A menopausa é uma fase natural da vida da mulher caracterizada pela cessação permanente da menstruação, marcando o fim dos anos reprodutivos, geralmente entre os 45 e 55 anos, com idade média em torno dos 51 anos [1][2]. Este processo biológico ocorre quando os ovários reduzem significativamente a produção de hormônios como estrógeno e progesterona, levando à interrupção da ovulação e da menstruação, sendo confirmada após 12 meses consecutivos sem menstruação [3]. A transição para a menopausa, conhecida como perimenopausa, é marcada por flutuações hormonais que provocam sintomas como ondas de calor, suores noturnos, alterações do sono, sequidão vaginal e alterações de humor [4]. A hipófise responde à queda dos níveis hormonais aumentando a produção de hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH), o que pode ser utilizado como marcador diagnóstico [5]. O tratamento dos sintomas pode incluir terapia de reposição hormonal, medicamentos não hormonais como inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) ou gabapentina, além de mudanças no estilo de vida [6]. A menopausa precoce, antes dos 40 anos, pode ser causada por fatores genéticos, cirurgias como ooforectomia bilateral ou tratamentos como quimioterapia [7]. A condição também aumenta o risco de doenças como osteoporose e doenças cardiovasculares, especialmente na pós-menopausa, exigindo estratégias de prevenção baseadas em exercícios, dieta rica em cálcio e vitamina D, e monitoramento clínico regular [8].

Definição e Fisiologia da Menopausa

A menopausa é um estágio natural da vida da mulher caracterizado pela cessação permanente da menstruação, marcando o fim dos anos reprodutivos. Esta condição é confirmada após 12 meses consecutivos sem menstruação, quando os ovários deixam de liberar óvulos e reduzem significativamente a produção de hormônios como estrógeno e progesterona [1]. A idade média para a ocorrência da menopausa situa-se em torno dos 51 anos, embora possa variar entre os 45 e 55 anos, dependendo de fatores genéticos, de estilo de vida e de condições médicas [2].

Fisiologia da Menopausa: Alterações Hormonais e o Eixo HPG

O processo da menopausa é regido por profundas mudanças no eixo hipotálamo-hipófise-gônadas (eixo HPG), impulsionadas pelo envelhecimento ovariano. À medida que a mulher envelhece, ocorre uma perda contínua e não renovável da reserva folicular ovariana, levando a uma diminuição na quantidade e qualidade dos folículos ovarianos [11]. Este esgotamento folicular interrompe os mecanismos de retroalimentação normais no eixo HPG, desencadeando uma cascata de alterações endócrinas.

O hipotálamo e a hipófise respondem à diminuição dos níveis de estradiol e inibina B — hormônios produzidos pelos folículos em desenvolvimento — com um aumento na secreção de hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH). A queda na inibina B ocorre precocemente e de forma consistente durante a perimenopausa, removendo uma das principais inibições sobre a secreção de FSH, o que resulta em níveis elevados e instáveis desses gonadotrofinos [12].

Durante a perimenopausa, os níveis de FSH aumentam progressivamente, frequentemente excedendo 30 UI/L, enquanto os de LH também se elevam, embora de forma menos consistente. Essa elevação reflete a tentativa do corpo de estimular os ovários, que se tornam cada vez menos responsivos. Na pós-menopausa, com a cessação completa da atividade folicular, os níveis de FSH e LH permanecem persistentemente elevados, com o FSH podendo atingir até 134,8 UI/L, enquanto o estradiol cai para menos de 20 pg/mL, sendo produzido principalmente pela aromatização periférica de androgênios no tecido adiposo [13].

Papel dos Marcadores Hormonais na Transição Menopausal

Vários marcadores hormonais são utilizados para entender e avaliar a transição menopausal, embora sua interpretação deva considerar a alta variabilidade entre indivíduos. O hormônio anti-Mülleriano (AMH), produzido pelos folículos pré-antrais e antrais pequenos, é um biomarcador sensível da reserva ovariana. Seus níveis declinam progressivamente com a idade e geralmente tornam-se indetectáveis cerca de cinco anos antes da última menstruação, refletindo a diminuição da atividade folicular [14].

Apesar de seu valor como indicador de reserva ovariana, o AMH não é um preditor definitivo da idade exata da menopausa em mulheres individuais. Já o FSH, embora amplamente utilizado, apresenta flutuações significativas durante a perimenopausa, limitando a confiabilidade de uma única medição. Níveis superiores a 30–40 mUI/mL, especialmente quando associados a baixos níveis de estradiol, são considerados indicativos de insuficiência ovariana e apoiam o diagnóstico de perimenopausa ou início da pós-menopausa [15].

Mecanismos Neuroendócrinos Subjacentes aos Sintomas

As alterações hormonais durante a menopausa estão diretamente ligadas aos sintomas comuns, como ondas de calor e suores noturnos. A queda no estradiol desestabiliza o centro termorregulador no hipotálamo, especialmente na área pré-ótica, reduzindo a zona termoneutra — a faixa de temperatura em que o corpo não ativa mecanismos de resfriamento ou aquecimento. Isso torna o sistema hipersensível a pequenas variações de temperatura, desencadeando respostas inadequadas de dissipação de calor [16].

Um mecanismo neuroendócrino chave envolve os neurônios KNDy (kisspeptina-neuroquinina B-dinorfina) no núcleo arqueado do hipotálamo. Com a diminuição do estradiol, esses neurônios tornam-se hiperativos, aumentando a liberação de neuroquinina B (NKB), que atua nos receptores de neuroquinina 3 (NK3R) nos centros termorreguladores, desencadeando as ondas de calor. Essa descoberta levou ao desenvolvimento de novos tratamentos, como os antagonistas do NK3R (por exemplo, fezolinetant), que bloqueiam essa via sem usar hormônios [17].

Diagnóstico Clínico e Contexto Fisiológico

O diagnóstico da menopausa é clínico, baseado na ausência de menstruação por 12 meses consecutivos em mulheres com idade típica (45–55 anos), sem outras causas biológicas ou fisiológicas. Testes hormonais não são recomendados rotineiramente, pois as flutuações durante a perimenopausa limitam a utilidade de medições únicas [18]. No entanto, em mulheres com menos de 45 anos ou com sintomas atípicos, a avaliação do FSH pode ser útil para confirmar a insuficiência ovariana precoce.

Em resumo, a menopausa é um processo fisiológico complexo, impulsionado pelo esgotamento da reserva folicular ovariana e pela disfunção do eixo HPG. As alterações hormonais resultantes não apenas marcam o fim da fertilidade, mas também desencadeiam uma série de sintomas e riscos à saúde a longo prazo, como osteoporose e doenças cardiovasculares, exigindo uma abordagem integrada para o manejo clínico [19].

Sintomas Comuns e Mecanismos Neuroendócrinos

A menopausa é acompanhada por uma ampla gama de sintomas físicos, emocionais e cognitivos, resultantes das profundas alterações neuroendócrinas que ocorrem durante o envelhecimento ovariano. Esses sintomas surgem principalmente devido à diminuição e flutuação dos níveis de estrógeno e progesterona, que desencadeiam uma cascata de respostas no eixo hipotálamo-hipófise-gônadas (HHG). O desequilíbrio hormonal afeta diretamente o funcionamento do hipotálamo, especialmente sua função termorregulatória, e altera múltiplos sistemas neurológicos e metabólicos [20].

Sintomas Físicos e Vasomotores

Os sintomas mais prevalentes da menopausa são os vasomotores, que afetam até 75% das mulheres. As ondas de calor são episódios súbitos de sensação intensa de calor, geralmente no rosto, pescoço e tórax, acompanhados de rubor, sudorese e, por vezes, calafrios [1]. Esses episódios podem durar de 30 segundos a vários minutos e persistir por anos. As suores noturnos, que são ondas de calor durante o sono, são uma causa comum de distúrbios do sono e fadiga [20].

A fisiopatologia desses sintomas está ligada à instabilidade termorregulatória no hipotálamo. A queda dos níveis de estradiol reduz a largura da zona termoneutra, ou seja, o intervalo de temperatura corporal em que o corpo não precisa ativar mecanismos de resfriamento ou aquecimento. Isso torna o sistema hipotalâmico hipersensível a pequenas variações de temperatura, desencadeando respostas inadequadas de dissipação de calor, como vasodilatação e sudorese [16].

Um mecanismo neuroendócrino chave envolve os neurônios KNDy (kisspeptina-neuroquinina B-dinorfina) no núcleo arqueado do hipotálamo. Com a redução do estrógeno, esses neurônios tornam-se hiperativos, aumentando a liberação de neuroquinina B, que atua nos receptores de neuroquinina 3 (NK3R) nas regiões termorregulatórias. Esse caminho explica a eficácia dos antagonistas de NK3R, como o fezolinetant, no tratamento das ondas de calor, pois bloqueiam essa sinalização neural [17].

Distúrbios do Sono

Os distúrbios do sono são comuns durante a menopausa, com até 60% das mulheres relatando insônia, sono fragmentado ou não restaurador [25]. Embora fatores psicossociais e o envelhecimento contribuam, as alterações hormonais desempenham um papel central. A diminuição do estrógeno afeta positivamente a atividade da serotonina, da GABA e da acetilcolina, neurotransmissores que promovem o início e a estabilidade do sono [26]. Além disso, a queda na progesterona e em seu metabólito neuroativo, a allopregnanolona, remove um efeito sedativo e ansiolítico mediado pelos receptores GABA_A [27].

As ondas de calor noturnas são uma causa direta de despertares frequentes e fragmentação do sono. Estudos com polissonografia confirmam que esses episódios estão associados a despertares corticais, redução do sono de ondas lentas e diminuição da eficiência do sono [28]. Mesmo sem despertar completo, a ativação autonômica durante uma onda de calor (aumento da frequência cardíaca, condutância da pele) compromete a arquitetura do sono [29].

Alterações Geniturinárias

A queda do estrógeno leva à atrofia vaginal, caracterizada por ressecamento, adelgaçamento dos tecidos vaginais e redução da lubrificação, o que pode causar desconforto ou dor durante a atividade sexual (dispareunia) [30]. Essas alterações são parte do síndrome geniturinária da menopausa (SGM). Os sintomas urinários incluem aumento da frequência urinária, urgência, infecções do trato urinário (ITU) e incontinência urinária, devido ao enfraquecimento dos músculos do assoalho pélvico e alterações no epitélio uretral [31].

Alterações Emocionais e Cognitivas

As alterações de humor, como oscilações de humor, irritabilidade, ansiedade e baixa autoestima, são frequentemente relatadas durante a menopausa. Essas mudanças emocionais podem ser influenciadas pelas flutuações hormonais que afetam neurotransmissores cerebrais como a serotonina, além de fatores como sono interrompido e estresse [32]. A disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) também pode contribuir, pois o estrógeno modula a secreção de cortisol, e sua deficiência pode levar a respostas ao estresse exacerbadas [33].

Muitas mulheres descrevem uma "névoa cerebral", que inclui esquecimento, dificuldade de concentração e redução da clareza mental [34]. Embora essas mudanças sejam geralmente leves e temporárias, estudos de neuroimagem mostram perda de massa cinzenta em regiões do cérebro envolvidas na memória e regulação emocional, possivelmente devido à perda do efeito neuroprotetor do estrógeno [35].

Outros Sintomas Comuns

Outros sintomas frequentes incluem:

  • Redução da libido: Pode ser causada por alterações hormonais, desconforto vaginal ou fatores psicológicos [36].
  • Dores articulares e musculares: Mulheres podem experimentar dores, rigidez ou desconforto geral [34].
  • Ganho de peso e alterações corporais: O metabolismo desacelera durante a menopausa, frequentemente levando ao ganho de peso, especialmente na região abdominal [30].
  • Alterações na pele e no cabelo: A pele pode ficar mais seca e menos elástica, enquanto o cabelo pode afinar no couro cabeludo e aumentar no rosto devido às mudanças hormonais [39].

A variabilidade dos sintomas é ampla entre as mulheres, com fatores como genética, estilo de vida, saúde geral e bem-estar psicológico influenciando a experiência individual [30].

Perimenopausa, Menopausa e Pós-menopausa: Diferenças e Transições

As fases da transição menopausal—perimenopausa, menopausa e pós-menopausa—representam estágios distintos no declínio da função reprodutiva feminina, cada um marcado por mudanças hormonais, fisiológicas e sintomáticas específicas. Compreender as diferenças entre essas fases é essencial para o diagnóstico clínico, o manejo dos sintomas e a promoção da saúde a longo prazo. A transição é regida por alterações no eixo hipotálamo-hipófise-gônadas (HHG), com impactos progressivos nos níveis de estrógeno, progesterona, hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH), além de biomarcadores como o hormônio anti-Mülleriano (AMH).

Perimenopausa: A Transição Hormonal Irregular

A perimenopausa é a fase de transição que antecede a menopausa, caracterizada por flutuações hormonais progressivas e irregularidades menstruais. Inicia-se tipicamente na década de 40, mas pode começar na década de 30 ou se estender até os 50 anos [41]. Durante este período, os ovários gradualmente reduzem a produção de estrógeno e progesterona, levando a ciclos menstruais irregulares—mais longos, mais curtos, mais intensos ou mais leves—antes do cesso total [42]. A duração média da perimenopausa é de cerca de quatro anos, podendo se estender até dez anos [43].

Essas flutuações hormonais desencadeiam sintomas comuns como ondas de calor, suores noturnos, alterações do sono, sequidão vaginal e alterações de humor, como irritabilidade e ansiedade [1]. Do ponto de vista neuroendócrino, a diminuição do inibina B, secretada por folículos ovarianos em desenvolvimento, reduz o feedback negativo sobre a hipófise, resultando em aumento dos níveis de FSH e LH [12]. Apesar da elevação do FSH, o desenvolvimento folicular torna-se ineficiente, levando a ciclos anovulatórios e surtos erráticos de estradiol, que podem atingir níveis suprafisiológicos [13]. O AMH, produzido por folículos pré-antrais e antrais pequenos, declina progressivamente e frequentemente se torna indetectável cerca de cinco anos antes da última menstruação, sendo um marcador sensível da reserva ovariana [14].

Menopausa: O Marco do Fim da Fertilidade

A menopausa é definida como o ponto em que uma mulher completou 12 meses consecutivos sem menstruação, marcando o fim permanente de seus anos reprodutivos [4]. Trata-se de um marco, não um processo contínuo. Ocorre quando os ovários cessam a liberação de óvulos e reduzem drasticamente a produção de estrógeno e progesterona [3]. A idade média da menopausa é de aproximadamente 51 anos, ocorrendo tipicamente entre os 45 e 55 anos [2]. A menopausa pode ser natural ou induzida por fatores como cirurgias (por exemplo, ooforectomia bilateral), quimioterapia ou radioterapia pélvica, que provocam falência ovariana aguda [7].

Neste estágio, a reserva folicular está quase esgotada, interrompendo a atividade folicular ovariana. O diagnóstico é clínico, baseado na história menstrual e na presença de sintomas típicos, não exigindo testes hormonais rotineiros em mulheres com mais de 45 anos [18]. A confirmação laboratorial pode ser útil em casos atípicos, com níveis de FSH frequentemente superiores a 30–40 mUI/mL e estradiol abaixo de 30 pg/mL [53]. A perda abrupta de hormônios ovarianos desencadeia respostas compensatórias no eixo HHG, com aumento sustentado dos níveis de FSH e LH devido à perda do feedback negativo [5].

Pós-menopausa: A Nova Realidade Hormonal

A pós-menopausa começa imediatamente após a menopausa e dura pelo resto da vida da mulher [55]. Nesta fase, os níveis hormonais se estabilizam em patamares baixos, com o estradiol frequentemente inferior a 20 pg/mL, derivado principalmente da aromatização periférica de andrógenos no tecido adiposo [13]. Apesar da diminuição de sintomas como ondas de calor ao longo do tempo, o estado de hipóestrogenismo sustentado aumenta o risco de condições crônicas, incluindo osteoporose, doenças cardiovasculares e síndrome geniturinária da menopausa [57].

Os níveis de FSH e LH permanecem persistentemente elevados, com o FSH podendo atingir até 134,8 UI/L, refletindo a tentativa fútil da hipófise de estimular tecido ovariano não responsivo [58]. A gestão na pós-menopausa foca na prevenção de complicações a longo prazo, incluindo estratégias como dieta rica em cálcio e vitamina D, exercícios de resistência e aeróbicos, e tratamentos hormonais ou não hormonais conforme indicado [59]. A avaliação regular de risco cardiovascular, densidade mineral óssea e saúde geniturinária é fundamental para manter a qualidade de vida [8].

Diagnóstico Clínico e Uso de Marcadores Hormonais

O diagnóstico da menopausa é essencialmente clínico, baseando-se na cessação permanente da menstruação por 12 meses consecutivos em mulheres com idade igual ou superior a 45 anos, especialmente quando acompanhado por sintomas típicos como ondas de calor, suores noturnos e alterações do sono [18]. Neste grupo etário, o diagnóstico não exige confirmação laboratorial, pois os sintomas e a história menstrual são suficientes para definir a condição [62]. No entanto, em mulheres com idade entre 40 e 45 anos, ou em casos de dúvida clínica, a avaliação hormonal pode auxiliar na confirmação do diagnóstico [63].

Marcadores Hormonais: Interpretação e Aplicações Clínicas

Apesar da natureza clínica do diagnóstico, marcadores hormonais desempenham um papel importante em situações específicas, como na avaliação de mulheres com idade inferior a 40 anos, suspeita de insuficiência ovariana precoce ou quando há ambiguidade na história menstrual, como após histerectomia ou uso de dispositivos intrauterinos (DIU) [64]. Os principais marcadores incluem o hormônio folículo-estimulante (FSH), o estradiol e o hormônio antimülleriano (AMH), cada um com implicações distintas.

O FSH é o marcador endócrino mais utilizado para avaliar o status menopausal. Durante a transição para a menopausa, os níveis de inibina B e estradiol diminuem, reduzindo o feedback negativo sobre a hipófise, o que resulta em aumento progressivo dos níveis de FSH [15]. Níveis de FSH superiores a 30 mIU/mL são geralmente indicativos de insuficiência ovariana e apoiam o diagnóstico de perimenopausa ou início da pós-menopausa [66]. Alguns autores consideram que valores acima de 40 mIU/mL, especialmente quando associados a baixos níveis de estradiol, são mais confiáveis para confirmar a pós-menopausa [67]. No entanto, devido às flutuações hormonais durante a perimenopausa, um único valor normal ou baixo de FSH não exclui a condição, particularmente em mulheres com sintomas clássicos [68].

O estradiol, a principal forma biologicamente ativa do estrógeno, apresenta variações acentuadas durante a perimenopausa, o que limita seu valor diagnóstico isolado. Na pós-menopausa, os níveis geralmente caem abaixo de 30 pg/mL, refletindo a cessação da atividade folicular ovariana [53]. Apesar disso, a variabilidade intra-individual e a falta de padrões laboratoriais padronizados tornam o estradiol inadequado para diagnóstico rotineiro de menopausa [70].

O AMH, produzido por folículos pré-antrais e antrais pequenos, é um marcador sensível da reserva ovariana. Seus níveis declinam progressivamente com a idade e frequentemente tornam-se indetectáveis cerca de cinco anos antes da última menstruação, refletindo a diminuição da atividade folicular [14]. Embora o AMH seja útil para prever o momento da menopausa, especialmente quando medições seriadas são realizadas, não deve ser usado isoladamente para diagnosticar perimenopausa ou pós-menopausa [72]. Sua principal utilidade clínica está no aconselhamento reprodutivo, avaliação da fertilidade e em mulheres com apresentações atípicas, como amenorreia sem sintomas menopausais claros [73].

Diagnóstico Diferencial e Condições Patológicas

É fundamental distinguir a menopausa fisiológica de condições endócrinas patológicas que podem mimetizar seus sintomas. Distúrbios da tireoide, como hipotireoidismo e hipertireoidismo, compartilham manifestações com a menopausa, incluindo fadiga, alterações de humor, ganho ou perda de peso e irregularidades menstruais [74]. A avaliação da hormônio estimulante da tireoide (TSH), T4 livre e T3 livre é essencial para excluir disfunção tireoidiana, especialmente quando os sintomas são atípicos ou desproporcionais [75].

Outras condições endócrinas, como disfunção hipofisária (hipopituitarismo), podem causar hipogonadismo por deficiência na secreção de gonadotrofinas (FSH/LH), levando a amenorreia, ondas de calor e baixa libido — sintomas indistinguíveis da menopausa [76]. Sinais adicionais, como cefaleia, defeitos do campo visual, galactorreia ou insuficiência adrenal, sugerem patologia hipofisária. A avaliação inclui dosagem de FSH, LH, prolactina, TSH, cortisol e, se indicado, ressonância magnética (RM) da hipófise [77].

Abordagem Clínica Baseada na Idade

A abordagem diagnóstica varia conforme a idade da paciente. Para mulheres com 45 anos ou mais, o diagnóstico é clínico, baseado na amenorreia de 12 meses e sintomas típicos, sem necessidade de testes hormonais de rotina [78]. Já em mulheres entre 40 e 45 anos, a dosagem de FSH pode ser útil para confirmar a menopausa, especialmente quando há irregularidades menstruais ou suspeita de menopausa precoce [63]. Em mulheres com menos de 40 anos, a menopausa é considerada precoce (ou insuficiência ovariana primária) e exige investigação mais detalhada, incluindo dosagem de FSH em duas ocasiões com intervalo de 4 a 6 semanas, análise de cariótipo (para detectar síndrome de Turner), rastreamento autoimune e teste genético para a mutação prematura do gene FMR1, associada à síndrome do X frágil [80].

Mitos e Considerações sobre Testes Hormonais

Existem vários equívocos comuns sobre os testes hormonais na menopausa. Um deles é a crença de que um único teste pode diagnosticar a condição, o que é incorreto devido às flutuações hormonais características da perimenopausa [81]. Outro mito é que o AMH pode prever com precisão a data exata da menopausa em mulheres individuais, o que não é verdade, pois ele indica apenas a reserva ovariana e não a função ovariana em tempo real [82]. Além disso, a comercialização de terapias hormonais "bioidênticas" como mais seguras que as terapias aprovadas pela FDA é enganosa, pois essas formulações compostas não são padronizadas nem submetidas a ensaios rigorosos de segurança e eficácia [83].

Em resumo, o diagnóstico da menopausa deve ser clínico em mulheres com mais de 45 anos, com testes hormonais reservados para casos específicos. A interpretação dos marcadores hormonais deve ser contextualizada com a história clínica, idade e sintomas, evitando-se o uso rotineiro de exames laboratoriais. A distinção entre menopausa fisiológica e condições endócrinas patológicas é essencial para garantir um manejo adequado e prevenir complicações a longo prazo [18].

Tratamentos Hormonais e Não Hormonais

A abordagem terapêutica para os sintomas da menopausa é multifacetada, envolvendo tanto opções hormonais quanto não hormonais, com a escolha baseada na gravidade dos sintomas, perfil de risco individual, preferências da paciente e comorbidades. O tratamento mais eficaz para sintomas vasomotores moderados a graves, como ondas de calor e suores noturnos, é a terapia de reposição hormonal (TRH), também conhecida como terapia hormonal menopausal (THM) [6]. A THM envolve a reposição de estrógeno, e em mulheres com útero intacto, a adição de progesterona ou um progestogênio para prevenir a hiperplasia endometrial [86]. A terapia sistêmica pode ser administrada por via oral, transdérmica (adesivos, géis), spray ou implantes, com a via transdérmica sendo preferida em mulheres com risco aumentado de trombose venosa [18]. A THM também é eficaz na prevenção da osteoporose ao manter a densidade óssea [88]. No entanto, ela está associada a riscos, incluindo um aumento no risco de coágulos sanguíneos, acidente vascular cerebral e, com a terapia combinada de estrogênio-progestogênio, um pequeno aumento no risco de câncer de mama, especialmente com uso de longo prazo [89].

Para mulheres que não podem ou preferem não usar terapia hormonal, existem várias opções não hormonais eficazes. Medicamentos como inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) e inibidores da recaptação da serotonina e noradrenalina (IRSN), como paroxetina e venlafaxina, demonstraram reduzir significativamente as ondas de calor e melhorar o humor, sendo a paroxetina aprovada pela FDA especificamente para esse fim [90]. Outra opção é a gabapentina, um medicamento anticonvulsivante, que é particularmente eficaz para suores noturnos e pode ser útil para mulheres com distúrbios do sono [91]. Uma nova classe de medicamentos, os antagonistas do receptor de neurocinina 3 (NK3), como o fezolinetant e o elinzanetant, representa um avanço significativo, pois atua diretamente no centro termorregulador do hipotálamo sem alterar os níveis hormonais sistêmicos, oferecendo uma alternativa hormonalmente neutra com alta eficácia [92].

Tratamentos Locais para Sintomas Geniturinários

Os sintomas do trato urinário e genital, como sequidão vaginal, dor durante a relação sexual (dispareunia) e aumento da frequência urinária, são tratados eficazmente com terapias locais. O tratamento de primeira linha para a síndrome geniturinária da menopausa (SGM) é o uso de estrogênio vaginal em baixa dose, na forma de creme, comprimidos ou anéis [6]. Essas formas de administração atuam localmente, restaurando a espessura e a elasticidade do epitélio vaginal, com absorção sistêmica mínima, tornando-as seguras para a maioria das mulheres, incluindo aquelas com contraindicações para terapia sistêmica [94]. Alternativas não hormonais para a secura vaginal incluem umidificantes e lubrificantes vaginais, que hidratam os tecidos e reduzem o desconforto durante a atividade sexual [95]. Outra opção é a ospemifeno, um modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM) administrado por via oral, aprovado para tratar a dispareunia moderada a grave, embora com uma advertência sobre o risco de hiperplasia endometrial [96]. A deidroepiandrosterona (DHEA) vaginal, um pró-hormônio convertido localmente em estrogênios e androgênios, também demonstrou melhorar a saúde dos tecidos vaginais e o conforto sexual [97].

Considerações sobre Farmacocinética e Segurança

As diferenças farmacocinéticas entre as terapias sistêmicas e locais têm implicações diretas para a eficácia e a segurança. A terapia sistêmica oral passa pelo metabolismo de primeira passagem hepático, o que pode aumentar a síntese de fatores de coagulação, elevando o risco de tromboembolismo venoso (TEV) [98]. Em contraste, a administração transdérmica evita o fígado, resultando em níveis plasmáticos mais estáveis e um perfil de risco cardiovascular mais favorável. A terapia estrogênica vaginal, devido à sua absorção limitada, não aumenta significativamente os níveis séricos de estradiol e não está associada a um risco aumentado de TEV, acidente vascular cerebral ou câncer de mama [99]. Em 2025, a FDA removeu o aviso de caixa preta dos produtos de estrogênio vaginal de baixa dose, refletindo a evidência atualizada sobre sua segurança [100]. A THM é contraindicada em mulheres com câncer de mama ou endométrio, doença hepática ativa, tromboembolismo venoso ativo ou histórico não investigado de sangramento vaginal [101]. Para mulheres com risco aumentado de câncer de mama, como aquelas em tratamento com tamoxifeno, os ISRS que inibem fortemente o CYP2D6 (como paroxetina) devem ser evitados, pois podem reduzir a eficácia do tamoxifeno; alternativas como sertralina são preferíveis [102]. O fezolinetant requer monitoramento das enzimas hepáticas devido a um risco raro, mas sério, de lesão hepática [103].

Estratégias Baseadas em Evidências e Abordagem Personalizada

A decisão sobre o tratamento deve ser individualizada, levando em consideração o estágio da transição menopausal. A THM é mais segura e benéfica quando iniciada em mulheres com menos de 60 anos ou dentro de 10 anos do início da menopausa, o chamado "período de oportunidade", onde os benefícios superam os riscos [104]. Para mulheres na pós-menopausa tardia, as terapias não hormonais são geralmente preferidas para novos sintomas. Intervenções não farmacológicas, como terapia cognitivo-comportamental (TCC), meditação e exercícios de respiração, demonstraram eficácia na redução das ondas de calor, distúrbios do sono e sintomas de humor [105]. A perda de peso em mulheres com sobrepeso também está associada à redução da frequência e gravidade das ondas de calor [106]. Ferramentas de apoio à decisão clínica, como o algoritmo da Sociedade Norte-Americana da Menopausa (NAMS), ajudam a integrar a gravidade dos sintomas e os fatores de risco para recomendar terapias apropriadas [107]. Em resumo, o manejo dos sintomas menopausais envolve uma combinação de terapia hormonal, opções não hormonais e mudanças no estilo de vida, com decisões baseadas em evidências e adaptadas às necessidades e ao perfil de risco de cada mulher.

Riscos Cardiovasculares e Metabólicos

A transição para a pós-menopausa está associada a alterações metabólicas e cardiovasculares significativas, que aumentam o risco de doenças cardiovasculares (DCV), a principal causa de morte em mulheres após a menopausa [104]. A queda nos níveis de estrógeno desencadeia mudanças profundas na composição corporal, metabolismo lipídico, sensibilidade à insulina e função vascular, contribuindo para um perfil metabólico mais aterogênico [109].

Alterações Metabólicas na Menopausa

Acúmulo de Gordura Visceral e Mudanças na Composição Corporal

Durante a menopausa, ocorre uma redistribuição da gordura corporal do padrão ginoide (forma de pera) para o androide (forma de maçã), com aumento da gordura visceral. Essa mudança é impulsionada principalmente pela deficiência de estrógeno, e não apenas pelo envelhecimento [109]. A gordura visceral é metabolica­mente ativa e secreta citocinas pró-inflamatórias, promovendo inflamação sistêmica, resistência à insulina e aterogênese [111]. Estudos indicam que as mulheres ganham cerca de 1–2 kg por ano durante a transição menopausal, com aumento desproporcional da gordura abdominal mesmo sem ganho de peso total [112].

Resistência à Insulina e Metabolismo da Glicose

A menopausa está independentemente associada à diminuição da sensibilidade à insulina, aumentando o risco de diabetes tipo 2 e síndrome metabólica. Pesquisas mostram que mulheres na pós-menopausa apresentam taxas reduzidas de disposição da glicose e sinalização insulínica prejudicada, independentemente da idade e do índice de massa corporal (IMC) [113]. O estudo ZOE PREDICT demonstrou que mulheres na pós-menopausa têm respostas metabólicas pós-prandiais alteradas, incluindo excursões mais altas e prolongadas da glicose e dos lipídios no sangue após as refeições [114].

Alterações no Perfil Lipídico

A menopausa está associada a um perfil lipídico pró-aterogênico:

  • Aumento do colesterol total e do colesterol LDL ("ruim")
  • Elevação dos triglicerídeos
  • Diminuição do colesterol HDL ("bom"), especialmente com maior tempo desde a menopausa
  • Aumento das partículas de LDL pequenas e densas, mais aterogênicas

Essas alterações estão diretamente ligadas à retirada do estrógeno, que desempenha um papel fundamental na regulação do metabolismo lipoproteico hepático [115]. O tempo decorrido desde a menopausa correlaciona-se com o agravamento do perfil lipídico, destacando a importância da intervenção precoce [116].

Risco Cardiovascular Durante a Transição Menopausal

Aumento Acelerado do Risco de DCV

O risco de doença cardiovascular começa a aumentar significativamente durante a transição menopausal, independentemente do envelhecimento cronológico. Estudos longitudinais mostram que a taxa de aumento da doença coronariana acelera após a menopausa, coincidindo com o início das alterações metabólicas adversas [117]. A American Heart Association (AHA) enfatiza que esse período representa uma "janela de oportunidade" para a prevenção precoce [104]. Fatores de risco cardiovasculares que pioram na menopausa incluem:

  • Pressão arterial elevada
  • Disfunção endotelial
  • Aumento da rigidez arterial
  • Estado pró-inflamatório e pró-trombótico

O estrógeno tem efeitos vasoprotetores, incluindo a promoção da produção de óxido nítrico e a redução do estresse oxidativo. Sua queda remove esses mecanismos protetores, contribuindo para o envelhecimento vascular [119].

Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada (ICFEP)

Mulheres na pós-menopausa são desproporcionalmente afetadas pela insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP), uma condição frequentemente precedida por síndrome metabólica de longa duração, hipertensão e obesidade. A deficiência de estrógeno está implicada em adaptações maladaptativas intra e extracardiomiocitárias que promovem fibrose miocárdica e disfunção diastólica [120].

Estratégias Baseadas em Evidências para Redução de Risco a Longo Prazo

Intervenções Baseadas em Estilo de Vida: A Base da Prevenção

  • Modificações na dieta: A dieta mediterrânea tem forte evidência de redução do risco cardiovascular, melhorando os perfis lipídicos, reduzindo a pressão arterial e diminuindo a gordura visceral e a inflamação [121]. Uma deficiência calórica modesta (300–500 kcal/dia) pode contrabalançar a diminuição da taxa metabólica basal relacionada à idade e à menopausa.
  • Atividade física: Pelo menos 150 minutos por semana de atividade aeróbica de intensidade moderada (por exemplo, caminhada rápida, ciclismo) melhora a sensibilidade à insulina, reduz a gordura visceral e diminui a pressão arterial [117]. O treinamento de resistência, com duas ou mais sessões por semana, ajuda a manter a massa muscular, aumenta o metabolismo e melhora a homeostase da glicose [121].
  • Gestão do peso: Mesmo uma perda de peso modesta (5–10% do peso corporal) melhora significativamente a sensibilidade à insulina, os perfis lipídicos e a pressão arterial. O apoio comportamental e programas estruturados melhoram a adesão a longo prazo [124].

Avaliação e Monitoramento do Risco Cardiovascular

A triagem de rotina durante a transição menopausal deve incluir:

  • Medição da pressão arterial
  • Painel lipídico em jejum
  • Glicose em jejum e HbA1c
  • Circunferência da cintura (≥88 cm indica risco aumentado)
  • Avaliação do risco de DCV a 10 anos usando ferramentas como as Equações de Coorte Agrupadas

A identificação precoce de fatores de risco permite intervenção oportuna [125].

Terapia de Reposição Hormonal (TRH): Uma Abordagem Matizada

A TRH permanece o tratamento mais eficaz para sintomas vasomotores e urogenitais. Seu impacto na saúde cardiovascular depende do momento, do perfil do paciente e da via de administração:

  • Hipótese do momento: Iniciar a TRH próximo ao início da menopausa (geralmente antes dos 60 anos ou dentro de 10 anos da menopausa) está associado a efeitos cardiovasculares neutros ou potencialmente benéficos, incluindo melhora da sensibilidade à insulina e mudanças lipídicas favoráveis [126].
  • Riscos: A TRH aumenta o risco de acidente vascular cerebral, tromboembolismo venoso e (com terapia combinada de estrogênio-progesterona) câncer de mama, especialmente com uso prolongado [127].
  • Recomendações: A TRH deve ser individualizada, usada na menor dose eficaz pelo menor tempo necessário para controlar os sintomas, e evitada em mulheres com DCV estabelecida ou alto risco [128]. O estrogênio transdérmico pode oferecer um perfil cardiovascular mais seguro em comparação com as formulações orais devido ao menor impacto nos fatores de coagulação e na inflamação [126].

Intervenções Farmacológicas para Mulheres com Alto Risco

Para mulheres com síndrome metabólica estabelecida, diabetes ou alto risco de DCV:

  • Estatinas: Indicadas para prevenção primária ou secundária com base nos níveis lipídicos e no escore de risco.
  • Anti-hipertensivos: Inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA) podem ser preferidos em mulheres com resistência à insulina.
  • Agonistas do receptor GLP-1: Eficazes para perda de peso, controle glicêmico e redução do risco cardiovascular em mulheres com obesidade e diabetes tipo 2 [130].

Saúde Óssea e Prevenção da Osteoporose

A transição para a pós-menopausa está associada a uma perda óssea acelerada devido à diminuição acentuada dos níveis de estrógeno, um hormônio essencial para a manutenção da densidade mineral óssea. A osteoporose, caracterizada por uma redução da massa óssea e deterioração da microarquitetura do osso, torna-se uma preocupação significativa para as mulheres nesta fase da vida, aumentando substancialmente o risco de fraturas, especialmente de quadril, coluna vertebral, punho e ombro [8]. A prevenção e o manejo da osteoporose exigem uma abordagem multifacetada que inclui triagem, modificações no estilo de vida e, quando indicado, tratamento farmacológico.

Triagem e Avaliação de Risco

A triagem da saúde óssea é fundamental para a prevenção da osteoporose. O Serviço Preventivo de Saúde dos EUA (USPSTF) recomenda a realização de testes de densidade mineral óssea (DMO) por meio de absorciometria por raios X de dupla energia (DXA) em todas as mulheres com 65 anos ou mais [132]. Para mulheres na pós-menopausa com menos de 65 anos, a triagem deve ser considerada se o risco de fratura for equivalente ao de uma mulher de 65 anos sem outros fatores de risco. A triagem deve ser iniciada imediatamente em mulheres com insuficiência ovariana prematura ou menopausa precoce (antes dos 45 anos), devido ao seu risco significativamente elevado de osteoporose [133].

A avaliação de risco envolve a identificação de múltiplos fatores, incluindo menopausa precoce (antes dos 45 anos), histórico familiar de osteoporose ou fratura de quadril, baixo peso corporal (menos de 57 kg), tabagismo, consumo excessivo de álcool, estilo de vida sedentário e condições médicas como hipertireoidismo e artrite reumatoide [8]. O uso prolongado de corticosteroides é um fator de risco importante para a osteoporose secundária [135]. A ferramenta de avaliação de risco de fratura (FRAX®) é amplamente utilizada para estimar a probabilidade de 10 anos de fratura osteoporótica maior (coluna clínica, antebraço, quadril ou ombro) e de fratura de quadril, integrando fatores de risco clínicos com ou sem os dados da DMO [136].

Estratégias Não Farmacológicas de Prevenção

As modificações no estilo de vida formam a base da prevenção da osteoporose. A prática regular de exercícios de suporte de peso e resistência—como caminhada, corrida, subir escadas e treinamento com pesos—é fortemente recomendada para melhorar a densidade mineral óssea, a força muscular, o equilíbrio e reduzir o risco de quedas [137]. Uma dieta rica em nutrientes, enfatizando frutas, legumes, peixes, aves e grãos integrais, apoia a saúde esquelética geral [138].

A ingestão adequada de cálcio e vitamina D é essencial. As mulheres na pós-menopausa devem consumir cerca de 1.200 mg de cálcio diariamente, idealmente pela dieta, mas suplementos podem ser necessários quando a ingestão dietética é insuficiente [139]. A ingestão de vitamina D deve ser de aproximadamente 800 UI por dia para apoiar a absorção de cálcio e o metabolismo ósseo [140]. A evidência confirma que a suplementação combinada de cálcio e vitamina D aumenta a densidade mineral óssea e reduz a perda óssea em mulheres na pós-menopausa [141]. Outras estratégias não farmacológicas incluem cessação do tabagismo, limitação do consumo de álcool a menos de três doses por dia, manutenção de um peso corporal saudável e a implementação de programas de prevenção de quedas que envolvam treinamento de equilíbrio [142][143].

Indicações para Tratamento Farmacológico

A terapia farmacológica é indicada em mulheres na pós-menopausa com base na pontuação T da DMO e/ou no risco elevado de fratura. De acordo com o Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas (ACOG) e a Sociedade de Endocrinologia, o tratamento é recomendado para:

  • Mulheres com fratura de quadril ou vertebral (independentemente da DMO).
  • Aquelas com pontuação T de ≤−2,5 no colo do fêmur, quadril total ou coluna lombar (diagnóstico de osteoporose).
  • Mulheres com osteopenia (pontuação T entre −1,0 e −2,5) e risco elevado de fratura, conforme determinado pela ferramenta FRAX ou outras ferramentas de avaliação de risco [144][145].

Os agentes farmacológicos de primeira linha incluem bisfosfonatos orais ou intravenosos (por exemplo, alendronato, risedronato, ácido zoledrônico), que demonstraram reduzir significativamente as fraturas vertebrais e não vertebrais [144]. A duração do tratamento é geralmente recomendada por 3–5 anos, após o que o risco de fratura deve ser reavaliado para determinar se a terapia deve continuar ou se deve ser considerada uma "pausa medicamentosa" [145].

Papel da Terapia de Reposição Hormonal (TRH)

A terapia de reposição hormonal (TRH) é uma opção eficaz para prevenir a perda óssea e reduzir o risco de fratura em mulheres na perimenopausa e na pós-menopausa inicial, particularmente aquelas com insuficiência ovariana prematura ou sintomas menopausais significativos [148]. A terapia com estrogênio melhora a densidade mineral óssea, aprimora a microarquitetura óssea e reduz as fraturas vertebrais e não vertebrais [149]. Os benefícios para a saúde óssea são mais pronunciados quando a TRH é iniciada no início da transição menopausal e continuada por vários anos [150].

No entanto, devido aos riscos potenciais—como tromboembolismo venoso, acidente vascular cerebral e, com a terapia combinada estrogênio-progesterona, um pequeno aumento no risco de câncer de mama—a TRH geralmente é recomendada principalmente para mulheres sintomáticas com menos de 60 anos ou dentro de 10 anos da menopausa [151]. Ela não é tipicamente a primeira opção para o tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa mais velhas, a menos que outras contraindicações existam ou a paciente a prefira após uma decisão compartilhada.

Aspectos Psicológicos, Emocionais e Socioambientais

A transição da menopausa envolve profundas alterações hormonais, especialmente a diminuição dos níveis de estrógeno e progesterona, que têm efeitos diretos sobre o sistema nervoso central e, consequentemente, sobre o humor, a cognição e o bem-estar emocional. Muitas mulheres experimentam mudanças psicológicas significativas durante a perimenopausa e a pós-menopausa, incluindo oscilações de humor, irritabilidade, ansiedade, sintomas depressivos e dificuldades cognitivas, frequentemente descritas como “névoa mental” ou “brain fog” [152]. Estudos indicam que aproximadamente 28% das mulheres pós-menopáusicas experimentam depressão, com taxas elevadas de ansiedade e sintomas depressivos observadas especialmente na fase perimenopausal [153]. Esses sintomas são influenciados não apenas por fatores biológicos, mas também por estressores psicossociais comuns na meia-idade, como o “ninho vazio”, o cuidado com pais idosos e transições de carreira, criando o que alguns pesquisadores denominam de “colisão da meia-idade” [154].

Influência Hormonal sobre o Humor e a Cognição

O declínio e as flutuações dos níveis de estrógeno desempenham um papel central nas alterações psicológicas da menopausa. O estrógeno possui propriedades neuroativas que influenciam regiões cerebrais cruciais para a regulação do humor, como o córtex pré-frontal, o hipocampo e a amígdala [155]. Ele modula neurotransmissores como a serotonina, a dopamina e a norepinefrina, fundamentais para a estabilidade emocional [156]. À medida que os níveis de estrógeno diminuem, especialmente durante a perimenopausa, ocorrem distúrbios nesses sistemas, aumentando a vulnerabilidade a transtornos do humor [32]. Mulheres com histórico de depressão, transtorno disfórico pré-menstrual (TDPM) ou depressão pós-parto estão em maior risco para o surgimento ou recorrência de transtornos do humor durante a transição menopausal [158]. O estudo SWAN (Study of Women’s Health Across the Nation) demonstrou que o risco de sintomas depressivos aumenta durante a perimenopausa, mesmo após o controle por estressores de vida, destacando a vulnerabilidade biológica conferida pelas mudanças hormonais [159]. Em termos cognitivos, as mudanças menopausais estão associadas a perda de matéria cinzenta em regiões do cérebro responsáveis pela memória e atenção, contribuindo para as dificuldades de concentração e lapsos de memória relatados [35].

Interação com Estressores da Vida e Transições Psicossociais

As mudanças hormonais ocorrem em um contexto de significativas transições de vida na meia-idade, o que amplifica o impacto emocional da menopausa. A “síndrome do ninho vazio”, um termo descritivo para os sentimentos de luto, perda de propósito e solidão quando os filhos deixam o lar, pode desencadear mudanças de identidade e sintomas depressivos, especialmente quando coincide com os sintomas menopausais, reduzindo a resiliência psicológica [161]. Paralelamente, muitas mulheres pertencem à “geração sanduíche”, equilibrando responsabilidades por filhos e pais idosos, o que contribui para estresse crônico, esgotamento e ansiedade [162]. O esforço emocional de testemunhar o declínio dos pais, gerenciar decisões de saúde e fornecer suporte prático está associado a níveis elevados de cortisol e bem-estar mental reduzido [163]. Além disso, a meia-idade frequentemente envolve reavaliação de carreira, mudanças de emprego ou desafios relacionados ao preconceito por idade e dinâmicas no local de trabalho, que podem minar a autoestima e contribuir para ansiedade ou sintomas depressivos [154].

Fatores Socioculturais e Diferenças Étnicas

As atitudes socioculturais em relação ao envelhecimento, aos papéis de gênero e à feminilidade moldam profundamente a experiência emocional da menopausa. Em muitas sociedades ocidentais, o envelhecimento feminino é estigmatizado, com narrativas culturais que enfatizam a juventude, a fertilidade e a aparência física como centrais para o valor feminino, levando à internalização da idade e à insatisfação corporal [165]. Isso pode exacerbar o sofrimento emocional, como ansiedade, depressão e autoestima reduzida. Em contraste, em algumas culturas não ocidentais, a menopausa é vista de forma mais positiva, como uma transição para o status de anciã, sabedoria e autoridade social. Por exemplo, entre os Mosuo na China, a menopausa está associada a maior autonomia e poder social, contribuindo para taxas mais baixas de depressão [166]. Mulheres racialmente e etnicamente minorizadas (REM), como as mulheres negras nos Estados Unidos, frequentemente experimentam sintomas menopausais mais graves, incluindo ondas de calor e distúrbios do sono, e atingem a menopausa cerca de 8,5 meses antes, em média [167]. Essas disparidades são enraizadas em racismo sistêmico, estresse crônico e acesso desigual aos cuidados de saúde, que contribuem para diagnóstico tardio e subtratamento [168].

Estratégias Baseadas em Evidências para o Bem-Estar Psicológico

O modelo biopsicossocial do bem-estar mental na menopausa enfatiza a necessidade de uma abordagem holística. A terapia cognitivo-comportamental (TCC) é uma intervenção psicológica de primeira linha, eficaz na redução de sintomas de ansiedade, depressão, distúrbios do sono e até mesmo na frequência e gravidade das ondas de calor [105]. A TCC ajuda as mulheres a identificar e reformular padrões de pensamento negativos relacionados ao envelhecimento, à imagem corporal e às mudanças de papel [170]. As intervenções baseadas em atenção plena (MBIs), como a Redução de Estresse Baseada em Atenção Plena (MBSR), demonstraram benefícios significativos na redução da ansiedade, depressão e estresse percebido, melhorando a qualidade de vida [171]. A atenção plena cultiva a consciência do momento presente e a aceitação sem julgamento, ajudando as mulheres a gerenciar a reatividade emocional e a desconexão com ruminações [172]. Estratégias de apoio integrado, como educação psicológica, grupos de apoio entre pares e adaptações no local de trabalho, são essenciais para reduzir o isolamento e promover um ambiente de suporte [173].

Disparidades Culturais, Étnicas e de Acesso ao Cuidado

As experiências da menopausa são profundamente moldadas por fatores socioculturais, incluindo atitudes culturais sobre o envelhecimento, normas de gênero, raça, etnia e contexto socioeconômico. Essas variáveis influenciam não apenas como os sintomas são percebidos e relatados, mas também o acesso ao cuidado, as estratégias de enfrentamento e a disposição para buscar tratamento. Em sociedades ocidentais, o envelhecimento feminino é frequentemente estigmatizado, com ideais de beleza e juventude ligados à valorização da mulher, o que pode intensificar o sofrimento emocional e a percepção negativa da menopausa [174]. Nesse contexto, a perda da fertilidade pode ser interpretada como uma diminuição da feminilidade, exacerbando sintomas como ansiedade e baixa autoestima [165]. Em contraste, em algumas culturas não ocidentais, como entre os Mosuo na China, a menopausa é vista como uma transição para o status de anciã, associada a maior autonomia e autoridade social, o que pode resultar em experiências mais positivas e menos sintomas relatados [166].

Diferenças Étnicas na Experiência e Gravidade dos Sintomas

Estudos demonstram que mulheres de diferentes grupos raciais e étnicos experimentam a menopausa de maneira distinta. Mulheres negras e hispânicas nos Estados Unidos tendem a atingir a menopausa mais cedo — cerca de 8,5 meses antes, em média — e relatam sintomas mais graves, incluindo ondas de calor, distúrbios do sono e sintomas depressivos, em comparação com mulheres brancas [177]. Apesar dessa maior gravidade, mulheres negras e hispânicas são menos propensas a receber terapia de reposição hormonal (TRH) ou apoio em saúde mental, refletindo disparidades estruturais no sistema de saúde [178]. Essas desigualdades não são apenas biológicas, mas estão profundamente enraizadas no racismo sistêmico, estresse crônico e desconfiança histórica em relação ao sistema médico, que contribuem para diagnósticos tardios e subtratamento [168]. Em comunidades de origem africana, a menopausa pode ser entendida por meio de quadros espirituais e comunitários que enfatizam resiliência e força, o que pode ao mesmo tempo apoiar o enfrentamento e limitar a busca por cuidados formais [180].

Acesso Desigual ao Cuidado em Países de Alta e Baixa Renda

As disparidades no acesso ao cuidado são acentuadas entre países de alta renda (PARs) e países de baixa e média renda (PBMRs). Mulheres em PARs geralmente relatam uma prevalência mais baixa de sintomas, mas têm maior acesso a tratamentos, como a terapia de reposição hormonal (MHT), e maior conscientização sobre a condição [181]. No entanto, mesmo dentro desses países, há uma "loteria postal" no acesso à atenção à menopausa, onde mulheres de baixa renda, com menor escolaridade ou em áreas rurais enfrentam barreiras significativas [182]. Em PBMRs, as barreiras são ainda mais acentuadas: o estigma social, a falta de conhecimento, a escassez de profissionais treinados e a infraestrutura de saúde deficiente impedem a busca por cuidados [183]. Em países como Irã e Índia, mulheres rurais enfrentam acesso limitado a serviços de saúde e maior risco de menopausa precoce, agravando os desafios [184]. Além disso, a terapia de reposição hormonal (HRT) é subutilizada e subestudada nesses contextos, devido a questões de custo, disponibilidade e falta de políticas de saúde pública que priorizem a saúde da mulher na meia-idade [185].

Remédios Tradicionais e Pluralismo Médico

Em muitos PBMRs e comunidades indígenas, os remédios tradicionais desempenham um papel central no manejo da menopausa. Mulheres frequentemente recorrem a medicamentos à base de plantas e conhecimentos indígenas transmitidos por gerações. Na África do Sul, por exemplo, plantas como Sceletium tortuosum (kanna) e Buddleja salviifolia (lelothoane) são usadas para tratar alterações de humor e ondas de calor [180]. No Burkina Faso, curandeiros tradicionais utilizam tratamentos à base de plantas para distúrbios relacionados à menopausa [187]. Essa prática reflete um pluralismo médico, no qual mulheres navegam estrategicamente entre sistemas de cura tradicionais e biomédicos com base na acessibilidade, ressonância cultural e gravidade dos sintomas [188]. Embora esses remédios sejam culturalmente significativos, muitas vezes carecem de evidência clínica robusta, o que pode atrasar ou substituir tratamentos eficazes. No entanto, sua utilização generalizada destaca a necessidade de integrar conhecimentos tradicionais em modelos formais de cuidado, promovendo uma abordagem mais inclusiva e respeitosa.

Influência das Normas de Gênero e Poder Familiar

As normas de gênero e as dinâmicas de poder dentro das famílias e comunidades influenciam diretamente se a menopausa é vista como uma fonte de estigma ou como uma transição para o empoderamento. Em sociedades patriarcais, como na China, mulheres na menopausa podem ser estigmatizadas, com sintomas como irritabilidade interpretados como sinais de instabilidade mental, levando à exclusão social e negligência familiar [189]. Em contrapartida, em culturas matrilineares como a dos Mosuo, mulheres na menopausa tornam-se líderes familiares e tomadoras de decisão, o que transforma a experiência em um momento de autoridade e respeito [190]. Entre mulheres Māori na Nova Zelândia, a menopausa — ou ruahinetanga — está sendo reivindicada como uma passagem espiritual significativa, com práticas tradicionais sendo revitalizadas para promover o bem-estar comunitário [191]. Essas diferenças ilustram como as estruturas de poder de gênero moldam profundamente o impacto psicológico e social da menopausa.

A Medicalização da Menopausa e a Marginalização de Conhecimentos Culturais

Os sistemas de saúde globais, particularmente os baseados em modelos biomédicos ocidentais, frequentemente medicalizam a menopausa, definindo-a como uma deficiência hormonal que requer intervenção clínica [192]. Essa abordagem pode marginalizar compreensões culturais alternativas, como as encontradas entre os povos maias, onde a menopausa não está ligada ao sofrimento psicológico, pois não implica perda de valor social [193]. Organizações como a Organização Mundial da Saúde (OMS) e a Sociedade Internacional da Menopausa têm sido criticadas por priorizar diretrizes clínicas ocidentais e negligenciar saberes indígenas, o que contribui para a desconfiança e o desengajamento com os serviços de saúde [2]. Iniciativas recentes, como a série do The Lancet sobre menopausa, defendem um modelo de empoderamento que reconheça a agência das mulheres e integre perspectivas culturais diversas, promovendo cuidados mais equitativos e respeitosos [195]. A transformação do discurso global sobre a menopausa exige a desconstrução de narrativas medicalizadas e a incorporação de vozes de mulheres de diferentes contextos, garantindo que todas possam envelhecer com dignidade e saúde.

Terapias Emergentes e Perspectivas Futuras

A gestão da menopausa está a evoluir para abordagens mais personalizadas e fisiologicamente direcionadas, impulsionadas por avanços na compreensão dos mecanismos neuroendócrinos subjacentes aos sintomas. Entre as inovações mais promissoras estão as terapias emergentes que atuam diretamente nas vias cerebrais responsáveis pela termorregulação e humor, oferecendo alternativas não hormonais com eficácia comparável à terapia de reposição hormonal (TRH), mas com perfis de segurança aprimorados para mulheres com contraindicações. Essas inovações representam uma mudança de paradigma no tratamento dos sintomas da menopausa, especialmente nas mulheres com risco elevado de doenças cardiovasculares ou câncer de mama.

Antagonistas do Receptor de Neuroquinina-3 (NK3)

Uma das mais significativas inovações terapêuticas recentes é o desenvolvimento de antagonistas do receptor de neuroquinina-3 (NK3), como o fezolinetant e o elinzanetant. Esses medicamentos atuam diretamente no núcleo arqueado do hipotálamo, onde os neurônios KNDy (kisspeptina-neuroquinina B-dinorfinina) se tornam hiperativos devido à queda dos níveis de estrógeno durante a menopausa [92]. A neuroquinina B (NKB), ao se ligar ao receptor NK3, desencadeia respostas inadequadas de dissipação de calor, manifestadas como ondas de calor. Ao bloquear este receptor, os antagonistas NK3 restauram a estabilidade da zona termoneutral, reduzindo significativamente a frequência e a gravidade das ondas de calor sem alterar os níveis hormonais sistêmicos [197].

O fezolinetant foi aprovado pela FDA em 2023 como a primeira terapia livre de hormônios para ondas de calor moderadas a graves [198]. Em ensaios clínicos, demonstrou uma redução média de 7–8 ondas de calor por dia em apenas quatro semanas, com uma taxa de resposta de 73% (redução de 50% ou mais no escore de ondas de calor) [199]. O elinzanetant, um antagonista dual de NK1 e NK3, foi aprovado em 2025 e pode oferecer benefícios adicionais para o sono e o humor, devido ao envolvimento do sistema NK1 na regulação do estresse [200]. Esses agentes representam uma alternativa transformadora para mulheres com histórico de câncer de mama ou risco elevado de tromboembolismo venoso (TEV)>, que não podem utilizar a TRH [201].

Considerações de Segurança e Interações Medicamentosas

Apesar dos benefícios, os antagonistas NK3 apresentam considerações de segurança específicas. O fezolinetant possui um aviso de caixa da FDA sobre o risco raro, mas sério, de lesão hepática, exigindo monitoramento periódico das enzimas hepáticas (ALT, AST) antes e durante o tratamento [103]. Além disso, o fezolinetant é um indutor moderado do citocromo P450 3A4 (CYP3A4), o que pode reduzir a eficácia de medicamentos metabolizados por esta enzima, como estatinas, anticoncepcionais orais e imunossupressores [203]. O elinzanetant também é metabolizado pelo fígado, e as interações medicamentosas estão sendo caracterizadas [204]. Portanto, uma avaliação cuidadosa das comorbidades e do regime medicamentoso é essencial antes da prescrição.

Terapias Não Farmacológicas Baseadas em Evidências

Além das inovações farmacológicas, há um crescimento no reconhecimento das terapias não farmacológicas baseadas em evidências. A terapia cognitivo-comportamental (TCC) é recomendada pela National Institute for Health and Care Excellence (NICE) como uma opção eficaz para sintomas vasomotores, distúrbios do sono e sintomas depressivos [205]. A TCC ajuda as mulheres a reformular pensamentos negativos sobre o envelhecimento e a menopausa, reduzindo a carga emocional dos sintomas. Da mesma forma, as mindfulness demonstraram melhorar significativamente o bem-estar psicológico, a regulação emocional e a qualidade de vida, oferecendo ferramentas para lidar com a ansiedade e a irritabilidade [171].

Perspectivas Futuras e Medicina de Precisão

O futuro da gestão da menopausa aponta para a medicina de precisão, onde as decisões terapêuticas são guiadas por ferramentas de suporte à decisão clínica e perfis biomoleculares individuais. Algoritmos como o MenoPro, desenvolvido pela North American Menopause Society (NAMS), integram a gravidade dos sintomas, os fatores de risco e as contraindicações para recomendar terapias personalizadas [107]. A combinação de terapias emergentes, como os antagonistas NK3, com abordagens comportamentais e monitoramento contínuo, promete uma gestão mais holística e eficaz da menopausa, empoderando as mulheres a navegarem esta transição com maior resiliência e qualidade de vida.

Referências