La menopausa è una fase naturale della vita di una donna, che segna la cessazione permanente delle mestruazioni e la fine della fertilità, verificandosi generalmente tra i 45 e i 55 anni, con un'età media di circa 51 anni in molti paesi [1][2]. Questo processo biologico è causato dal declino della funzione ovarica e dalla riduzione dei livelli di ormoni chiave come estrogeno e , confermato dopo 12 mesi consecutivi senza mestruazioni. Durante la transizione, nota come perimenopausa, le donne possono sperimentare una varietà di sintomi, tra cui vampate di calore, disturbi del sonno, cambiamenti dell'umore, secchezza vaginale e aumento del rischio di condizioni come osteoporosi e malattie cardiovascolari. Il declino ormonale influisce sull'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio (HPO), alterando la regolazione della temperatura corporea e aumentando i livelli di ormone follicolostimolante (FSH) e ormone luteinizzante (LH). Per gestire i sintomi, sono disponibili diverse opzioni terapeutiche, tra cui la terapia ormonale sostitutiva (HRT), farmaci non ormonali come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gabapentin, e approcci non farmacologici come terapia cognitivo-comportamentale (CBT), mindfulness e modifiche dello stile di vita. L'efficacia e la sicurezza del trattamento dipendono dal momento di inizio rispetto alla menopausa, con un "periodo di opportunità" entro 10 anni dalla menopausa che favorisce un profilo rischio-beneficio più favorevole. Le disparità socioeconomiche e culturali influenzano notevolmente l'esperienza e l'accesso alle cure, con le donne nei paesi a basso e medio reddito che affrontano maggiori barriere rispetto a quelle nei paesi ad alto reddito. Nuove terapie come gli antagonisti del recettore della neurochinina 3 (NK3) rappresentano un cambiamento di paradigma nel trattamento delle vampate di calore senza ormoni. Inoltre, fattori come stress, ruoli di genere, invecchiamento e identità di genere interagiscono con i cambiamenti biologici, influenzando il benessere psicologico e la qualità della vita. La diagnosi si basa principalmente su criteri clinici, anche se i marcatori ormonali come FSH, estradiolo e ormone anti-Mülleriano (AMH) possono essere utili in casi atipici. È fondamentale distinguere la menopausa fisiologica dalla menopausa precoce o indotta da interventi medici, come l'ooforectomia bilaterale o la chemioterapia.

Fisiologia e cambiamenti ormonali

La menopausa è un processo biologico naturale causato dal progressivo esaurimento della riserva ovarica e dal conseguente declino della funzione ovarica. Questo fenomeno, noto come invecchiamento ovarico, determina una riduzione della produzione di ormoni chiave come estrogeno e , che regolano il ciclo mestruale e la fertilità. L’evento finale è la cessazione permanente delle mestruazioni, confermata dopo 12 mesi consecutivi senza flusso [1]. Il processo inizia durante la perimenopausa, una fase transitoria caratterizzata da fluttuazioni ormonali e irregolarità del ciclo mestruale, che può durare diversi anni prima della menopausa vera e propria [4].

L’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio (HPO) e il feedback ormonale

Il controllo della funzione ovarica avviene attraverso l’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio (HPO), un sistema di retroazione endocrina altamente regolato. Durante gli anni riproduttivi, gli ormoni ovarici, in particolare l’estradiolo e l’inibina B, esercitano un feedback negativo sull’ipotalamo e sull’ipofisi, inibendo la secrezione di ormone follicolostimolante (FSH) e ormone luteinizzante (LH). In fase preovulatoria, livelli elevati di estradiolo innescano invece un feedback positivo, causando il picco di LH necessario per l’ovulazione [5]. Con l’avanzare dell’età, la diminuzione del numero e della qualità dei follicoli ovarici porta a una riduzione della produzione di inibina B ed estradiolo. La perdita del feedback negativo sull’ipofisi determina un aumento compensatorio della secrezione di FSH, che è uno dei primi segni biochimici della transizione menopausale [6]. In particolare, l’inibina B diminuisce precocemente e in modo costante, contribuendo all’innalzamento dei livelli di FSH, spesso prima di un significativo calo dell’estradiolo [7].

Cambiamenti ormonali durante la perimenopausa

La perimenopausa è caratterizzata da un’ampia variabilità nella secrezione ormonale. I livelli di FSH aumentano e diventano più pulsatili, superando spesso i 30 IU/L, mentre i livelli di LH aumentano in modo meno costante [8]. Nonostante l’elevato FSH, lo sviluppo follicolare diventa inefficiente, portando a cicli anovulatori, irregolarità mestruali e picchi imprevedibili di estradiolo. Queste fluttuazioni ormonali sono alla base di sintomi comuni come vampate di calore, disturbi del sonno e alterazioni dell’umore [9]. Inaspettatamente, durante questa fase, l’unità ipotalamo-ipofisi può sviluppare una maggiore sensibilità al feedback negativo dell’estrogeno, contribuendo a una repressione transitoria della secrezione di gonadotropine nonostante i livelli complessivi elevati, creando un profilo ormonale altamente instabile [10].

Transizione alla postmenopausa

La postmenopausa è definita come lo stato successivo a 12 mesi consecutivi senza mestruazioni. A questo punto, l’attività follicolare ovarica è cessata, portando a un declino sostenuto della produzione di estradiolo e progesterone. I livelli di estradiolo scendono a meno di 20 pg/mL, provenendo principalmente dall’aromatizzazione periferica degli androgeni nel tessuto adiposo, piuttosto che dalla sintesi ovarica [7]. In assenza di ormoni ovarici, il feedback negativo sull’ipofisi viene perso. Di conseguenza, i livelli di FSH e LH rimangono costantemente elevati, con FSH che spesso supera i 30 IU/L e può raggiungere fino a 134.8 IU/L, mentre i livelli di LH variano da 19.3 a 100.6 IU/L [12]. Questi gonadotropini elevati riflettono il vano tentativo dell’ipofisi di stimolare tessuti ovarici non responsivi. Questa condizione di ipogonadismo ipergonadotropico e di carenza sostenuta di estrogeni è alla base dei rischi a lungo termine per la salute, come osteoporosi e malattie cardiovascolari [13].

Biomarcatori ormonali chiave

I principali marcatori ormonali coinvolti nella valutazione della transizione menopausale sono FSH, estradiolo e ormone anti-Mülleriano (AMH). L’FSH è il marcatore endocrino più utilizzato: livelli superiori a 30–40 mIU/mL sono generalmente indicativi di insufficienza ovarica e supportano la diagnosi di perimenopausa o postmenopausa [14]. Tuttavia, a causa delle ampie fluttuazioni durante la perimenopausa, un singolo valore di FSH non è affidabile per una diagnosi definitiva [15]. L’estradiolo mostra una variabilità ancora maggiore durante la perimenopausa, con livelli che possono oscillare in modo imprevedibile, rendendo un singolo dosaggio di scarso valore diagnostico [16]. L’AMH, prodotto dai follicoli preantrali e antrali piccoli, è un marcatore sensibile della riserva ovarica. I suoi livelli declinano progressivamente e precocemente nell’invecchiamento riproduttivo e spesso diventano non rilevabili diversi anni prima dell’ultima mestruazione, rendendolo utile per prevedere la prossimità alla menopausa, sebbene non per confermarne lo stato [17].

Stadi della transizione menopausale

La transizione menopausale è un processo progressivo che comprende diverse fasi distinte, ciascuna caratterizzata da specifici cambiamenti ormonali, fisiologici e sintomatologici. Questi stadi — perimenopausa, menopausa e postmenopausa — riflettono il declino graduale della funzione ovarica e la cessazione definitiva delle mestruazioni, con implicazioni significative per la salute a lungo termine [1].

Perimenopausa: la fase di transizione

La perimenopausa è il periodo di transizione che precede la menopausa vera e propria, durante il quale le ovaie iniziano a produrre livelli decrescenti di estrogeno e , portando a fluttuazioni ormonali e a irregolarità mestruali. Questa fase può iniziare già negli anni '30 o '40 di una donna, ma tipicamente si manifesta nel decennio precedente la menopausa [4]. La durata media della perimenopausa è di circa quattro anni, ma in alcuni casi può estendersi fino a dieci anni prima della cessazione definitiva del ciclo [20].

Durante la perimenopausa, il sistema ipotalamo-ipofisi-ovaio (HPO) subisce alterazioni significative. Il declino del numero e della qualità dei follicoli ovarici riduce la produzione di inibina B, un ormone che normalmente inibisce la secrezione di ormone follicolostimolante (FSH). La diminuzione dell'inibina B porta a un aumento dell'FSH, che tenta di stimolare le ovaie non più responsivi [6]. Allo stesso tempo, i livelli di estradiolo possono oscillare in modo imprevedibile, con picchi occasionali che possono causare sintomi come emorragie abbondanti, sbalzi d'umore e affaticamento [22].

I sintomi più comuni della perimenopausa includono vampate di calore, disturbi del sonno, secchezza vaginale, cambiamenti dell'umore e irregolarità del ciclo mestruale, come cicli più lunghi, più brevi, più abbondanti o più scarsi [23]. Questi sintomi sono spesso il primo segnale della transizione e possono persistere anche dopo la cessazione definitiva delle mestruazioni.

Menopausa: il punto di svolta

La menopausa non è un processo, ma un evento specifico che segna la fine della fertilità di una donna. Viene definita clinicamente come il momento in cui una donna ha completato 12 mesi consecutivi senza mestruazioni, in assenza di altre cause fisiologiche o patologiche (come la gravidanza o l'uso di contraccettivi ormonali) [24]. Questo punto rappresenta la cessazione permanente dell'ovulazione e della produzione ovarica di ormoni riproduttivi.

L'età media in cui si verifica la menopausa è di circa 51 anni, con un intervallo tipico compreso tra i 45 e i 55 anni [2]. Tuttavia, la menopausa può avvenire prima a causa di fattori genetici, interventi chirurgici come l'ooforectomia bilaterale (rimozione di entrambe le ovaie), o trattamenti medici come la chemioterapia o la radioterapia pelvica, che possono causare una menopausa precoce o indotta [26].

Alla menopausa, le ovaie hanno praticamente cessato di rilasciare ovuli e la produzione di estrogeno e è drasticamente ridotta. Questo porta a un'alterazione permanente dell'asse HPO, con un aumento sostenuto dei livelli di FSH e ormone luteinizzante (LH), che continuano a stimolare le ovaie non più funzionanti [27].

Postmenopausa: la fase a lungo termine

La postmenopausa inizia immediatamente dopo il raggiungimento del punto di menopausa (12 mesi senza mestruazioni) e dura per il resto della vita di una donna [28]. In questa fase, i livelli ormonali si stabilizzano a valori bassi e costanti, e molti sintomi acuti come le vampate di calore tendono a diminuire nel tempo. Tuttavia, gli effetti a lungo termine della carenza di estrogeni diventano sempre più rilevanti.

Il rischio di sviluppare condizioni croniche aumenta significativamente in postmenopausa. La riduzione dell'estrogeno è associata a un maggiore rischio di osteoporosi a causa della perdita accelerata di massa ossea [29]. Inoltre, i cambiamenti nel profilo lipidico — con aumento del colesterolo LDL e diminuzione del colesterolo HDL — e la perdita della protezione vascolare offerta dall'estrogeno aumentano il rischio di malattie cardiovascolari [30].

Anche i sintomi genito-urinari possono persistere o peggiorare, con un'evoluzione del quadro clinico noto come sindrome genito-urinaria della menopausa (GSM), che include secchezza vaginale, dispareunia, incontinenza urinaria e infezioni delle vie urinarie ricorrenti [31]. La gestione di questi sintomi può richiedere trattamenti a lungo termine, come terapie locali a base di estrogeni o farmaci non ormonali, per mantenere la qualità della vita [32].

Sintomi fisici ed emotivi

La transizione verso la menopausa è accompagnata da una vasta gamma di sintomi fisici ed emotivi, che derivano principalmente dai cambiamenti ormonali, in particolare dal declino dei livelli di estrogeno e . Questi sintomi possono variare notevolmente in tipo, intensità e durata tra le diverse donne, con alcune che sperimentano disturbi lievi e altre che affrontano sfide significative che influiscono sulla qualità della vita [23]. I sintomi tipicamente iniziano durante la perimenopausa e possono persistere per diversi anni dopo la cessazione definitiva delle mestruazioni, con alcune manifestazioni come le vampate di calore che durano anche oltre un decennio [31].

Sintomi fisici comuni

Vampate di calore e sudorazioni notturne

Le vampate di calore sono tra i sintomi più diffusi, colpendo fino al 75% delle donne. Si manifestano con sensazioni improvvise di intenso calore, in particolare al viso, al collo e al torace, accompagnate da arrossamento cutaneo, sudorazione e talvolta brividi [1]. Questi episodi possono durare da pochi secondi a diversi minuti e sono causati dall'instabilità del centro termoregolatore ipotalamico, che si verifica a causa della diminuzione degli estrogeni. Le sudorazioni notturne, ovvero le vampate che si verificano durante il sonno, possono interrompere il riposo, causando stanchezza cronica e compromettendo la funzionalità quotidiana [36].

{{Image|A woman experiencing a hot flash, with flushed face and beads of sweat on her forehead, sitting in a room with a fan|Donna che sperimenta una vampata di calore}

Disturbi del sonno

Molti sintomi fisici ed emotivi si intrecciano, come nel caso dei disturbi del sonno. Le donne possono avere difficoltà ad addormentarsi o a rimanere addormentate, e il sonno può non essere riposante. Questi problemi sono spesso legati alle sudorazioni notturne, ma possono anche essere influenzati da cambiamenti ormonali che alterano la regolazione del sonno, da condizioni come la sindrome delle gambe senza riposo o da fattori emotivi come ansia e stress [37].

Cambiamenti genito-urinari

La riduzione degli estrogeni provoca l'assottigliamento e la secchezza delle pareti vaginali, riducendo la lubrificazione naturale e causando dolore durante i rapporti sessuali (dispareunia) [38]. Questo insieme di sintomi è noto come sindrome genito-urinaria della menopausa (GSM). A livello urinario, le donne possono sperimentare un aumento della frequenza e dell'urgenza di urinare, infezioni delle vie urinarie (IVU) ricorrenti e incontinenza urinaria, dovute al rilassamento dei muscoli del pavimento pelvico [31].

Irregolarità mestruali

Durante la perimenopausa, il ciclo mestruale diventa irregolare, con periodi più lunghi, più brevi, più abbondanti o più scarsi, prima di cessare definitivamente. Questa è una delle prime indicazioni del passaggio verso la menopausa [23].

Altri sintomi fisici

  • Aumento di peso e modifiche corporee: Il metabolismo rallenta durante la menopausa, spesso portando a un aumento di peso, in particolare a livello addominale. Si verificano anche cambiamenti nella distribuzione del grasso e nella elasticità della pelle [38].
  • Dolore articolare e muscolare: Molte donne riferiscono dolori, rigidità o fastidio generale ai muscoli e alle articolazioni [23].
  • Modifiche della pelle e dei capelli: La pelle può diventare più secca e meno elastica, mentre i capelli possono assottigliarsi sul cuoio capelluto e aumentare sul viso a causa dei cambiamenti ormonali [43].
  • Diminuzione del desiderio sessuale: Una ridotta libido è un sintomo frequente, potenzialmente legato ai cambiamenti ormonali, al disagio vaginale o a fattori psicologici [44].

Sintomi emotivi e cognitivi

Cambiamenti dell'umore

Alterazioni dell'umore come sbalzi di umore, irritabilità, ansia e umore basso sono comunemente riportati. Questi cambiamenti emotivi possono essere influenzati dai fluttuanti livelli ormonali che colpiscono i neurotrasmettitori cerebrali come la serotonina, nonché da disturbi del sonno e dallo stress [45].

Difficoltà cognitive

Alcune donne descrivono una "nebbia mentale" (brain fog), che include difficoltà di memoria, problemi di concentrazione e ridotta chiarezza mentale. Sebbene questi cambiamenti siano generalmente lievi e temporanei, possono influire sulla funzionalità quotidiana e sono spesso legati ai disturbi del sonno e ai cambiamenti ormonali [23].

{{Image|A woman sitting at a desk, looking confused while trying to remember something, with a calendar and notes in front of her|Donna che sperimenta difficoltà cognitive durante la menopausa}

Variabilità dei sintomi

L'esperienza della menopausa è altamente individualizzata. La variabilità dei sintomi è influenzata da una combinazione di fattori genetici, stile di vita, stato di salute generale e benessere psicologico [38]. Inoltre, fattori socioculturali come le attitudini verso l'invecchiamento, i ruoli di genere e le disparità socioeconomiche possono modulare l'intensità percepita dei sintomi e le strategie di affrontamento [48]. Per esempio, in culture dove la menopausa è vista come una transizione naturale verso una maggiore saggezza e autorità, le donne possono riferire meno sintomi negativi rispetto a quelle in società dove l'invecchiamento femminile è stigmatizzato [49]. L'approccio terapeutico, che può includere terapia ormonale sostitutiva (HRT), farmaci non ormonali come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gabapentin, o approcci non farmacologici come la terapia cognitivo-comportamentale (CBT) e la mindfulness, deve essere personalizzato sulla base di questa complessa interazione di fattori biologici e sociali.

Diagnosi e marcatori ormonali

La diagnosi della menopausa si basa principalmente su criteri clinici, in particolare sull'assenza di mestruazioni per 12 mesi consecutivi in donne di età compresa tra 45 e 55 anni, con un'età media di circa 51 anni [1]. In questo gruppo di età, i test ormonali non sono raccomandati come strumento di routine, poiché le fluttuazioni ormonali tipiche della perimenopausa rendono poco affidabili le misurazioni singole [51]. Tuttavia, i marcatori ormonali possono essere utili in contesti clinici specifici, come la valutazione di donne con sintomi atipici, la sospetta insufficienza ovarica precoce o la necessità di confermare la menopausa in assenza di dati mestruali (ad esempio, dopo isterectomia).

Marcatori ormonali principali

Ormone follicolostimolante (FSH)

L'ormone follicolostimolante (FSH) è il marcatore endocrino più comunemente utilizzato per supportare la diagnosi della transizione menopausale. Con il declino della riserva ovarica, la riduzione di inibina B e estradiolo diminuisce il feedback negativo sull'ipofisi, portando a un aumento progressivo dei livelli di FSH. Durante la perimenopausa, i livelli di FSH superano spesso i 10–15 mIU/mL e aumentano ulteriormente in prossimità dell'ultima mestruazione. Un livello di FSH superiore a 30 mIU/mL, misurato in due occasioni distanziate di almeno 4–6 settimane, è generalmente considerato indicativo di insufficienza ovarica e supporta la diagnosi di perimenopausa o menopausa precoce [52]. Tuttavia, a causa delle ampie fluttuazioni cicliche durante la perimenopausa, un singolo valore normale o basso non esclude la transizione menopausale, soprattutto in presenza di sintomi tipici come cicli irregolari o vampate di calore [53].

Estradiolo

L'estradiolo, la principale forma biologicamente attiva degli estrogeni, è prodotto dai follicoli ovarici in sviluppo. Durante la perimenopausa, i livelli di estradiolo mostrano una marcata variabilità, con picchi intermittenti seguiti da periodi di ipoestrogenismo prolungato. In postmenopausa, i livelli di estradiolo scendono tipicamente al di sotto di 30 pg/mL (circa 110 pmol/L), derivando principalmente dall'aromatizzazione periferica degli androgeni nel tessuto adiposo [7]. A causa di questa elevata variabilità intra-individuale, la misurazione dell'estradiolo non è raccomandata per la diagnosi di routine della menopausa, ma può essere utile per monitorare l'assorbimento e la dose in donne in trattamento con terapia ormonale [55].

Ormone anti-Mülleriano (AMH)

L'ormone anti-Mülleriano (AMH), prodotto dalle cellule della granulosa dei follicoli preantrali e antrali piccoli, è un marcatore sensibile della riserva ovarica. I livelli di AMH declinano progressivamente con l'età e spesso diventano indosabili circa 5 anni prima dell'ultima mestruazione, riflettendo la riduzione dell'attività follicolare [56]. Sebbene l'AMH non sia un predittore definitivo dell'età esatta della menopausa per singole donne, può essere utile per prevedere il momento della menopausa entro una finestra di 5 anni, soprattutto quando si utilizzano misurazioni seriali per valutare il tasso di declino [57]. La sua utilità clinica è maggiore nella consulenza riproduttiva e nella valutazione della fertilità, piuttosto che nella diagnosi diretta della menopausa [58].

Contesti clinici specifici per il test ormonale

I test ormonali sono particolarmente indicati in alcuni scenari clinici ben definiti. In donne di età inferiore a 45 anni con amenorrea o sintomi da carenza estrogenica, un livello elevato di FSH conferma la diagnosi di insufficienza ovarica primaria (POI), che richiede ulteriori indagini genetiche (ad esempio, test per la premutazione del gene FMR1) e di screening autoimmune [59]. In donne con isterectomia o in quelle che usano un dispositivo intrauterino (DIU) che impedisce il monitoraggio dei cicli mestruali, la misurazione del FSH può aiutare a confermare lo stato menopausale. Inoltre, l'AMH può essere utile nella pianificazione riproduttiva e nella valutazione della riserva ovarica in donne con presentazione atipica [60].

Differenziazione dalla patologia endocrina

È fondamentale distinguere la menopausa fisiologica da condizioni endocrine patologiche che possono mimarne i sintomi. I disturbi della tiroide, sia l'ipotiroidismo che l'ipertiroidismo, condividono sintomi come affaticamento, alterazioni del peso, instabilità dell'umore e irregolarità mestruale. Pertanto, la misurazione dell'ormone stimolante la tiroide (TSH), della tiroxina libera (T4) e della triiodotironina libera (T3) è essenziale per escludere una disfunzione tiroidea, specialmente quando i sintomi sono atipici o sproporzionati [61]. Allo stesso modo, i disturbi ipofisari, come l'ipopituitarismo, possono causare ipogonadismo secondario con sintomi simili alla menopausa, ma con livelli di FSH e ormone luteinizzante (LH) inappropriatamente bassi. In questi casi, è necessaria una valutazione più ampia della funzione ipofisaria, inclusa la misurazione della prolattina, del cortisolo e, se indicato, una risonanza magnetica (RM) dell'ipofisi [62].

Trattamenti ormonali e non ormonali

La gestione dei sintomi della menopausa richiede un approccio personalizzato che integra opzioni terapeutiche ormonali e non ormonali, scelte sulla base della gravità dei sintomi, della storia clinica individuale e delle preferenze della paziente. La terapia ormonale sostitutiva (HRT), comunemente nota come menopausa ormonale (MHT), rimane il trattamento più efficace per i sintomi vasomotori come vampate di calore e sudorazioni notturne, ma il suo utilizzo deve essere valutato attentamente in relazione ai rischi e ai benefici [63]. L'MHT è particolarmente indicata nelle donne sintomatiche al di sotto dei 60 anni o entro 10 anni dalla menopausa, periodo noto come "finestra di opportunità", in cui il profilo rischio-beneficio è più favorevole [64]. Per le pazienti con utero integro, è necessaria una terapia combinata con , mentre quelle sottoposte a isterectomia possono ricevere solo estrogeni, con un profilo di sicurezza più favorevole [65]. L'approccio transdermico (cerotti, gel) è preferito rispetto a quello orale nelle donne con aumentato rischio cardiovascolare, poiché riduce il rischio di trombosi venosa [66].

Terapie non ormonali per i sintomi vasomotori

Per le donne che non possono o non desiderano utilizzare terapie ormonali, sono disponibili diverse opzioni non ormonali. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI), come paroxetina e venlafaxina, sono efficaci nel ridurre la frequenza e la gravità delle vampate di calore, con una riduzione del 37–64% [67]. La paroxetina a basso dosaggio (7,5 mg/die) è approvata dalla FDA per questo scopo. Un'altra opzione è il gabapentin, un farmaco anticonvulsivante, che riduce i sintomi vasomotori del 30–40%, risultando particolarmente utile per le sudorazioni notturne [67]. La clonidina, un agonista alfa-2, ha un'efficacia modesta ma può essere considerata in donne con ipertensione concomitante [69].

{{Image|A woman consulting with her doctor about menopausal hormone therapy options, with visual representations of hormone pills, patches, and non-hormonal medications in the background|Donna che discute con il medico delle opzioni terapeutiche per la menopausa}

Terapie locali per i sintomi genitourinari

I sintomi del sindromo genitourinario da menopausa (GSM), come secchezza vaginale, dolore durante i rapporti sessuali (dispareunia) e incontinenza urinaria, possono essere trattati efficacemente con terapie locali. L'uso di estrogeni vaginali a basso dosaggio (creme, ovuli, anelli) agisce localmente, con un'assorbimento sistemico minimo, rendendoli sicuri per molte donne, anche quelle con controindicazioni all'MHT sistemica [32]. Un'alternativa non ormonale è il ospemifene, un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERM) orale, approvato per il trattamento della dispareunia moderata-severa [71]. Un'altra opzione è il deidroepiandrosterone (DHEA) vaginale, che viene convertito localmente in estrogeni e androgeni, migliorando l'elasticità e l'idratazione dei tessuti [72].

Nuove terapie: antagonisti del recettore della neurochinina 3 (NK3)

Una svolta significativa nel trattamento non ormonale delle vampate di calore è rappresentata dagli antagonisti del recettore della neurochinina 3 (NK3), come fezolinetant ed elinzanetant. Questi farmaci agiscono sulle cellule KNDy (kisspeptina-neurochinina B-dinorfina) nell'ipotalamo, bloccando il segnale che innesta la risposta di dispersione del calore [73]. Fezolinetant, approvato dalla FDA nel 2023, riduce le vampate di calore del 60–73% senza alterare i livelli ormonali sistemici, offrendo un'opzione sicura per le donne con storia di cancro al seno o malattie cardiovascolari [74]. Tuttavia, richiede un monitoraggio epatico a causa del rischio di rari casi di danno epatico grave [75].

Considerazioni sulla sicurezza e controindicazioni

La scelta della terapia deve considerare attentamente le controindicazioni. L'MHT è controindicata in caso di cancro al seno o all'endometrio, trombosi venosa attiva, malattia epatica grave e sanguinamento vaginale inspiegato [76]. Le interazioni farmacologiche sono cruciali: gli estrogeni orali possono essere inattivati da induttori del citocromo P450 come la rifampicina, mentre gli SSRI come la paroxetina possono interferire con l'efficacia del tamoxifene nei sopravvissuti al cancro al seno [77]. I farmaci non ormonali presentano i loro profili di effetti collaterali: gli SSRI possono causare disfunzione sessuale, il gabapentin sonnolenza e vertigini, e la clonidina bocca asciutta e ipotensione [78]. L'integrazione di queste informazioni con strumenti di supporto decisionale clinico, come l'algoritmo sviluppato dalla North American Menopause Society, consente una gestione personalizzata e basata sull'evidenza [79].

Salute metabolica e cardiovascolare

La transizione menopausale rappresenta un punto critico per la salute metabolica e cardiovascolare delle donne, poiché il declino degli estrogeni induce profondi cambiamenti nel metabolismo e nel sistema cardiovascolare. Prima della menopausa, gli estrogeni svolgono un ruolo protettivo sul cuore e sui vasi sanguigni, contribuendo a mantenere un profilo lipidico favorevole, una buona funzionalità endoteliale e una pressione arteriosa stabile. Dopo la menopausa, la perdita di questa protezione ormonale si associa a un aumento significativo del rischio di malattie cardiovascolari (MCV), la principale causa di morte nelle donne in età postmenopausale [30].

Cambiamenti metabolici e composizione corporea

Uno dei cambiamenti più evidenti durante la menopausa è la ridistribuzione del grasso corporeo, con un aumento del tessuto adiposo viscerale e una riduzione del grasso sottocutaneo. Questo fenotipo "a mela" (androide) è più metabolico attivo e pro-infiammatorio rispetto al fenotipo "a pera" (ginoide), contribuendo all’insorgenza di resistenza insulinica e sindrome metabolica [81]. Anche in assenza di aumento di peso, le donne tendono a guadagnare circa 1–2 kg all’anno durante la transizione, con un accumulo preferenziale a livello addominale [82]. Questo accumulo viscerale è legato non solo alla carenza di estrogeni, ma anche a un aumento relativo dell’attività androgenica, in particolare del testosterone, che favorisce la deposizione di grasso centrale [83].

La menopausa è inoltre associata a un peggioramento della sensibilità all’insulina, indipendentemente dall’età e dall’indice di massa corporea (BMI). Studi hanno dimostrato che le donne postmenopausali presentano tassi ridotti di smaltimento del glucosio e segnalazione insulinica alterata, aumentando il rischio di diabete mellito di tipo 2 [84]. Il profilo metabolico postprandiale è alterato, con escursioni più elevate e prolungate della glicemia e dei lipidi dopo i pasti, come evidenziato dallo studio ZOE PREDICT [85].

Alterazioni del profilo lipidico

La carenza di estrogeni ha un impatto diretto sul metabolismo epatico delle lipoproteine, portando a un profilo lipidico aterogenico:

  • Aumento del colesterolo totale e delle lipoproteine a bassa densità (LDL, il "colesterolo cattivo")
  • Aumento dei trigliceridi
  • Diminuzione del colesterolo a alta densità (HDL, il "colesterolo buono"), specialmente con il progredire degli anni dalla menopausa
  • Aumento delle particelle di LDL piccole e dense, più aterogeniche rispetto a quelle grandi e fluttuanti

Questi cambiamenti sono direttamente correlati al ritiro degli estrogeni e peggiorano con il tempo trascorso dalla menopausa, sottolineando l’importanza di un intervento precoce [86].

Rischio cardiovascolare e cambiamenti vascolari

Il rischio di malattie cardiovascolari aumenta in modo accelerato durante la transizione menopausale, indipendentemente dall’invecchiamento cronologico. Studi longitudinali mostrano che il tasso di incremento della malattia coronarica si intensifica dopo la menopausa, coincidendo con i cambiamenti metabolici avversi [87]. L’American Heart Association (AHA) considera questo periodo una “finestra di opportunità” per la prevenzione primaria [30].

Gli estrogeni hanno effetti vasoprotettivi, tra cui la promozione della produzione di ossido nitrico, la riduzione dello stress ossidativo e la regolazione del tono vascolare. La loro carenza comporta:

  • Disfunzione endoteliale
  • Aumento della rigidità arteriosa
  • Stato pro-infiammatorio e pro-trombotico
  • Aumento della pressione arteriosa

Questi fattori contribuiscono all’invecchiamento vascolare e aumentano il rischio di ipertensione, infarto miocardico e ictus [89].

Un’altra condizione emergente è l’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata (HFpEF), che colpisce in modo sproporzionato le donne postmenopausali. Questa forma di insufficienza cardiaca è spesso preceduta da sindrome metabolica, ipertensione e obesità, e la carenza di estrogeni è implicata in alterazioni miocardiche che favoriscono fibrosi e disfunzione diastolica [90].

Strategie di riduzione del rischio cardiovascolare

Interventi sullo stile di vita

Il fondamento della prevenzione cardiovascolare è rappresentato dagli interventi sullo stile di vita:

  • Dieta: La dieta mediterranea è fortemente raccomandata per il suo effetto protettivo sul cuore, grazie al miglioramento del profilo lipidico, della pressione arteriosa e della massa grassa viscerale [91]. Una riduzione calorica moderata (300–500 kcal/giorno) può contrastare il declino del metabolismo basale legato all’età e alla menopausa.
  • Attività fisica: Almeno 150 minuti settimanali di attività aerobica moderata (es. camminata veloce, ciclismo) migliorano la sensibilità insulinica e riducono la pressione arteriosa. L’allenamento di resistenza (2 o più sessioni settimanali) aiuta a preservare la massa muscolare magra e a migliorare l’omeostasi del glucosio [87].
  • Gestione del peso: Una perdita di peso anche modesta (5–10% del peso corporeo) migliora significativamente la sensibilità insulinica, il profilo lipidico e la pressione arteriosa [93].

Valutazione e monitoraggio del rischio cardiovascolare

La valutazione del rischio cardiovascolare dovrebbe essere parte integrante della visita durante la transizione menopausale e includere:

  • Misurazione della pressione arteriosa
  • Profilo lipidico a digiuno
  • Glicemia a digiuno e emoglobina glicata (HbA1c)
  • Circonferenza vita (valore ≥88 cm indica rischio aumentato)
  • Calcolo del rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) a 10 anni tramite strumenti come le Equazioni di Coorte Combinata (Pooled Cohort Equations)

L’identificazione precoce dei fattori di rischio consente interventi tempestivi [94].

Terapia ormonale menopausale (MHT) e rischio cardiovascolare

La MHT rimane il trattamento più efficace per i sintomi vasomotori e urogenitali, ma il suo impatto sul sistema cardiovascolare dipende fortemente dal timing dell’inizio, dal profilo della paziente e dalla via di somministrazione:

  • Ipotesi del timing: L’inizio della MHT vicino al momento della menopausa (generalmente prima dei 60 anni o entro 10 anni dal termine delle mestruazioni) è associato a effetti neutri o potenzialmente benefici sul cuore, inclusi miglioramenti della sensibilità insulinica e del profilo lipidico [95].
  • Rischi: La MHT aumenta il rischio di ictus, tromboembolia venosa e, con la terapia combinata estrogeno-progestinica, un lieve aumento del rischio di cancro al seno, soprattutto con uso prolungato [96].
  • Raccomandazioni: La MHT deve essere individualizzata, utilizzando la dose più bassa efficace per il tempo necessario al controllo dei sintomi, ed evitata in donne con malattia cardiovascolare conclamata o rischio elevato [97].

La somministrazione transdermica di estrogeni potrebbe offrire un profilo cardiovascolare più favorevole rispetto a quella orale, poiché ha un impatto minore sui fattori della coagulazione e sull’infiammazione [95].

Interventi farmacologici per donne ad alto rischio

Per le donne con sindrome metabolica, diabete o alto rischio di MCV:

  • Statine: Indicate per la prevenzione primaria o secondaria in base ai livelli lipidici e al punteggio di rischio.
  • Antipertensivi: Inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) o antagonisti del recettore dell’angiotensina (ARB) potrebbero essere preferiti in donne con resistenza insulinica.
  • Agonisti del recettore GLP-1: Efficaci per la perdita di peso, il controllo glicemico e la riduzione del rischio cardiovascolare in donne con obesità e diabete di tipo 2 [99].

Conclusioni

La menopausa rappresenta una svolta cruciale per la salute cardiovascolare e metabolica delle donne. La carenza di estrogeni induce cambiamenti avversi nella composizione corporea, nella sensibilità insulinica e nel profilo lipidico, portando a un aumento del rischio di malattie cardiovascolari. Tuttavia, questo periodo offre anche un’importante opportunità per l’intervento. Strategie basate sullo stile di vita, come una dieta cardioprotettiva, l’attività fisica regolare e la gestione del peso, sono fondamentali per ridurre il rischio a lungo termine. La valutazione precoce del rischio cardiovascolare, l’uso individualizzato della terapia ormonale menopausale e, se necessario, interventi farmacologici mirati possono migliorare significativamente gli esiti di salute. I professionisti sanitari dovrebbero impegnarsi attivamente con le donne durante questa transizione, promuovendo cure preventive e incoraggiando abitudini sostenibili che supportino un invecchiamento in salute.

Salute ossea e prevenzione dell'osteoporosi

La transizione menopausale comporta un significativo declino dei livelli di estrogeno, un ormone fondamentale per il mantenimento della salute ossea. La riduzione di questo ormone accelera il rimodellamento osseo, con un aumento della riassorbimento da parte degli osteoclasti rispetto alla formazione mediata dagli osteoblasti, portando a una rapida perdita di massa ossea. Questo processo aumenta in modo considerevole il rischio di sviluppare osteoporosi, una condizione caratterizzata da ridotta densità minerale ossea (BMD) e maggiore suscettibilità alle fratture, in particolare a livello di femore, colonna vertebrale, polso e spalla [1]. La perdita ossea è più rapida nei primi anni successivi alla menopausa, rendendo cruciale l'intervento precoce per prevenire danni irreversibili.

Strategie non farmacologiche per la prevenzione

La prevenzione dell'osteoporosi inizia con modifiche dello stile di vita che sostengono la salute scheletrica. L'esercizio fisico regolare, in particolare quello di carico e di resistenza, è essenziale per stimolare la formazione ossea e migliorare l'equilibrio, riducendo così il rischio di cadute e fratture. Attività come camminare, correre, salire le scale e fare pesi sono altamente raccomandate [101]. Una dieta ricca di calcio e vitamina D è altrettanto fondamentale. Le donne postmenopausiche dovrebbero assumere circa 1.200 mg di calcio al giorno, preferibilmente attraverso fonti alimentari come latticini, verdure a foglia verde scuro, pesce con le ossa (ad esempio sardine) e alimenti fortificati [102]. L'assunzione di vitamina D, raccomandata intorno a 800 UI al giorno, è cruciale per favorire l'assorbimento del calcio e il metabolismo osseo [103]. L'evidenza scientifica conferma che la supplementazione combinata di calcio e vitamina D aumenta la densità minerale ossea e riduce la perdita ossea nelle donne postmenopausali [104]. Altri fattori di stile di vita importanti includono il cessare il fumo, limitare l'assunzione di alcol a meno di tre bevande al giorno e mantenere un peso corporeo sano, poiché un basso peso corporeo (<57 kg) è un fattore di rischio noto per l'osteoporosi [105].

Valutazione del rischio e screening

La valutazione del rischio di frattura è fondamentale per guidare le decisioni terapeutiche. Il Task Force per la Prevenzione delle Malattie degli Stati Uniti (USPSTF) raccomanda lo screening per l'osteoporosi mediante densitometria ossea a raggi X a doppia energia (DXA) in tutte le donne di età pari o superiore a 65 anni [106]. Per le donne più giovani ma postmenopausiche, lo screening è indicato se il rischio di frattura è equivalente a quello di una donna di 65 anni senza ulteriori fattori di rischio. Le donne con insufficienza ovarica precoce o menopausa precoce (prima dei 45 anni) dovrebbero essere sottoposte a screening al momento della diagnosi a causa del loro rischio significativamente elevato [107]. Lo strumento di valutazione del rischio di frattura (FRAX®) è ampiamente utilizzato per stimare la probabilità di una donna di subire una frattura osteoporotica maggiore (vertebrale, avambraccio, anca o spalla) o una frattura dell'anca nei successivi 10 anni [108]. FRAX integra fattori di rischio clinici, con o senza la densità minerale ossea, per guidare le decisioni terapeutiche. Le linee guida raccomandano un trattamento farmacologico quando il rischio di frattura osteoporotica maggiore supera una soglia specifica per paese, ad esempio superiore al 10% nel Regno Unito [109].

Trattamenti farmacologici

Il trattamento farmacologico è indicato per le donne postmenopausiche con una frattura dell'anca o della colonna vertebrale (indipendentemente dal valore di BMD), con un punteggio T di ≤−2,5 al collo del femore, all'anca totale o alla colonna lombare (diagnosi di osteoporosi), o con osteopenia (punteggio T tra −1,0 e −2,5) e un elevato rischio di frattura determinato da FRAX o altri strumenti di valutazione del rischio [110]. I farmaci di prima linea sono i bisfosfonati orali o endovenosi (ad esempio alendronato, risedronato, acido zoledronico), che sono stati dimostrati efficaci nel ridurre significativamente le fratture vertebrali e non vertebrali [110]. La durata del trattamento è generalmente raccomandata per 3–5 anni, dopo di che il rischio di frattura dovrebbe essere rivalutato per determinare se continuare la terapia o considerare una "pausa terapeutica" [112].

Ruolo della terapia ormonale menopausale (MHT)

La terapia ormonale menopausale (MHT) è un'opzione efficace per prevenire la perdita ossea e ridurre il rischio di fratture nelle donne perimenopausali e postmenopausali precoci, in particolare quelle con insufficienza ovarica precoce o sintomi menopausali significativi [113]. La terapia con estrogeni migliora la densità minerale ossea, potenzia la microarchitettura ossea e riduce sia le fratture vertebrali che quelle non vertebrali [114]. I benefici sulla salute ossea sono più pronunciati quando la MHT viene iniziata all'inizio della transizione menopausale e proseguita per diversi anni [115]. Tuttavia, a causa dei potenziali rischi—tra cui tromboembolia venosa, ictus e, con la terapia combinata estrogeno-progestinica, un lieve aumento del rischio di cancro al seno—la MHT è generalmente raccomandata principalmente per le donne sintomatiche di età inferiore ai 60 anni o entro 10 anni dalla menopausa [116]. Non è solitamente la prima scelta per il trattamento dell'osteoporosi nelle donne postmenopausali più anziane, a meno che non esistano controindicazioni ad altri trattamenti o la paziente la preferisca dopo una decisione condivisa.

Aspetti psicologici e benessere mentale

La transizione menopausale è un periodo di significativi cambiamenti biologici, psicologici e sociali che possono influenzare profondamente il benessere mentale delle donne. Oltre ai sintomi fisici come le vampate di calore e i disturbi del sonno, molte donne sperimentano alterazioni dell'umore, ansia, irritabilità e sintomi depressivi. Questi cambiamenti emotivi sono legati non solo ai fluttuanti livelli di estrogeno e , ma anche a fattori psicosociali legati all'età, ai ruoli familiari e alle aspettative culturali [117].

Cambiamenti emotivi e cognitivi comuni

Durante la perimenopausa, le fluttuazioni ormonali possono alterare la regolazione neurochimica del cervello, influenzando i neurotrasmettitori coinvolti nell'umore come la serotonina, la dopamina e la noradrenalina [118]. Questo può aumentare la vulnerabilità a disturbi dell'umore. Studi indicano che circa il 28% delle donne postmenopausali sperimenta sintomi depressivi, con un aumento del rischio durante la perimenopausa indipendentemente dagli stress esterni [117].

I sintomi più comuni includono:

  • irritabilità e sbalzi d'umore
  • Ansia e tensione
  • Sensazione di tristezza o basso umore
  • Difficoltà di concentrazione, spesso descritte come "brain fog"
  • Alterazioni della memoria verbale e della velocità di elaborazione cognitiva [120]

Questi sintomi cognitivi, sebbene spesso transitori, possono influenzare negativamente la qualità della vita, l'autostima e la funzionalità quotidiana [121].

Interazione tra ormoni e stress di vita

La menopausa spesso coincide con altre transizioni significative della vita media, amplificando il carico emotivo. Questo fenomeno, noto come "midlife collision", combina cambiamenti biologici con pressioni sociali e familiari [122].

Fattori psicosociali chiave includono:

  • Sindrome del nido vuoto: Quando i figli lasciano la casa, molte donne affrontano una crisi di identità, specialmente se il ruolo di madre era centrale nella loro autopercezione [123].
  • Cura dei genitori anziani: Le donne della generazione "a sandwich" bilanciano le responsabilità verso figli e genitori, aumentando il rischio di burnout e stress cronico [124].
  • Transizioni di carriera: Pressioni professionali, ristrutturazioni lavorative o ageismo possono minare l'autostima e intensificare l'ansia [122].

Questi stressori interagiscono con la vulnerabilità biologica, abbassando la soglia per lo sviluppo di disturbi dell'umore e rendendo più difficile la gestione dei sintomi fisici [126].

Strategie terapeutiche non farmacologiche

La gestione del benessere mentale durante la menopausa richiede un approccio integrato che affronti sia gli aspetti biologici che psicosociali. La terapia cognitivo-comportamentale (CBT) è raccomandata come intervento di prima linea per i sintomi emotivi legati alla menopausa [127]. La CBT aiuta le donne a ristrutturare pensieri negativi legati all'invecchiamento, all'immagine corporea e alla perdita di fertilità, migliorando l'adattamento emotivo e riducendo la gravità delle vampate di calore [128].

Altre strategie efficaci includono:

  • Mindfulness e meditazione: Interventi basati sulla mindfulness, come il Mindfulness-Based Stress Reduction (MBSR), migliorano significativamente ansia, depressione e qualità della vita [129].
  • Gruppi di supporto: Le reti sociali e i gruppi di supporto riducono l'isolamento e normalizzano l'esperienza menopausale.
  • Educazione terapeutica: Fornire informazioni accurate sulla menopausa aiuta a ridurre la paura e l'autocolpevolizzazione [130].

Fattori socioculturali e identità di genere

Le esperienze psicologiche legate alla menopausa sono fortemente modulate da fattori culturali, di razza e di genere. In molte società occidentali, l'invecchiamento femminile è stigmatizzato, e la menopausa può essere percepita come una perdita di femminilità e valore sociale, contribuendo a disturbi dell'immagine corporea e bassa autostima [131]. Al contrario, in alcune culture, come tra le donne Mosuo in Cina, la menopausa è vista come un passaggio verso un ruolo di maggiore autorità e rispetto, riducendo il carico emotivo [49].

Le donne di razza nera e di origine ispanica negli Stati Uniti tendono a sperimentare sintomi più gravi e un accesso più limitato a cure adeguate, a causa di disuguaglianze strutturali, discriminazione e mistrust verso il sistema sanitario [133]. Inoltre, le persone transgender e non binarie possono affrontare sfide uniche legate all'identità di genere e al trattamento ormonale, richiedendo approcci sensibili e personalizzati [134].

Impatto sul benessere generale

La menopausa rappresenta un'opportunità per una rinascita identitaria e un riorientamento verso il benessere personale. Interventi che integrano supporto psicologico, modifica dello stile di vita e validazione culturale possono trasformare questa fase da una crisi a un momento di crescita. La promozione di modelli di invecchiamento positivi, il riconoscimento del valore delle donne mature e l'accesso a cure sensibili al genere sono essenziali per un'esperienza menopausale sana e rispettosa [135].

In conclusione, il benessere mentale durante la menopausa è influenzato da un complesso intreccio di fattori biologici, psicologici e socioculturali. Un approccio olistico che includa terapia cognitivo-comportamentale (CBT), mindfulness, supporto sociale e sensibilità culturale è fondamentale per promuovere resilienza emotiva e qualità della vita.

Fattori socioculturali e disuguaglianze nell'accesso alle cure

Le esperienze e la gestione della menopausa sono profondamente influenzate da fattori socioculturali, tra cui atteggiamenti sociali verso l'invecchiamento, ruoli di genere, background etnico e contesti socioeconomici. In molte società occidentali, l'invecchiamento femminile è spesso stigmatizzato, con norme culturali che enfatizzano la giovinezza e la fertilità come pilastri del valore femminile ruoli di genere [136]. Questo può portare a un’internalizzazione dell’etàismo e a una bassa autostima, aggravando sintomi emotivi come ansia e depressione. Al contrario, in alcune culture non occidentali, come tra le donne Mosuo in Cina o alcune comunità indigene, la menopausa è vista come un passaggio verso un ruolo di maggiore autorità e saggezza, riducendo il disagio psicologico e il numero di sintomi riportati [49].

Disparità socioeconomiche e accesso alle cure

Le donne nei paesi a basso e medio reddito (LMICs) affrontano barriere significative nell’accesso alle cure per la menopausa rispetto a quelle nei paesi ad alto reddito (HICs). In questi contesti, lo stigma culturale, la mancanza di consapevolezza e l’assenza di politiche sanitarie nazionali specifiche per la menopausa ostacolano la ricerca di aiuto [138]. In Iran, ad esempio, le donne postmenopausali riportano ostacoli legati a tabù sociali e alla scarsa conoscenza, specialmente riguardo ai sintomi sessuali, che raramente vengono discussi con i medici [139]. In India, le donne rurali soffrono di accesso limitato alle cure, bassa consapevolezza e tassi più elevati di menopausa precoce [138].

Inoltre, il trattamento ormonale sostitutivo (HRT) rimane poco utilizzato e poco studiato nei LMICs, nonostante il suo potenziale per alleviare i sintomi e ridurre i rischi a lungo termine come l’osteoporosi e le malattie cardiovascolari [141]. Le indagini tra i farmacisti in Sri Lanka, Nepal e Nigeria mostrano una disponibilità irregolare di HRT, con tassi di accesso che variano dal 42% in Nigeria al 92,7% in Nepal, evidenziando sfide legate alla catena di approvvigionamento e ai costi [141]. Anche quando disponibile, l’HRT può essere economicamente inaccessibile per molte donne, specialmente in aree rurali o impoverite [143].

Differenze etniche e disparità sanitarie

Le differenze etniche influenzano sia l’esperienza dei sintomi che le strategie di coping. Le donne nere, ispaniche e di altre minoranze razziali ed etniche (REM) negli Stati Uniti riportano sintomi menopausali più gravi, inclusi vampate di calore, disturbi del sonno e sintomi depressivi, rispetto alle loro controparti bianche [144]. Le donne nere raggiungono la menopausa in media 8,5 mesi prima delle donne bianche e affrontano un carico maggiore di sintomi vasomotori e psicologici [145].

Tuttavia, nonostante una maggiore gravità dei sintomi, le donne nere e ispaniche sono meno propense a ricevere terapia ormonale o supporto per la salute mentale, riflettendo disuguaglianze più ampie nell’assistenza sanitaria [133]. Queste disparità sono radicate nel razzismo sistemico, nello stress cronico, nella marginalizzazione economica e nella sfiducia nei sistemi sanitari, che contribuiscono a diagnosi ritardate e trattamenti inadeguati [147].

Rimedi tradizionali e pluralismo medico

In molti contesti non occidentali, i rimedi tradizionali e complementari giocano un ruolo cruciale nella gestione della menopausa, spesso a causa del limitato accesso all’assistenza sanitaria formale. Le donne ricorrono a rimedi a base di erbe e conoscenze indigene trasmesse di generazione in generazione. In Sudafrica, ad esempio, Sceletium tortuosum (kanna) e Buddleja salviifolia (lelothoane) sono utilizzati per gestire sbalzi d’umore e vampate di calore [148]. In Burkina Faso, i guaritori tradizionali usano trattamenti a base di piante per i disturbi legati alla menopausa [149].

Questi sistemi di cura spesso coesistono con approcci biomedici, creando modelli di pluralismo medico. Molte donne navigano strategicamente tra diversi sistemi di guarigione in base alla gravità dei sintomi, all’accessibilità e alla risonanza culturale [150]. Tuttavia, l’uso di rimedi tradizionali può ritardare o sostituire trattamenti medici efficaci, soprattutto quando non supportati da evidenze cliniche. Nonostante ciò, il loro ampio utilizzo sottolinea la necessità che i sistemi sanitari riconoscano e integrino pratiche sicure ed efficaci nei percorsi di cura formali [151].

Stigma e movimenti globali di advocacy

Lo stigma legato alla menopausa rimane un problema globale, ma è particolarmente radicato nei LMICs, dove il silenzio e la vergogna spesso prevalgono. In molte culture, la menopausa è associata alla perdita di fertilità, attrattività e valore sociale, portando all’isolamento e alla riluttanza a cercare aiuto [152]. Questo stigma ha gravi conseguenze per la salute, inclusi sintomi non trattati e ridotta qualità della vita.

Tuttavia, un crescente movimento globale sta sfidando queste narrazioni. Organizzazioni come Menoglobal e Menopause Global Alliance stanno promuovendo la menopausa come una fase naturale della vita piuttosto che un problema medico, sostenendo educazione, supporto sul posto di lavoro e cambiamenti politici [153]. Nei paesi ad alto reddito, una maggiore attenzione mediatica, advocacy clinica e campagne pubbliche hanno contribuito a una maggiore consapevolezza e empowerment [154]. Al contrario, la menopausa rimane largamente invisibile negli agenda di salute pubblica di molti LMICs, dove disuguaglianze strutturali e norme di genere continuano a emarginare le donne di mezza età [153].

Terapie emergenti e prospettive future

Negli ultimi anni, la gestione dei sintomi della menopausa ha visto un'evoluzione significativa grazie allo sviluppo di terapie emergenti che mirano a offrire opzioni sicure ed efficaci, specialmente per le donne che non possono o preferiscono non utilizzare la terapia ormonale sostitutiva (HRT). Queste nuove strategie terapeutiche si basano su una comprensione più profonda dei meccanismi neuroendocrini sottostanti ai sintomi, in particolare quelli vasomotori come le vampate di calore e le sudorazioni notturne. Tra le innovazioni più promettenti, spiccano gli antagonisti del recettore della neurochinina 3 (NK3), che rappresentano un cambiamento di paradigma nel trattamento non ormonale dei disturbi termici.

Antagonisti del recettore della neurochinina 3 (NK3)

Uno dei progressi più rilevanti è l'introduzione degli antagonisti del recettore della neurochinina 3 (NK3), come il fezolinetant e l'elinzanetant. Questi farmaci agiscono bloccando il recettore NK3 nel nucleo arcuato dell'ipotalamo, dove i neuroni KNDy (kisspeptina-neurochinina B-dinorfina) sono iperattivi a causa della diminuzione degli estrogeni durante la menopausa [73]. L'iperattività di questi neuroni stimola in modo inappropriato le risposte di dispersione del calore, causando le vampate. Bloccando il segnale della neurochinina B, questi farmaci ripristinano la stabilità del centro termoregolatore senza alterare i livelli ormonali sistemici [157].

Il fezolinetant, approvato dalla FDA nel 2023, ha dimostrato una riduzione del 73% della frequenza delle vampate in donne con sintomi moderati-severi, con un profilo di sicurezza generalmente favorevole [73]. L'elinzanetant, approvato alla fine del 2025, presenta un'azione duplice come antagonista di NK1 e NK3, potenzialmente offrendo benefici aggiuntivi su umore e sonno grazie al coinvolgimento della sostanza P [159]. Questi agenti offrono un'efficacia comparabile o superiore a quella degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e del gabapentin, con un minor numero di effetti collaterali sessuali e cognitivi, rendendoli particolarmente adatti per donne con storia di cancro al seno o controindicazioni all'uso di ormoni [160].

Considerazioni sulla sicurezza e monitoraggio epatico

Nonostante i vantaggi, il fezolinetant richiede un monitoraggio epatico a causa del rischio raro ma serio di danno epatico. La FDA ha introdotto un avvertimento a scatola nera e raccomanda il controllo delle transaminasi prima dell'inizio e periodicamente durante il trattamento [75]. L'elinzanetant, invece, ha mostrato un profilo di sicurezza più favorevole in termini epatici, con effetti collaterali comuni limitati a cefalea, affaticamento e disturbi gastrointestinali [162]. Entrambi i farmaci non sembrano aumentare il rischio di trombosi venosa o di cancro al seno, un vantaggio significativo rispetto alla terapia ormonale sistemica.

Interazioni farmacologiche e considerazioni cliniche

Gli antagonisti NK3 sono metabolizzati principalmente dal citocromo P450, in particolare CYP3A4. Il fezolinetant agisce come lieve induttore di CYP3A4, il che può ridurre l'efficacia di farmaci come le statine, i contraccettivi orali e gli immunosoppressori [163]. Pertanto, deve essere usato con cautela in associazione con inibitori o induttori forti del CYP3A4. Queste interazioni richiedono una valutazione attenta, specialmente in donne con comorbidità come malattie cardiovascolari o in terapia per altre condizioni croniche [164].

Prospettive future e ricerca in corso

La ricerca sugli antagonisti NK3 è in continua evoluzione. Studi clinici in corso stanno valutando l'efficacia del fezolinetant in donne con cancro al seno in trattamento con inibitori dell'aromatasi, una popolazione con sintomi refrattari e controindicazioni alla terapia ormonale [165]. Inoltre, l'azione duale dell'elinzanetant su NK1 e NK3 apre la strada a potenziali benefici su disturbi dell'umore e del sonno, ampliando l'ambito di applicazione di questi farmaci [166].

L'integrazione di questi nuovi agenti nelle linee guida cliniche, come quelle della North American Menopause Society (NAMS) e della British Menopause Society (BMS), sta trasformando il panorama terapeutico, posizionando gli antagonisti NK3 come opzioni di prima linea per le donne che cercano un sollievo efficace dai sintomi senza ormoni [167]. Il futuro della gestione della menopausa punta quindi verso un approccio personalizzato, basato sulla comprensione dei meccanismi biologici e sulla valutazione del profilo di rischio individuale, con l'obiettivo di migliorare la qualità della vita durante questa fase di transizione.

Riferimenti