID apoya el análisis filogenético y el rastreo de variantes, facilitando la colaboración internacional entre instituciones de salud pública y laboratorios de investigación [105].
Modelización matemática y toma de decisiones
La modelización matemática de la transmisión de la influenza es crucial para apoyar las decisiones de salud pública. Estos modelos utilizan datos de vigilancia para predecir el curso epidémico, identificar picos y evaluar el impacto en el sistema sanitario [106]. Proyectos como Influcast, disponibles en GitHub, promueven el intercambio de modelos predictivos y algoritmos entre investigadores, facilitando un enfoque colaborativo y transparente [107]. Los modelos ayudan a estimar la carga sobre servicios de urgencias, hospitalizaciones y unidades de cuidados intensivos, permitiendo una asignación eficiente de recursos [108]. En caso de pandemias potenciales, simulan escenarios de propagación rápida, estiman el número reproductivo básico (R0) y evalúan la eficacia de medidas no farmacológicas como el distanciamiento social y el uso de mascarillas [109].
Tratamiento antiviral y manejo clínico
El tratamiento antiviral y el manejo clínico de la infección por virus de la influenza son fundamentales para reducir la duración de los síntomas, prevenir complicaciones graves y disminuir la morbilidad y mortalidad, especialmente en grupos vulnerables. La intervención temprana con antivirales específicos constituye un pilar clave en la atención médica, complementando las estrategias de prevención como la vacunación.
Uso precoz de antivirales neuraminidasas
Los antivirales más utilizados en el tratamiento de la influenza son los inhibidores de la neuraminidasa, principalmente el oseltamivir (Tamiflu) y el zanamivir (Relenza). Su eficacia es máxima cuando se inician dentro de las primeras 48 horas desde el inicio de los síntomas, momento en el cual pueden reducir la duración de la enfermedad en aproximadamente un día y disminuir significativamente el riesgo de complicaciones como neumonía, insuficiencia respiratoria y hospitalización [110]. Aunque el beneficio es mayor con la administración temprana, el tratamiento sigue siendo recomendado en pacientes hospitalizados o con enfermedad progresiva, incluso más allá de las 48 horas, para mitigar la replicación viral y mejorar el pronóstico [111].
El oseltamivir, administrado por vía oral, está aprobado para el tratamiento de la influenza A y B en personas mayores de 1 año, mientras que el zanamivir, administrado por inhalación, se indica en pacientes a partir de los 5 años. Sin embargo, este último está contraindicado en pacientes con enfermedades respiratorias crónicas obstructivas debido al riesgo de broncoespasmo [110]. La duración estándar del tratamiento es de 5 a 7 días, aunque puede prolongarse en casos graves o en personas inmunodeprimidas [113].
Categorías de pacientes con indicación fuerte para tratamiento antiviral
El uso de antivirales está especialmente indicado en pacientes con alto riesgo de desarrollar formas graves de la enfermedad. Entre estos grupos se incluyen:
- Personas mayores de 60-65 años, en quienes el riesgo de complicaciones y hospitalización es significativamente mayor [114].
- Niños menores de 5 años, especialmente aquellos menores de 2 años, que presentan mayor susceptibilidad a complicaciones respiratorias y neurológicas [110].
- Pacientes con enfermedades crónicas como enfermedades cardiovasculares, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (BPCO), asma, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica o obesidad grave (IMC ≥ 40 kg/m²) [116].
- Personas con inmunodepresión, ya sea por condiciones congénitas, infección por VIH, tratamientos oncológicos o terapias inmunosupresoras [117].
- Mujeres embarazadas y puerperas, en quienes los cambios fisiológicos aumentan la vulnerabilidad a complicaciones respiratorias graves [118].
Además, el tratamiento antiviral es obligatorio en todos los pacientes hospitalizados con sospecha o confirmación de influenza, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas [119].
Manejo clínico según el tipo de infección
El enfoque terapéutico varía según el tipo de infección: estacional, pandémica o atípica. En la influenza estacional, el tratamiento se basa en el uso precoz de antivirales en pacientes de riesgo, con una duración de 5-7 días. En cambio, durante una pandemia influenzal, como la ocurrida en 2009 con el virus A/H1N1pdm09, el enfoque se amplía a nivel de salud pública, con recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el uso estratégico de antivirales, incluso de forma profiláctica en grupos de alto riesgo, y con posibles extensiones en la duración del tratamiento [120].
En el caso de formas atípicas, como las causadas por subtipos raros (por ejemplo, H5N1 o H3N2), el diagnóstico diferencial es crucial, especialmente en contextos de cocirculación con otros patógenos como el SARS-CoV-2. La aparición de resistencia viral, como la observada en cepas de A(H1N1) resistentes al oseltamivir en países como Noruegia y Francia, puede requerir el uso de alternativas terapéuticas como el zanamivir, el peramivir o el laninamivir [121].
Criterios para hospitalización y manejo de complicaciones
La decisión de hospitalizar a un paciente con influenza se basa en la evaluación de la gravedad clínica, la presencia de complicaciones y los factores de riesgo. Los criterios principales incluyen:
- Dificultad respiratoria aguda, con frecuencia respiratoria >24 rpm o saturación de oxígeno (SpO₂) <92% en aire ambiente [122].
- Insuficiencia respiratoria que requiera oxigenoterapia o ventilación mecánica.
- Sospecha o confirmación de complicaciones graves como polmonía bacteriana o viral, sepsis, miocarditis o encefalitis [19].
- Deterioro clínico rápido o empeoramiento de enfermedades crónicas preexistentes.
El protocolo operativo RespiVirNet 2025–2026, coordinado por el Ministerio de Salud y el Istituto Superiore di Sanità (ISS), proporciona directrices claras para la gestión de infecciones respiratorias agudas, incluyendo la activación de la vigilancia de formas graves de influenza (SGFI) en casos que requieran cuidados intensivos o tratamientos avanzados como la oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) [124].
Complicaciones respiratorias y su manejo diferenciado
Las complicaciones respiratorias más comunes en casos graves de influenza incluyen la polmonía viral y la síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).
- Polmonía viral por influenza: Se trata con antivirales como oseltamivir, soporte con oxigenoterapia y, en caso de sospecha de sobreinfección bacteriana, con antibióticos empíricos. El monitoreo clínico y la hospitalización son esenciales en pacientes con comorbilidades o edad avanzada [125].
- SDRA de origen influenzal: Requiere ventilación mecánica protectora con volúmenes corrientes bajos (4–8 mL/kg) y presión de meseta <30 cmH₂O, junto con niveles adecuados de PEEP (presión positiva al final de la espiración). En casos refractarios, la ECMO puede ser una terapia salvavidas. Además, el uso de corticosteroides y bloqueantes neuromusculares puede considerarse en SDRA moderado-severo [126].
La distinción entre ambas condiciones se basa en criterios clínicos, radiológicos (opacidades bilaterales difusas en SDRA) y funcionales (relación PaO₂/FiO₂ ≤ 300 mmHg en SDRA) [127].
En conclusión, el manejo clínico de la influenza requiere una evaluación integral del paciente, con énfasis en el inicio precoz de antivirales, la identificación de factores de riesgo y la vigilancia activa de complicaciones. La integración de estos enfoques con la prevención mediante vacunación anual es esencial para reducir el impacto de la enfermedad en la salud pública [128].
Pandemias y lecciones históricas
Las pandemias de influenza representan eventos sanitarios globales excepcionales, marcados por la emergencia de nuevos subtipos del virus de la gripe que la población no reconoce, lo que provoca una rápida diseminación mundial y un alto impacto en la morbilidad y mortalidad. A diferencia de las epidemias estacionales, que ocurren anualmente debido a la deriva antigénica de virus ya circulantes, las pandemias se originan principalmente por el cambio antigénico del virus de la gripe tipo A, un proceso de reordenamiento genético que genera un virus completamente nuevo [129]. Este fenómeno suele ocurrir cuando un virus de origen animal, especialmente de aves acuáticas, infecta a un huésped intermediario como el cerdo, que posee receptores celulares sensibles tanto a virus humanos como aviares, actuando como "mezclador" para la creación de un nuevo patógeno con potencial zoonótico [130]. El virus pandémico resultante puede propagarse eficazmente entre humanos, generando una crisis de salud pública sin precedentes.
La pandemia de 1918-1919: La "gripe española" y sus consecuencias
La pandemia de 1918-1919, conocida como la "gripe española", causada por el virus A/H1N1, fue el evento de influenza más devastador de la historia moderna. Se estima que provocó entre 50 y 100 millones de muertes a nivel global, superando el número de fallecidos de la Primera Guerra Mundial [131]. En Italia, las muertes se estiman en torno a 600.000. Esta pandemia se distinguió por su patrón de mortalidad anómalo, afectando gravemente a adultos jóvenes y sanos, un grupo que normalmente presenta una baja tasa de mortalidad por influenza. Este fenómeno se atribuye a una respuesta inmunitaria excesiva, conocida como "tormenta de citoquinas", que causó un daño tisular severo en los pulmones, llevando a una insuficiencia respiratoria aguda y neumonía bacteriana secundaria [132].
La rápida propagación del virus fue facilitada por la movilidad de las tropas durante la guerra, el hacinamiento en trincheras y hospitales de campaña, y la falta de medidas de salud pública efectivas. En ese momento, no existían vacunas, antivirales ni antibióticos para tratar las complicaciones bacterianas. Las únicas herramientas disponibles eran las medidas no farmacológicas, como el distanciamiento social, el cierre de escuelas, iglesias y teatros, y la promoción del uso de mascarillas. Las ciudades que implementaron estas medidas de manera temprana y sostenida, como St. Louis, lograron mitigar significativamente el impacto de la pandemia en comparación con ciudades que lo hicieron tarde, como Filadelfia [132]. Esta experiencia histórica subrayó la importancia crítica de la transparencia informativa, la vigilancia epidemiológica y la acción rápida y coordinada para contener la propagación de enfermedades infecciosas.
La pandemia de 2009: El virus A/H1N1pdm09 y la respuesta global moderna
La pandemia de 2009, causada por un nuevo virus A/H1N1 de origen porcino (A/H1N1pdm09), fue el primer evento pandémico del siglo XXI. Aunque su tasa de mortalidad fue significativamente menor que la de 1918, con estimaciones de entre 150.000 y 575.000 muertes en el primer año, demostró que el riesgo de pandemias de influenza sigue siendo una amenaza real [134]. La respuesta a esta pandemia fue radicalmente diferente gracias a los avances científicos y tecnológicos. El virus fue identificado y secuenciado rápidamente por laboratorios de todo el mundo, y un sistema de vigilancia global permitió un seguimiento en tiempo real de su diseminación [92].
Esta capacidad de respuesta rápida permitió el desarrollo y la producción de una vacuna específica en cuestión de meses, una hazaña que habría sido imposible en 1918. El Sistema Global de Vigilancia y Respuesta a la Influenza (GISRS), coordinado por la Organización Mundial de la Salud (OMS), desempeñó un papel central en este esfuerzo, conectando a más de 170 laboratorios en 127 países [91]. Sin embargo, la pandemia de 2009 también puso de manifiesto nuevas debilidades. Surgieron críticas sobre la distribución inequitativa de las vacunas, con los países ricos adquiriendo grandes cantidades mientras los países en desarrollo tenían acceso limitado. Además, la comunicación del riesgo fue desafiante; en algunos lugares, la respuesta fue excesiva, generando alarma pública, mientras que en otros fue subestimada, lo que llevó a una baja adherencia a las medidas preventivas [137]. Estas lecciones fueron fundamentales para mejorar los planes pandémicos futuros.
Lecciones aprendidas y preparación para el futuro
Las pandemias históricas han proporcionado valiosas lecciones que han moldeado la salud pública moderna. La experiencia de 1918 demostró que las medidas no farmacológicas, como el distanciamiento social y el uso de mascarillas, son herramientas poderosas para reducir la transmisión cuando no hay tratamientos específicos. La pandemia de 2009 confirmó la necesidad de una vigilancia global robusta y una capacidad de respuesta rápida, pero también resaltó la importancia de la equidad en el acceso a las vacunas y la necesidad de una comunicación de riesgos clara y efectiva para mantener la confianza del público.
Hoy en día, la preparación para futuras pandemias se basa en un enfoque integrado. El GISRS continúa siendo el pilar de la vigilancia global, permitiendo la selección anual de los cepas para la vacuna contra la gripe y el rastreo de virus con potencial pandémico [91]. A nivel nacional, sistemas como Influnet en Italia y el European Influenza Surveillance Network (EISN) del Centro europeo para la prevención y el control de las enfermedades (ECDC) proporcionan datos en tiempo real para la toma de decisiones [94]. Los planes pandémicos, como el Plan Pandémico Influenzal (PanFlu) en Italia, se basan en estos sistemas para activar fases de alerta, gestionar los recursos sanitarios y comunicar con el público [140]. La investigación continua hacia un vaccuna universal contra la gripe, que podría proporcionar una protección duradera contra múltiples subtipos, representa el siguiente gran paso para mitigar permanentemente la amenaza de las pandemias de influenza [90].
Desarrollo de vacunas universales e innovaciones futuras
El desarrollo de una vacuna universal contra la influenza representa uno de los objetivos más ambiciosos y prioritarios en la actualidad dentro del campo de la virología y la vaccinología. A diferencia de las vacunas estacionales, que requieren actualizaciones anuales debido a la rápida evolución del virus, un vacuna universal tendría como meta ofrecer una protección duradera y amplia contra múltiples cepas del virus, incluyendo aquellas con potencial pandémico. Este avance transformaría radicalmente la prevención de la enfermedad, reduciendo la dependencia de la vigilancia continua y la producción anual de vacunas [90].
Principales obstáculos en el desarrollo de vacunas universales
El principal desafío para crear una vacuna universal radica en la notable variabilidad antigénica del virus de la influenza, especialmente en las proteínas de superficie emaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA). Este fenómeno, impulsado por la deriva antigénica y el cambio antigénico, permite al virus evadir la respuesta inmunitaria generada por infecciones previas o vacunaciones [5]. Como resultado, los anticuerpos inducidos por las vacunas tradicionales suelen ser específicos para cepas estrechamente relacionadas y de duración limitada, lo que obliga a reformular los vacunas cada año.
Otro obstáculo es la inmunidad limitada y no duradera que generan los vacunas convencionales. Estos vacunas suelen inducir una respuesta inmunitaria humoral dirigida principalmente a la cabeza de la proteína HA, que es altamente variable. Esto limita la protección frente a nuevas variantes. Además, el fenómeno conocido como "peccato originale antigenico" (pecado original antigénico) puede comprometer la eficacia de los vacunas universales, ya que la exposición inicial a un cepa influye fuertemente en las respuestas inmunitarias futuras, restringiendo la capacidad del sistema inmunitario para adaptarse a cepas divergentes [88].
Finalmente, factores externos como las dinámicas de mercado y los brevetes farmacéuticos también pueden ralentizar el desarrollo. Las patentes de grandes compañías pueden limitar el acceso a tecnologías clave, dificultando la investigación independiente y la innovación abierta [145].
Estrategias innovadoras para superar los desafíos
Para superar estos obstáculos, la investigación se centra en estrategias que dirijan la respuesta inmunitaria hacia regiones conservadas del virus, menos susceptibles a mutaciones. Una de las más prometedoras es el enfoque basado en proteínas virales conservadas, como el dominio extracelular de la proteína M2 (M2e), la nucleoproteína (NP) y la proteína matriz M1. Estos antígenos son comunes a múltiples cepas del virus de la influenza A y son candidatos ideales para vacunas universales [146]. Por ejemplo, los vacunas basados en M2e buscan inducir una inmunidad cruzada protectora contra diversos subtipos [147].
La llegada de nuevas tecnologías ha revolucionado el campo. Los vacunas de ARNm, como el candidato mRNA-1010 de Moderna, permiten un diseño rápido y flexible para expresar antígenos conservados o multivalentes. Estos vacunas han demostrado una inmunogenicidad comparable a la de los vacunas adyuvados, con buenos perfiles de seguridad en estudios clínicos [89]. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) ya ha iniciado la revisión del vacuna de ARNm de Moderna, marcando un paso crucial hacia su posible aprobación [149].
Otra estrategia clave es la inducción de respuestas inmunitarias cruzadas, especialmente mediadas por células T. A diferencia de los anticuerpos, las células T reconocen epítopos conservados de proteínas internas del virus, lo que les permite ofrecer una protección más amplia frente a cepas divergentes [150]. Enfoques de inmunización secuencial, que combinan vacunas de ARNm y vacunas proteicas, muestran un potencial significativo para mejorar la calidad y duración de la respuesta inmunitaria [151].
El uso de adyuvantes innovadores y el diseño computacional de inmunógenos también juega un papel fundamental. Los adyuvantes, como el MF59, potencian la respuesta inmunitaria innata y adaptativa, mejorando la protección, especialmente en poblaciones vulnerables [152]. Por otro lado, el diseño de inmunógenos consensuales mediante modelado computacional permite crear antígenos que representan una media evolutiva de múltiples cepas, aumentando la probabilidad de reconocimiento cruzado [153].
Perspectivas futuras y colaboración global
La Organización Mundial de la Salud (OMS) y otras agencias internacionales están impulsando activamente la investigación sobre vacunas universales, reconociendo su potencial para salvar millones de vidas y transformar la preparación ante pandemias [90]. Proyectos internacionales han reportado avances sustanciales, con varios candidatos en fases clínicas [155].
La visión emergente de la inmunidad integrada en órganos explora las interacciones entre la inmunidad innata y adaptativa en diferentes compartimentos del cuerpo, buscando generar una protección más robusta y de amplio espectro [156]. Aunque aún se necesitan más estudios, la combinación de tecnologías avanzadas, enfoques innovadores y colaboración global está acercando cada vez más la posibilidad de una vacuna universal efectiva, que podría ofrecer protección a largo plazo contra una amplia gama de virus de la influenza, revolucionando así la salud pública mundial.