Bordetella pertussisは、（または「百日咳」）を引き起こすグラム陰性の桿菌状細菌であり、として非常に高い伝染性を持つ [1]。この病原体は1906年に微生物学者のとオクターヴ・ジャンゴウによって初めて分離され、彼らの名前が由来となっている [2]。感染は飛沫を介して人から人へと広がり、特に閉鎖空間での咳やくしゃみ、会話によって伝播する [3]。潜伏期間は通常7〜10日間であるが、最長21日間まで延長されることがある [4]。病気の初期段階では、に似た症状（鼻水、軽い発熱、咳）が現れ、その後1〜2週間で激しい痙攣性の咳発作へと進行し、特徴的な吸気性喘鳴（「犬吠様咳嗽」または「百日咳様雑音」）を伴う [5]。新生児では、咳ではなく無呼吸発作（）として現れることもあり、、、、さらには死亡に至る重篤な合併症のリスクが高くなる [1]。B. pertussisは、（PT）や（ACT）などの複数の毒素を産生し、これにより呼吸器上皮の線毛を損傷し、宿主のを抑制することで細菌の定着と持続的な咳を助長する [5]。予防の主要な手段は（ジフテリア、破傷風、無細胞性百日咳）を含むであり、これはイタリアを含む多くの国の国家予防接種スケジュールに組み込まれている [4]。近年、特に若年小児と青少年の入院が増加するなど、ヨーロッパとイタリアで百日咳の再燃が報告されており、予防接種への高い参加率の維持が重要である [9]。診断には、（ポリメラーゼ連鎖反応）や的検査が用いられ、治療には（例：アジースロマイシン）が第一選択とされる [10]。
病原体の特徴と疫学
Bordetella pertussisは、を引き起こすグラム陰性の桿菌状細菌であり、非常に高い伝染性を持つの原因となる [1]。この病原体は1906年に微生物学者のとオクターヴ・ジャンゴウによって初めて分離され、その名前は彼らの発見に由来している [2]。B. pertussisはヒトに特異的な病原体であり、自然環境中や動物に宿主は存在せず、感染は人から人へと直接伝播する。この特異性は、のに関する重要な概念を示している。
B. pertussisは非常に感染力が強く、飛沫感染によって広がる。咳、くしゃみ、会話中に放出される飛沫（droplet）を吸入することで感染が成立する [3]。特に閉鎖空間や密集した環境では、感染リスクが顕著に高まる。伝染性は発症後2週間が最も高く、抗生物質治療を受けていない場合、咳の開始から最大3週間まで感染源となり得る [4]。近年の研究では、微小なエアロゾルも伝播に寄与する可能性が示唆されており、これにより感染範囲がさらに拡大する可能性がある [15]。
疫学的には、B. pertussisは主に未接種または接種不完全な乳児に深刻な影響を及ぼす。特に生後6か月未満の乳児は、、発作、、などの重篤な合併症を発症しやすく、死亡リスクも高くなる [1]。乳児の感染源の約80%は家族内にあり、特に軽症または無症状の親や兄弟姉妹からの感染が報告されている [17]。
ワクチン接種の導入により、百日咳の発生は劇的に減少したが、近年では再燃が報告されている。ヨーロッパとイタリアでは、2023年から2024年にかけて、乳児と小児の入院件数が著しく増加した [9]。この再燃は、複数の要因が絡み合っている。まず、（aPワクチン）による免疫は時間の経過とともに低下する（waning immunity）ため、青少年や成人の間で細菌が静かに循環しやすくなる [19]。また、パンデミックの影響で、定期的なワクチン接種が遅れたり中断したりしたことも、感受性の高い集団の蓄積につながった [20]。
百日咳は周期的に流行し、通常3〜5年ごとに流行のピークが訪れる [21]。しかし、近年の流行サイクルは、パンデミックによる免疫の乱れや、接種率の地域差の影響で、予測を上回る規模やタイミングで発生している。特に問題なのは、ワクチン接種率が目標値（95%）に達していない地域での集団発生であり、これが（herd immunity）の効果を弱め、乳児を含む未接種者を危険にさらしている [22]。
さらに、B. pertussis自体の進化も問題となっている。無細胞性ワクチンに含まれる抗原（特に）を発現しない変異株（PRN-negative strains）が、高い接種率の国で選択的に増加している [23]。これは、ワクチンによる選択圧が病原体の進化を促進している「ワクチン駆動進化」（vaccine-driven evolution）の一例であり、現行ワクチンの長期的な有効性に疑問を呈している [23]。
これらの疫学的変化に対応するため、現代の予防戦略は多層的である。乳児を保護するための「（コクーン戦略）」、すなわち乳児の身近な接触者（両親、祖父母、保育者）のワクチン接種が行われてきたが、実際の接種率が低く、効果に限界があることが明らかになった [25]。そのため、現在では、妊娠後期（27〜36週）の妊婦へのワクチン接種が主要な戦略として推奨されている [26]。この方法により、母体から胎児へ保護抗体がを介して移行し、生後数か月間の脆弱な時期を守ることができる [27]。このように、B. pertussisの疫学は、病原体の生物学的特性、ワクチンの免疫学的制限、そして社会的・行動的要因が複雑に絡み合った結果として、常に変化し続ける動的な状況である。
感染経路と潜伏期間
Bordetella pertussisによる百日咳の感染は、主に飛沫感染（droplet transmission）によって人から人へと広がる [28]。感染者が咳やくしゃみ、会話によって発生する唾液や呼吸器分泌物の微小な飛沫を、周囲の人が吸入することで感染が成立する [3]。このため、特に密閉された空間や人混みでは感染リスクが高まり、家庭内や保育所、学校などの集団生活環境で容易に伝播する。百日咳は非常に高い伝染性を持ち、基本再生産数（R0）は12～17とされ、で予防可能な疾患の中でも最も高い部類に入る [4]。
感染の主な原因となるのは、症状の初期段階、特にカタル期（catarrhal phase）の患者である。この時期の症状はに酷似しており、鼻水、軽い発熱、軽度の咳などが見られるため、他の病気と区別しにくく、診断が遅れがちになる [31]。そのため、無自覚のうちに周囲に感染を広げてしまうことが多く、集団内での流行を引き起こす。また、一部の研究では、大きな飛沫だけでなく、長時間空中に漂う微小なエアロゾル（aerosol）も感染源となる可能性が示唆されており、換気が不十分な環境ではさらに感染が広がりやすくなる [15]。百日咳の感染はヒトからヒトへのみに限定され、動物に保因者がいることは確認されていない [33]。
潜伏期間と感染期間
Bordetella pertussisの潜伏期間は、通常7～10日間であるが、4日から最長21日間まで幅がある [4]。この潜伏期間中は、感染者は無症状であるが、細菌は徐々に増殖し、感染力を持つようになる。潜伏期間が終了すると、最初にカタル期の症状が現れ、その後1～2週間で激しい痙攣性の咳（痙攣期、paroxysmal phase）へと進行する [1]。
感染期間（伝染性の期間）は、咳が始まる前から既に存在し、発症後2週間程度が最も感染力が高いとされる [4]。抗生物質を投与しない場合、感染性は咳が始まってから最大3週間まで続く。しかし、適切な（例：アジースロマイシン）の投与により、感染性は5日間でほぼ消失する [3]。このため、感染者の早期診断と迅速な治療が、集団内での感染拡大を防ぐ上で極めて重要である。無治療の感染者は、家庭内での二次感染率が最大90%に達するほど高い伝染性を持つ [4]。
臨床症状と病勢の経過
百日咳（）は、Bordetella pertussisによるであり、その臨床症状は特徴的な三段階の経過をたどる。病気の進行は通常、カタル期、痙攣期、回復期の3つの段階に分けられ、それぞれに特有の症状が現れる [31]。
カタル期（1〜2週間）
病気の初期段階であるカタル期は、一般的なと非常に似ており、診断が困難な場合が多い [31]。この時期に現れる主な症状には、（鼻水）、、、軽度の、そして軽い乾性のが含まれる。これらの症状は通常、感染後7〜10日（潜伏期間）の後に現れ、4〜21日間の範囲で変動する [1]。この段階は非常に感染力が強く、患者はまだ百日咳と診断されていないため、他の人に無自覚に感染を広げる可能性がある [31]。
痙攣期（2〜6週間、場合によってはそれ以上）
カタル期の1〜2週間後、病状は痙攣期へと移行する。この段階は、痙攣性の咳発作（paroxysmal cough）が特徴的である [43]。咳は非常に激しく、連続して10回から20回以上続くことがあり、発作の終盤に、肺に空気を急速に取り込む際に特徴的な吸気性喘鳴（whoop、ウープ）が聞こえる。この音は、特に年長の子供に顕著に現れる [43]。
咳発作は極めて激しく、以下のような重篤な症状を引き起こすことがある：
- 嘔吐：咳の激しさによって引き起こされる「咳後性嘔吐」（post-tussive vomiting）が頻繁に見られる。
- 呼吸困難：咳発作中に酸素が不足し、（皮膚や粘膜が青白くなる現象）を呈することがある。
- 極度の疲労：咳発作の繰り返しにより、患者は消耗し、眠ることもままならない。
特に新生児や乳児では、この段階の症状が大きく異なる。典型的な「ウープ」音は見られないことが多く、代わりに無呼吸発作（apnea）が主要な症状として現れる。これは、呼吸が一時的に停止する危険な状態であり、にとって生命を脅かす重大な合併症となる [45]。このため、乳児の百日咳は非常に重篤であり、やが必要になることが多い [5]。
回復期（数週間〜数ヶ月）
回復期は、咳の頻度と強度が徐々に減少する段階である。しかし、咳は完全に消失するまでに数週間から数ヶ月も続くことがあり、「百日咳」（tosse del cento giorni、100日咳）という通称の由来となっている [5]。この長期にわたる咳は、患者の生活の質に大きな影響を与える。
回復期の咳は、完全に治ったわけではなく、他の（例：風邪）にかかった際に、再び咳発作が再燃することがある。このため、回復期も注意が必要であり、患者は完全に回復するまで感染力を持つ可能性がある [5]。
成人および予防接種済み患者の症状
成人や予防接種を受けた患者では、症状が典型的でない（atypical）または軽度であることが多い。彼らは激しい咳発作を経験するが、「ウープ」音は聞こえず、無呼吸発作も稀である。その代わりに、長引く咳（4週間以上）が唯一の症状であることが多く、診断が遅れがちになる [49]。このような軽症の患者は、自分自身が百日咳にかかっていることに気づかず、乳児や未接種の子供に感染を広める「感染源」としての役割を果たす可能性がある [33]。
病勢の全体像
百日咳の全病期は、急性期の症状（4〜6週間）を含めると、総期間が数ヶ月に及ぶことが一般的である [51]。病気の重症度は、患者の年齢と予防接種歴に大きく依存する。未接種の乳児は最もリスクが高く、、、、さらには死亡に至る重篤な合併症のリスクが高まる [52]。一方、成人では、激しい咳が原因で、、または一時的な（シンコープ）を引き起こすことがある [33]。
発病機序と病原性因子
Bordetella pertussisの発病機序は、複数の病原性因子が協調的に作用することで成立する。これらの因子は、細菌が呼吸器上皮に付着し、宿主のを回避し、組織損傷を引き起こすことを可能にし、特徴的な持続性の痙攣性咳嗽の発生を促進する。
付着因子による上皮細胞への定着
B. pertussisの感染初期段階では、細菌が気道上皮細胞に安定して付着することが不可欠である。このプロセスは、以下の主要な付着因子によって媒介される。
- フィラメント状ヘマグルチニン（FHA, filamentous hemagglutinin）：最も重要な付着因子の一つであり、呼吸器上皮の線毛細胞に結合する。FHAは、宿主細胞のインテグリン受容体と相互作用するArg-Gly-Asp（RGD）ドメインを含んでおり、細菌の安定した付着を可能にする [54]。この結合は、細菌が粘膜表面に定着し、その後の感染を確立する上で中心的な役割を果たす。
- ペルトラクチン（PRN, pertactin）：外膜タンパク質であり、これもRGD配列を有し、上皮細胞との付着を促進する。PRNの変異は、細菌の付着能力の低下を引き起こす可能性がある [55]。
- フィンブリア（FIM, fimbriae）：細菌の表面に存在する繊維状構造で、細菌同士の凝集や、気道細胞への特異的な受容体への結合を助け、初期の集落形成を促進する [55]。
主要な毒素による組織損傷と免疫回避
B. pertussisは、宿主の細胞機能を破壊し、免疫応答を抑制する複数の毒素を産生する。これらの毒素が、病原性の中心的役割を担っている。
- 百日咳毒素（PT, pertussis toxin）：複雑なA-B型の外毒素であり、病原性の核心を成す。PTは、宿主細胞のGタンパク質を阻害することで、細胞内シグナル伝達を攪乱し、好中球やマクロファージの走化性、貪食作用、および先天性・獲得性免疫応答を抑制する [57]。また、PTはリンパ球を血液中に蓄積させるリンパ球症を引き起こし、これは百日咳の特徴的な臨床所見の一つである [5]。さらに、PTは痙攣性咳嗽や神経学的合併症の原因とも考えられている。
- アデニル酸シクラーゼ毒素（ACT, adenylate cyclase toxin）：マクロファージ、好中球、上皮細胞に侵入し、ATPを過剰にcAMP（環状アデノシン一リン酸）に変換する。細胞内のcAMPの急激な上昇は、貪食作用、活性酸素種の産生、ファゴリソソームの成熟を阻害し、好中球やマクロファージの殺菌機能を著しく損なう [57]。さらに、ACTはマクロファージのアポトーシスを誘導し、気管上皮細胞からのプロ炎症性サイトカイン（IL-6など）の分泌を促進することで、局所的な炎症を助長する [60]。
その他の病原性因子
- トライキアルサイトトキシン（TCT, tracheal cytotoxin）：B. pertussisが放出するペプチドグリカンの一種であり、気管上皮の線毛細胞を直接破壊する。これにより、線毛の拍動が停止し、粘液線毛クリアランス機能が損なわれ、粘液の蓄積と持続的な咳嗽が引き起こされる [61]。
- リポオリゴサッカライド（LOS, lipooligosaccharide）：グラム陰性菌に共通するリポ多糖（LPS）の類似物であり、Toll様受容体4（TLR4）を介して強力な炎症反応を誘導する。これにより、TNF-α、IL-1β、IL-6などの炎症性サイトカインが放出され、上皮の損傷と呼吸器症状が悪化する [62]。
- 皮膚壊死毒素（DNT, dermonecrotic toxin）：血管収縮と組織壊死を引き起こすが、そのヒトにおける病原性への正確な貢献度はまだ完全には解明されていない [63]。
免疫調節と感染の持続
B. pertussisの病原性因子は、単に組織を損傷するだけでなく、宿主の免疫応答を巧みに操作する。PTとACTは、白血球の活性化と遊走を抑制し、細菌の排除を遅らせ、気道内での持続的な感染を可能にする [62]。さらに、この細菌は抗原提示やT細胞の分化を妨げ、Th1/Th17型とTh2型の免疫応答のバランスを変化させ、保護的な免疫の獲得を阻害する可能性がある [63]。
百日咳の病原性は、FHA、PRN、FIMによる付着、およびPT、ACT、TCT、LOSによる破壊的かつ免疫調節的な作用が統合された結果である。この複雑な相互作用が、痙攣性咳嗽、無呼吸、チアノーゼ、嘔吐などの特徴的な臨床症状、特に新生児において重篤な症状を引き起こす根本的な原因となっている [5]。これらの病原性機構の理解は、より効果的な治療法やワクチンの開発に不可欠である。
診断方法
Bordetella pertussisによる百日咳の診断は、臨床症状と実験室検査の組み合わせによって行われる。特に症状が非特異的である初期段階や、予防接種を受けた患者では症状が軽度または非典型的になるため、実験室検査が診断の確定に不可欠となる [10]。診断の目的は、感染の確認、他疾患との鑑別、流行の監視、および感染制御のための迅速な対応を可能にすることである。
実験室診断法
百日咳の実験室診断には、直接法と間接法の2つの主要なアプローチがある。直接法は病原体そのものまたはその遺伝物質を検出するもので、間接法は宿主の免疫応答（抗体）を測定するものである。それぞれの方法には利点と限界があり、病気の進行段階に応じて適切な検査が選択される。
1. ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）
PCR（Polymerase Chain Reaction）は、百日咳の診断における第一選択の検査法である。この方法は、鼻咽頭ぬぐい液または吸引液から採取した検体中のBordetella pertussisのDNAを検出するもので、非常に高い感度と特異度を有している [10]。PCRは、咳の発症後4週間以内、特に最初の2〜3週間が最も感度が高くなる。この期間は、鼻咽腔に細菌が大量に存在するためである [69]。
PCRの主な利点は、迅速な結果（数時間〜1日）と高い感度であり、抗生物質治療開始後もDNAが検出される可能性がある点も重要である。これにより、治療を受けた患者の診断にも有効である。また、B. pertussisと近縁のB. parapertussisを区別するための特異的なプライマーを使用することで、正確な同定が可能となる [70]。PCRは、疫学的監視や集団発生の調査においても重要な役割を果たしている。
2. 細菌培養
細菌培養は、百日咳診断の「ゴールドスタンダード」と見なされており、Bordetella pertussisの生きた細菌を検出する唯一の方法である。検体は鼻咽頭ぬぐい液で、専用の培地であるボルデ・ジャンゴ培地（Bordet-Gengou agar）に接種される。この培地は、羊血液とグリセロールで強化され、抗生物質（例：メチシリン）を添加して他の細菌の成長を抑制する。培養は35〜37°Cで湿潤な環境下で7〜14日間行い、灰色の真珠色をした小さなレンズ状のコロニーが形成される [71]。
培養の最大の利点は、100%の特異度と、分離された菌株を用いた薬剤感受性試験や分子疫学的解析（例：遺伝子型の同定）が可能な点である。しかし、感度は非常に低く（10〜60%）、咳の発症後2週間以上経過している場合や、抗生物質治療を受けている患者では、細菌が死滅しているため陰性となることが多い。また、検体の採取・輸送が不適切（乾燥、温度変化）な場合や、検体中に常在菌が混入した場合にも、培養が失敗するリスクが高い [72]。これらの理由から、培養は現在、主に研究機関や参考実験室での薬剤耐性の監視や疫学調査に使用されている。
3. 血清学的検査
血清学的検査は、患者の血清中に存在するBordetella pertussisに対する抗体（主にIgG）の濃度を測定する方法である。特に、百日咳毒素（PT）に対するIgG抗体（IgG-PT）の測定が最も有用とされている [73]。この検査は、病気の後期（咳発症後4週間以上）や、PCRや培養が陰性となった場合に診断を補助する。
血清学的検査の利点は、感染後期でも診断が可能な点にある。しかし、解釈には注意が必要である。予防接種を受けた人は、百日咳毒素に対する抗体を保有しているため、自然感染と区別することが困難になる。そのため、診断のためには、急性期と回復期（2〜4週間間隔）の2回の採血を行い、抗体価の4倍以上の上昇（血清陽転）を確認することが推奨されている [74]。単一の抗体価のみで診断を下すと、偽陽性のリスクが高くなる。
診断アルゴリズムと臨床的考慮
診断は、病気の進行段階と患者の背景に応じて適切な検査を組み合わせて行う。急性期（咳発症後4週間以内）では、鼻咽頭ぬぐい液を用いたPCRが第一選択である。検体の採取技術は非常に重要であり、不適切な採取は検査の感度を著しく低下させる [75]。一方、感染が疑われるがPCRが陰性の慢性咳嗽の症例では、血清学的検査が診断に貢献する。
臨床診断も重要である。典型的な症状、すなわち1〜2週間続くカタル期の後、激しい痙攣性の咳発作（咳き込み）が現れ、その後特徴的な吸気性喘鳴（「犬吠様咳嗽」または「whoop」）が続く場合、百日咳の疑いが高くなる [33]。ただし、予防接種を受けた小児や成人では、この「whoop」が欠如していることが多く、診断が困難になる。新生児では、咳ではなく無呼吸発作が主な症状となるため、さらに注意が必要である。
疫学的状況も診断に影響を与える。百日咳は周期的に流行し（3〜5年ごと）、流行期には診断のハードルを下げて検査を行う必要がある。また、検査結果の解釈には、地域の予防接種率、流行状況、および検査法の限界を理解した上で行うことが求められる [77]。診断の遅れは、重症化や集団内での感染拡大を招くため、早期の検査と迅速な対応が不可欠である。
治療と合併症
Bordetella pertussisによる百日咳の治療は、主に抗菌薬の投与を中心に進められる。特に病初期に適切な治療を開始することで、細菌の排除、感染拡大の抑制、合併症の予防が可能となる。抗菌薬として第一選択とされるのはであり、アジースロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシンが代表的である [5]。これらの薬剤は、発症後2週間以内に投与を開始すれば、病状の進行を抑制し、患者の感染性を5日以内に著減させることができる [79]。特に新生児では、エリスロマイシンの使用に伴うのリスクに注意が必要とされる [33]。
マクロライド系に耐性がある場合や副作用が強い場合は、トリメトプリム・スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール）などの代替薬が検討されるが、その有効性に関するエビデンスは限定的である [3]。また、暴露後の予防（PEP）として、感染者の濃厚接触者、特に新生児、妊婦、医療従事者などリスクの高い対象者に対して抗菌薬の予防投与が推奨されている [82]。
支持療法と入院基準
抗菌療法に加えて、支持療法が重要である。安静の確保、少量ずつの頻回な水分補給、咳による嘔吐を避けるための少量多食の栄養管理、呼吸状態の継続的モニタリングなどが含まれる [5]。特に乳児や新生児では、呼吸不全や無呼吸発作のリスクが高いため、重症例では入院が必要となる。新生児では、咳よりも無呼吸が主要な症状として現れることが多く、により生命の危機にさらされることがある [1]。
小児および新生児における合併症
百日咳は特に未接種または接種不全の乳児において、重篤な合併症を引き起こす。最も一般的な合併症はであり、二次感染や直接的な肺組織の損傷によって引き起こされる [85]。無呼吸発作は新生児に特有の重篤な合併症であり、呼吸停止によりやの必要性が生じる [1]。また、激しい咳による脳への酸素供給不足（）が原因で、やを発症することもあり、後遺症を残す可能性がある [87]。さらに、嘔吐の繰り返しによるや、体重減少も問題となる [33]。
成人における合併症
成人の百日咳は小児に比べて軽症であることが多いが、咳の持続によりさまざまな合併症が生じる。激しい咳によりや、が発生することがある。また、咳発作中に一時的な意識消失（）を起こす場合もあり、転倒による外傷のリスクが高まる [33]。慢性の咳はやを引き起こし、生活の質（QOL）に深刻な影響を与える。さらに、成人は無症状または軽症のまま小児に感染を広める「貯蔵宿主」となり得るため、公衆衛生上の重要性が高い [33]。
神経学的合併症の病態生理
特に乳児に見られる重篤な神経学的合併症であるは、複数のメカニズムが関与している。まず、無呼吸や激しい咳によるが脳に継続的に影響を及ぼし、を引き起こす。この反復する低酸素が神経細胞の壊死を誘導し、などの後遺症を残すことがある [91]。加えて、B. pertussisが産生する（PT）は、血脳関門を通過して直接脳に作用し、神経伝達の異常や炎症反応（MCP-1の過剰発現など）を引き起こすとされる [92]。この直接的な神経毒性と低酸素の相乗効果が、乳児の脳症発症の主な原因と考えられている [93]。
重症乳児の集中治療管理
重症百日咳の乳児は、（NICU）での管理が必要となる。管理の要点は以下の通りである。まず、や（CPAP）、必要に応じてによる呼吸サポートが中心となる [94]。抗菌薬としてアジースロマイシンが第一選択とされ、早期投与が推奨される [95]。咳発作を誘発する刺激を避けるため、環境を静かに保ち、必要最小限の操作にとどめる。栄養面では、嘔吐や呼吸困難により経口摂取が困難なため、やが行われる [77]。また、感染拡大を防ぐため、抗菌薬投与開始後5日間はが必要である [97]。予後を左右する因子には、出生時年齢、無呼吸の頻度、の合併、や脳症の有無、診断と治療の迅速性などが挙げられる [98]。
予防戦略とワクチン
**によるの予防において、最も効果的な手段はである。特に、ジフテリア、破傷風、無細胞性百日咳（DTPa）を含むが、多くの国で国家予防接種スケジュールに組み込まれており、小児期の重症化を大幅に減少させている [4]。イタリアを含む多くの国では、接種が義務化または強力に推奨されており、の獲得との維持が重視されている [3]。
ワクチンの種類と接種スケジュール
現在広く使用されている百日咳ワクチンは、（acellular vaccine, aP）である。このワクチンは、B. pertussisの主要な抗原である（PT）、（FHA）、（PRN）、および（Fim）を精製して含んでおり、かつて使用されていた全細胞ワクチン（wP）に比べてが少ないという利点がある [101]。無細胞ワクチンはが軽度であるため、への接種が容易になったが、その一方での持続期間が全細胞ワクチンよりも短いことが知られている [19]。
接種スケジュールは、通常、生後3か月、5か月、11か月の時点で3回のを行い、その後、5〜6歳と12歳前後に（追加接種）が行われる [103]。成人期においても、10年ごとのが推奨されており、これは、、百日咳を予防する三種混合ワクチン（Tdap）として行われる [104]。
妊婦へのワクチン接種
百日咳の予防戦略において、特に重要な進展の一つがである。この戦略は、母体に接種することで、が胎盤を通じて胎児に移行し、生後最初の数か月間、まだワクチン接種が完了していないを保護することを目的としている [26]。接種時期は妊娠27週から36週の間に推奨されており、これにより生後2か月までの重症百日咳のリスクが90%以上低下することが報告されている [27]。このアプローチは、の効果を高め、最も脆弱な新生児を守る上で極めて有効である。
コクーン戦略
「コクーン戦略」（cocooning）は、新生児の周囲にいる家族や介護者（親、祖父母、兄弟姉妹など）にワクチンを接種することで、新生児への感染源を断つ戦略である [107]。この戦略は理論的には有効であるが、実際には家族の接種率が低く、組織的な実施が難しいという課題がある [25]。そのため、現在はが主要な予防策とされ、コクーン戦略は補完的な位置づけとなっている [26]。
ワクチンの限界と課題
無細胞ワクチンは安全性が高い一方で、いくつかの重要な課題がある。まず、の持続期間が7〜8年程度と短く、時間とともに効果が低下する（waning immunity） [19]。このため、ワクチン接種を受けた青少年や成人でも感染し、軽症または不顕性感染として流行の拡大に寄与する可能性がある。また、近年では、ワクチンに含まれる抗原（特にペルトラクチン）を発現しない**の変異株（PRN陰性株）が出現しており、これはワクチンの選択圧によって進化したと考えられ、の低下に寄与している可能性がある [23]。さらに、無細胞ワクチンは主にを誘導するが、（Th1/Th17型）の誘導が不十分であり、これも免疫の持続性や感染阻止能力に影響を与えている [112]。
今後のワクチン開発
これらの課題に対応するため、研究者たちはより効果的で持続性のある新しいワクチンの開発を進めている。これには、免疫応答を強化する新しいの使用、より広範な抗原を含むワクチンの開発、あるいは鼻腔投与によるを誘導する生ワクチンの研究などが含まれる [113]。将来的には、現在の無細胞ワクチンの限界を克服し、より強固なを構築できるワクチンが期待されている。
耐性と進化の課題
Bordetella pertussis（百日咳菌）の耐性と進化は、近年の百日咳の再燃を理解する上で極めて重要な課題である。従来、（例：アジースロマイシン、エリスロマイシン）が百日咳の治療と後の曝露者予防（PEP）の第一選択とされてきたが、これらの薬剤に対する耐性の出現が、臨床管理と公衆衛生戦略に深刻な影響を及ぼしている [114]。特に、中国をはじめとする一部の地域では、エリスロマイシンに対する耐性率が100%に達するなど、耐性株の拡大が顕著である [115]。この耐性は、23S rRNA遺伝子におけるA2047Gという点突然変異により、リボソームの薬剤結合部位が変化することで生じる [116]。この変異は、マクロライド系抗生物質の蛋白合成阻害作用を無効化し、治療効果を著しく低下させる。
耐性の臨床的および予防的影響
マクロライド耐性の出現は、臨床現場に多大な課題をもたらしている。まず、耐性株に感染した患者では、標準的な抗生物質治療が効果を示さず、細菌の排除が困難となる。その結果、症状の持続期間が延長し、伝染性の期間も長くなるため、家庭内や学校、病院などでの二次感染のリスクが高まる [117]。さらに、曝露者予防（PEP）の効果も損なわれる。PEPは、感染者の近接接触者、特にや妊娠中の女性、医療従事者などリスクの高い人々に抗生物質を投与して発病を防ぐ重要な戦略であるが、耐性株の存在により、その有効性が脅かされている [117]。このような状況下では、代替的な治療法として、（コトリモキサゾール）の使用が検討されるが、特に小児ではの使用は歯の変色のリスクがあるため、8歳未満の小児には禁忌とされている [119]。
病原体の進化と抗原変異
B. pertussisは、ワクチンによる選択圧に応じて進化しており、これもまた耐性と同様に、百日咳の再燃に寄与している重要な課題である。特に、無細胞性ワクチン（aPワクチン）に含まれる抗原に対する変異が問題視されている。代表的な例が、抗原の一つである（PRN）の発現欠損である。PRNは、細菌が気道上皮に付着するのに重要な接着因子であり、aPワクチンの主要な標的抗原の一つである。しかし、PRNを発現しないPRN陰性株が、aPワクチンが普及した国々で急速に拡大している [23]。この現象は「ワクチン駆動進化」（vaccine-driven evolution）の典型的な例であり、ワクチンによって誘導される免疫応答を回避できる変異株が、選択的に生存・増殖するためである。これにより、ワクチンの効果が相対的に低下し、ワクチン接種済みの集団内でも感染が拡大しやすくなる。
さらに、ptxP3という遺伝子型の優勢化も報告されている。この型の株は、百日咳毒素（PT）の産生量が増加しており、より高い病原性を持つ可能性が示唆されている [121]。このような遺伝子的変化は、病原体の全体的な進化の一部であり、無細胞性ワクチンの導入以降、B. pertussisのゲノムは徐々に縮小していることが観察されている。これらの進化的変化は、従来のワクチンの効果を弱め、感染のサイクルを維持する要因となっている。
耐性と進化の監視と対策
これらの課題に対処するためには、耐性と進化の両面を包括的に監視する体制が不可欠である。（ECDC）や（CDC）は、抗生物質感受性試験と分子疫学的解析（例：PCRによる耐性遺伝子や抗原変異の検出）を推奨しており、これにより地域ごとの耐性率や優勢株の動向をリアルタイムで把握できる [122]。診断においても、従来の培養法に加えて、迅速かつ高感度な（ポリメラーゼ連鎖反応）が第一選択とされており、耐性や変異の検出も同時に可能となる [69]。
将来的な対策としては、進化する病原体に適応した新しいワクチンの開発が急務とされている。現在のaPワクチンは、限定された数の抗原しか含んでいないため、進化に追随できない。そのため、より広範な抗原を含むワクチンや、/型の細胞性免疫を強力に誘導する新しいアジュバントを用いたワクチン、あるいは鼻腔投与型の生ワクチンの開発が研究されている [124]。同時に、既存の戦略の強化も重要である。特に、は、新生児を直接保護する最も効果的な手段であり、耐性や進化の影響を受けにくい予防策として、その普及をさらに進める必要がある [26]。百日咳の制圧には、臨床医、研究者、公衆衛生当局が連携し、耐性と進化という動的な課題に継続的に対応する統合的なアプローチが求められている。