L'immunosuppression désigne la réduction ou l'inhibition de l'activité du système immunitaire, ce qui affaiblit la capacité de l'organisme à détecter et combattre les agents pathogènes tels que les bactéries, les virus et les champignons, ainsi qu'à éliminer les cellules anormales ou cancéreuses [1]. Elle peut survenir de manière naturelle dans certaines maladies comme le VIH/SIDA, le cancer ou les maladies auto-immunes, ou être induite intentionnellement par des traitements médicaux, notamment après une greffe d'organe ou dans la gestion des affections inflammatoires chroniques [2]. Les médicaments immunosuppresseurs, tels que les corticostéroïdes, les inhibiteurs de la calcineurine (par exemple, la cyclosporine et le tacrolimus), les inhibiteurs mTOR comme le sirolimus, et les agents biologiques tels que le basiliximab ou le rituximab, agissent sur différents mécanismes cellulaires et moléculaires pour moduler la réponse immunitaire [3]. Bien que l'immunosuppression soit essentielle pour prévenir le rejet de greffe ou contrôler les maladies auto-immunes, elle augmente significativement le risque d'infections opportunistes, de cancers (notamment les lymphoprolifératifs post-greffe et les cancers de la peau) et de complications métaboliques comme le diabète ou l'hypertension artérielle [4]. Une surveillance clinique rigoureuse, incluant la surveillance thérapeutique des médicaments, la vaccination adaptée et la prévention des infections, est cruciale pour équilibrer efficacité thérapeutique et sécurité à long terme. Des approches émergentes, comme les thérapies cellulaires ciblées (par exemple, les CAR-Treg) et les stratégies de tolérance immunologique, visent à obtenir une immunosuppression plus sélective tout en préservant une immunité protectrice globale [5].

Causes de l'immunosuppression

L'immunosuppression peut survenir en raison d'une variété de facteurs, allant de maladies chroniques à des traitements médicaux spécifiques. Ces causes peuvent être regroupées en trois grandes catégories : les affections médicales, les traitements thérapeutiques et d'autres facteurs physiologiques ou environnementaux.

Affections médicales

Plusieurs maladies affaiblissent directement le système immunitaire en perturbant la production, l'activité ou la survie des cellules immunitaires.

VIH/SIDA

Le virus de l'VIH est l'une des causes majeures d'immunosuppression acquise. Il cible et détruit les lymphocytes T CD4+, essentiels à la coordination des réponses immunitaires. À mesure que le nombre de cellules CD4+ diminue, le système immunitaire s'affaiblit progressivement, augmentant la vulnérabilité aux infections opportunistes et aux cancers. Ce stade avancé d'immunosuppression est connu sous le nom de syndrome d'SIDA [6].

Cancers

Certains cancers, en particulier ceux affectant le sang et la moelle osseuse, compromettent la fonction immunitaire. Les leucémies et les lymphomes perturbent la production normale des cellules sanguines, y compris les globules blancs cruciaux pour l'immunité [7]. Ces tumeurs peuvent envahir la moelle osseuse, réduisant ainsi la surveillance et la réponse immunitaires.

Maladies auto-immunes

Les troubles auto-immuns comme le lupus érythémateux systémique ou l'arthrite rhumatoïde impliquent une dysrégulation du système immunitaire. Bien que le système soit hyperactif en attaquant les tissus propres, l'inflammation chronique et les lésions peuvent paradoxalement entraîner une fonction immunitaire globalement altérée. De plus, ces affections sont souvent traitées par des thérapies immunosuppressives, ce qui aggrave encore la compromission immunitaire [7].

Désordres congénitaux de l'immunodéficience

Certaines personnes naissent avec des défauts génétiques qui altèrent le développement ou la fonction du système immunitaire. Des exemples incluent la immunodéficience combinée sévère (SCID) et l'immunodéficience variable commune (CVID). Ces affections entraînent une incapacité permanente à développer des réponses immunitaires efficaces et sont généralement diagnostiquées durant l'enfance [9].

Autres maladies chroniques

Des affections comme le diabète, la maladie rénale chronique, la cirrhose du foie et la malnutrition sont associées à une réponse immunitaire affaiblie. Ces maladies peuvent modifier les voies métaboliques, réduire la fonction des globules blancs ou altérer la production de composants immunitaires [10].

Vieillissement

L'immunosénescence, soit la détérioration progressive du système immunitaire avec l'âge, contribue à un risque accru d'infections et à une efficacité réduite des vaccins chez les personnes âgées. Ce déclin naturel affecte à la fois l'immunité innée et adaptative [11].

Traitements médicaux

Les thérapies médicales, notamment celles conçues pour moduler le système immunitaire, sont une cause fréquente d'immunosuppression.

Médicaments immunosuppresseurs

Ces médicaments sont utilisés intentionnellement pour supprimer l'activité immunitaire dans des contextes cliniques spécifiques :

  • Greffe d'organe : Pour prévenir le rejet de l'organe transplanté, les patients reçoivent des immunosuppresseurs tels que les corticostéroïdes (par exemple, la prednisone), les inhibiteurs de la calcineurine (par exemple, la cyclosporine, le tacrolimus), les antimétabolites (par exemple, l'azathioprine, le mécophénolate) et les anticorps monoclonaux (par exemple, le basiliximab) [12].

  • Maladies auto-immunes : Les immunosuppresseurs sont utilisés pour contrôler les réponses immunitaires excessives dans des affections comme l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis et la maladie inflammatoire de l'intestin. Des médicaments comme le méthotrexate et le cyclophosphamide aident à réduire l'inflammation et les lésions tissulaires [13].

  • Cancer : Certains agents chimiothérapeutiques et traitements ciblés contre le cancer ont des effets immunosuppresseurs. Bien que ce ne soit pas toujours l'objectif principal, ces thérapies peuvent réduire le nombre de globules blancs et altérer la surveillance immunitaire [14].

Corticostéroïdes

Largement utilisés pour leurs effets anti-inflammatoires, les corticostéroïdes comme la prednisone suppriment plusieurs aspects de la fonction immunitaire, notamment l'activation des lymphocytes T et la production de cytokines. Une utilisation prolongée augmente le risque d'infections [14].

Autres facteurs

  • Malnutrition : Les carences en protéines, en vitamines (par exemple, vitamine A, C, D, zinc) et en minéraux altèrent la fonction des cellules immunitaires et la production d'anticorps [11].
  • Infections chroniques : Les infections persistantes peuvent épuiser les ressources immunitaires et conduire à un état de dysfonction immunitaire.
  • Procédures médicales : Les greffes de moelle osseuse et de cellules souches impliquent une immunosuppression temporaire ou prolongée en raison des régimes de conditionnement et de la manipulation du greffon [1].

Mécanismes physiologiques et thérapeutiques

L'immunosuppression repose sur une distinction fondamentale entre les mécanismes physiologiques naturels, qui maintiennent l'homéostasie immunitaire, et les approches thérapeutiques induites, utilisées pour prévenir le rejet de greffe ou contrôler les maladies auto-immunes. Alors que la tolérance immunitaire est un processus endogène et finement régulé, l'immunosuppression clinique est une intervention exogène, souvent non spécifique, qui comporte des risques importants en raison de la suppression globale de la réponse immunitaire [1].

Tolérance immunitaire : les mécanismes physiologiques

La tolérance immunitaire désigne l'ensemble des mécanismes physiologiques qui empêchent le système immunitaire de réagir contre les antigènes du soi, assurant ainsi l'homéostasie et prévenant les maladies auto-immunes. Ce processus se déroule en deux phases principales : la tolérance centrale et la tolérance périphérique.

La tolérance centrale se produit dans les organes lymphoïdes primaires, notamment le thymus pour les lymphocytes T et la moelle osseuse pour les lymphocytes B. Dans le thymus, les lymphocytes T en développement subissent une sélection négative, où les clones autoréactifs qui reconnaissent fortement les antigènes du soi sont éliminés par apoptose. Ce mécanisme garantit que la majorité des lymphocytes T autoréactifs n'entrent pas dans la circulation périphérique [19]. La tolérance périphérique agit comme une sauvegarde pour les lymphocytes T autoréactifs qui échappent à la suppression centrale. Elle repose sur plusieurs mécanismes, notamment l'anergie, un état d'inactivation fonctionnelle des lymphocytes T lorsqu'ils reconnaissent un antigène sans co-stimulation adéquate (par exemple, via les molécules CD28/B7), et l'apoptose induite par activation (AICD), où une stimulation répétée conduit à une mort cellulaire programmée via le récepteur Fas (CD95) [20].

Un rôle central dans la tolérance périphérique est joué par les lymphocytes T régulateurs (Treg), des cellules CD4+CD25+ exprimant le facteur de transcription FOXP3, qui est le maître régulateur de leur identité et de leur fonction suppressive [21]. Les Treg exercent leur effet par plusieurs mécanismes : la sécrétion de cytokines immunosuppressives comme l'interleukine-10 (IL-10), le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) et l'interleukine-35 (IL-35), qui inhibent l'activation des cellules présentatrices d'antigènes (CPA) et des lymphocytes T effecteurs [22] ; la suppression dépendante du contact cellulaire via des molécules comme le CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) et le LAG-3 (lymphocyte activation gene-3), qui inhibent la maturation des CPA [23] ; et la déplétion du microenvironnement en facteurs de croissance comme l'interleukine-2 (IL-2) [22]. Les voies de contrôle immunitaire, telles que CTLA-4 et PD-1, agissent comme des freins physiologiques sur l'activation des lymphocytes T, prévenant les réponses immunitaires excessives et les dommages tissulaires [25].

Immunosuppression thérapeutique : les cibles pharmacologiques

L'immunosuppression thérapeutique est une intervention délibérée, généralement à l'aide de médicaments, pour supprimer la réponse immunitaire dans des contextes cliniques spécifiques. Elle vise à prévenir le rejet de greffe d'organe ou à contrôler les maladies auto-immunes, mais elle est non spécifique et comporte des risques de toxicité. Les principaux médicaments ciblent différentes étapes de l'activation et de la prolifération des cellules immunitaires.

Les inhibiteurs de la calcineurine (IC), tels que la cyclosporine et le tacrolimus, sont des piliers de la thérapie immunosuppressive. Ils bloquent l'activation précoce des lymphocytes T en interférant avec la signalisation du récepteur T (TCR). Lors de l'engagement du TCR, la calcineurine, une phosphatase, est activée et déphosphoryle le facteur de transcription NFAT, permettant son entrée dans le noyau pour induire la transcription de l'IL-2. Les IC forment des complexes avec des immunophiline (cyclophiline pour la cyclosporine, FKBP12 pour le tacrolimus) qui inhibent la calcineurine, bloquant ainsi la production d'IL-2 et l'expansion clonale des lymphocytes T [26]. Le tacrolimus est environ 10 à 100 fois plus puissant que la cyclosporine sur une base molaire [27].

Les inhibiteurs mTOR (mammalian target of rapamycin), comme le sirolimus et l'everolimus, ciblent une étape différente. Ils n'empêchent pas l'activation initiale ou la production d'IL-2, mais bloquent la réponse cellulaire à l'IL-2 en inhibant le complexe mTORC1. Cela supprime la biogenèse ribosomique et la traduction des ARNm, arrêtant la progression de la cellule de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire [28]. Un aspect unique de ces médicaments est qu'ils suppriment les lymphocytes T effecteurs tout en favorisant l'expansion et la fonction des lymphocytes T régulateurs (Treg), ce qui peut contribuer à une tolérance améliorée [29].

Les agents anti-prolifératifs, tels que le mycophénolate mofétil (MMF) et l'azathioprine, inhibent la synthèse de l'ADN, empêchant ainsi la prolifération des lymphocytes. Le MMF est hydrolysé en acide mycophénolique (AMP), qui inhibe de façon sélective et réversible l'enzyme IMPDH (inosine monophosphate dehydrogenase), clé de la voie de novo de synthèse des nucléotides de guanine. Comme les lymphocytes dépendent fortement de cette voie, leur prolifération est bloquée en phase S du cycle cellulaire [30]. L'azathioprine, un pro-drogue, est métabolisée en 6-mercaptopurine, qui perturbe la synthèse des purines et cause un arrêt du cycle cellulaire [31].

Stratégies d'induction et de maintenance en transplantation

En transplantation d'organe, l'immunosuppression suit une stratégie en trois phases pour contrôler le risque élevé de rejet aigu. La thérapie d'induction est administrée immédiatement avant, pendant ou après la transplantation pour provoquer une immunosuppression intense et rapide. Elle utilise des agents puissants comme des anticorps polyclonaux (par exemple, l'antithymocyte globulin) ou des anticorps monoclonaux (par exemple, le basiliximab, un antagoniste du récepteur de l'IL-2) pour réduire le risque de rejet précoce [32]. Le basiliximab bloque la liaison de l'IL-2 à son récepteur de haute affinité (CD25) sur les lymphocytes T activés, inhibant ainsi leur prolifération [33].

La thérapie d'entretien est un traitement à long terme, généralement à vie, qui commence après la phase d'induction. Elle repose sur une combinaison de médicaments pour cibler différents aspects du système immunitaire et minimiser la toxicité. Un régime standard comprend un inhibiteur de la calcineurine (tacrolimus ou cyclosporine), un agent anti-prolifératif (MMF ou azathioprine) et un corticostéroïde (comme la prednisone) [34]. L'objectif est de maintenir une immunosuppression suffisante pour prévenir le rejet tout en minimisant les effets indésirables. Enfin, la thérapie de rejet est utilisée si un rejet aigu survient, impliquant souvent des corticostéroïdes à haute dose ou des anticorps pour supprimer rapidement la réponse immunitaire [35].

Mécanismes des agents biologiques

Les agents biologiques, notamment les anticorps monoclonaux, offrent une immunosuppression plus ciblée. Le rituximab, un anticorps chimerique, cible l'antigène CD20 présent sur les lymphocytes B, entraînant leur élimination par cytotoxicité dépendante des cellules tueuses (ADCC) et cytotoxicité dépendante du complément (CDC) [36]. Il est utilisé pour la désensibilisation des receveurs hautement immunisés ou pour traiter le rejet médié par les anticorps. En revanche, le basiliximab cible le sous-unité alpha (CD25) du récepteur de l'IL-2 sur les lymphocytes T activés, bloquant ainsi leur prolifération sans les détruire [37]. Ces agents illustrent la diversité des cibles thérapeutiques, allant de la déplétion cellulaire (rituximab) à l'inhibition fonctionnelle (basiliximab), permettant une modulation plus précise de la réponse immunitaire.

Médicaments immunosuppresseurs et leurs modes d'action

Les médicaments immunosuppresseurs sont des agents pharmacologiques utilisés pour moduler ou inhiber l'activité du système immunitaire, principalement dans le cadre de la prévention du rejet de greffe d'organe ou du traitement des maladies auto-immunes. Ces médicaments agissent sur des voies moléculaires et cellulaires spécifiques impliquées dans l'activation, la prolifération et la fonction des cellules immunitaires, notamment les lymphocytes T, les lymphocytes B et les cytokines. Leur mécanisme d'action varie selon la classe thérapeutique, permettant une approche ciblée ou globale de l'immunosuppression. La compréhension de ces mécanismes est essentielle pour optimiser l'efficacité thérapeutique tout en minimisant les effets indésirables tels que les infections opportunistes ou les cancers [3].

Inhibiteurs de la calcineurine : blocage de l'activation précoce des lymphocytes T

Les inhibiteurs de la calcineurine, tels que la cyclosporine et le tacrolimus, sont des piliers de l'immunosuppression, notamment après une greffe d'organe. Ils agissent en bloquant une étape cruciale de l'activation des lymphocytes T : la signalisation dépendante du récepteur des lymphocytes T (TCR). Lorsque le TCR est stimulé, une augmentation du calcium intracellulaire active la phosphatase calcineurine, qui déphosphoryle le facteur nucléaire NFAT (Nuclear Factor of Activated T cells). Ce dernier migre alors dans le noyau pour induire la transcription de cytokines clés, notamment l'interleukine-2 (IL-2), essentielle à la prolifération et à l'expansion clonale des lymphocytes T [39]. La cyclosporine se lie à la cyclophiline, tandis que le tacrolimus se lie à la protéine FKBP12 ; ces complexes inhibent ensuite la calcineurine, empêchant la production d'IL-2 et bloquant ainsi l'initiation de la réponse immunitaire adaptative [40]. Ce mécanisme cible spécifiquement l'activation précoce des lymphocytes T, ce qui en fait des agents puissants pour prévenir le rejet aigu de greffe [41].

Inhibiteurs mTOR : modulation de la prolifération et différenciation lymphocytaire

Les inhibiteurs mTOR, comme le sirolimus (rapamycine) et l'everolimus, ciblent la kinase mTOR (mammalian target of rapamycin), une protéine centrale dans la régulation de la croissance, du métabolisme et de la prolifération cellulaire. Contrairement aux inhibiteurs de la calcineurine, les inhibiteurs mTOR n'empêchent pas la production d'IL-2, mais bloquent la réponse cellulaire à cette cytokine. Après liaison de l'IL-2 à son récepteur, la voie PI3K-Akt active mTORC1, qui favorise la synthèse protéique, la reprogrammation métabolique (comme la glycolyse) et la progression du cycle cellulaire. Le sirolimus, en se liant à FKBP12, forme un complexe qui inhibe mTORC1, ce qui supprime la biogenèse ribosomale et la traduction dépendante de la coiffe, nécessaires à la prolifération des lymphocytes T [28]. Un aspect particulier de leur profil immunomodulateur est qu'ils inhibent les lymphocytes effecteurs tout en favorisant l'expansion et la fonction des cellules T régulatrices (Treg), essentielles à la tolérance immunologique [29]. Cette action différentielle peut réduire l'alloreactivité et diminuer le risque de rejet chronique ou de lymphoprolifératif post-greffe [44].

Agents antiprolifératifs : inhibition de la synthèse des nucléotides et progression du cycle cellulaire

Les agents antiprolifératifs, tels que le mycophénolate mofétil (MMF) et l'azathioprine, visent à bloquer la prolifération des lymphocytes en interférant avec la synthèse des nucléotides. Le MMF est hydrolysé en acide mycophénolique (AMP), qui inhibe de manière réversible et sélective l'enzyme inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), une étape clé de la voie de novo de synthèse des nucléotides de guanine [30]. Les lymphocytes dépendent fortement de cette voie pour la synthèse des purines, contrairement à d'autres cellules qui peuvent utiliser la voie de sauvetage. L'appauvrissement en nucléotides de guanine entraîne un arrêt en phase S du cycle cellulaire, perturbant ainsi la réplication de l'ADN et la prolifération des lymphocytes T et B [46]. L'azathioprine, quant à elle, est un prodrug métabolisé en 6-mercaptopurine, puis en nucléotides thioguanine qui s'incorporent dans l'ADN et l'ARN, provoquant des erreurs d'appariement et une inhibition de la synthèse des purines [31]. Ces agents sont couramment utilisés en association avec les inhibiteurs de la calcineurine ou les inhibiteurs mTOR pour renforcer l'efficacité immunosuppressive [31].

Corticostéroïdes : suppression anti-inflammatoire à large spectre

Les corticostéroïdes, comme la prednisone et la méthylprednisolone, exercent un effet immunosuppresseur et anti-inflammatoire puissant mais à large spectre. Ils agissent principalement en pénétrant dans les cellules et en se liant à des récepteurs intracellulaires, formant un complexe qui se déplace vers le noyau et module l'expression des gènes. Cela entraîne une suppression de la production de cytokines pro-inflammatoires (comme l'IL-1, IL-6, TNF-α), une réduction de la migration des leucocytes et une inhibition de la présentation de l'antigène par les cellules dendritiques et les macrophages [49]. Ils affectent à la fois l'immunité innée et adaptative, ce qui explique leur efficacité dans les poussées aiguës de lupus érythémateux systémique ou de polyarthrite rhumatoïde, mais aussi leur large profil d'effets indésirables, notamment le risque accru d'infections, de diabète, d'hypertension artérielle et d'ostéoporose [50].

Agents biologiques : ciblage spécifique des cellules ou cytokines immunitaires

Les agents biologiques, principalement des anticorps monoclonaux, représentent une avancée vers une immunosuppression plus ciblée. Le basiliximab, par exemple, est un anticorps chimerique dirigé contre la sous-unité alpha (CD25) du récepteur de l'IL-2. En se liant à CD25, il bloque l'interaction de l'IL-2 avec son récepteur de haute affinité, empêchant ainsi la prolifération et l'expansion clonale des lymphocytes T activés, sans les éliminer [33]. Il est utilisé comme traitement d'induction après une greffe pour prévenir le rejet aigu. Le rituximab, un autre anticorps monoclonal, cible l'antigène CD20 présent sur les lymphocytes B, depuis les pré-B jusqu'aux cellules B matures. Il induit la déplétion des cellules B par cytotoxicité dépendante des cellules tueuses (ADCC), cytotoxicité dépendante du complément (CDC) et apoptose [36]. Il est utilisé pour traiter les maladies auto-immunes B-cellulaires, comme la vasculite ANCA, ou pour la désensibilisation chez les receveurs hautement sensibilisés avant une greffe [53]. Ces agents offrent une spécificité accrue par rapport aux traitements classiques, mais peuvent entraîner des risques spécifiques, comme une hypogammaglobulinémie ou une réactivation virale (par exemple, de l'hépatite B) [54].

Comparaison des mécanismes d'action et implications cliniques

Les différentes classes de médicaments immunosuppresseurs présentent des différences fondamentales dans leurs cibles et leurs effets. Les inhibiteurs de la calcineurine bloquent la transcription de l'IL-2, les inhibiteurs mTOR bloquent la réponse cellulaire à l'IL-2 sans en inhiber la production, et les agents antiprolifératifs interfèrent avec la machinerie biochimique nécessaire à la réplication de l'ADN. Ces différences ont des implications cliniques importantes : les inhibiteurs de la calcineurine sont très efficaces contre le rejet aigu mais associés à une néphrotoxicité, les inhibiteurs mTOR peuvent avoir des propriétés antitumorales et favoriser la tolérance, tandis que les agents antiprolifératifs ont un profil de sécurité relativement favorable, bien qu'ils puissent provoquer une myélosuppression ou des troubles gastro-intestinaux [4]. Cette compréhension permet de concevoir des régimes de traitement combinés qui ciblent plusieurs voies immunologiques, maximisant ainsi l'efficacité tout en permettant de réduire les doses individuelles et, par conséquent, les effets toxiques. La sélection du régime optimal repose sur une évaluation individualisée du risque immunologique, des comorbidités et des facteurs pharmacogénétiques, comme les polymorphismes du gène CYP3A5 qui influencent significativement le métabolisme du tacrolimus [56].

Gestion de l'immunosuppression en transplantation et en maladies auto-immunes

La gestion de l'immunosuppression varie considérablement selon le contexte clinique, avec des approches distinctes pour les receveurs de greffe d'organe et les patients atteints de maladies auto-immunes. Dans les deux cas, l'objectif est de supprimer l'activité immunitaire nocive tout en préservant suffisamment de fonction immunitaire pour prévenir les infections graves et d'autres complications. Cette stratégie repose sur des protocoles pharmacologiques précis, une surveillance rigoureuse et une personnalisation du traitement fondée sur les facteurs de risque individuels, les réponses cliniques et les biomarqueurs. L'équilibre entre efficacité et sécurité est essentiel pour optimiser les résultats à long terme.

Gestion en transplantation d'organe

Dans les greffes d'organes solides, comme le rein, le foie, le cœur ou le poumon, la thérapie immunosuppressive est indispensable pour prévenir le rejet de l'organe greffé. Le traitement suit généralement une approche en trois phases : induction, entretien et traitement du rejet. L'induction, administrée immédiatement avant, pendant ou peu après la transplantation, utilise des agents immunosuppresseurs puissants tels que des anticorps polyclonaux (par exemple, l'antithymoglobuline) ou des anticorps monoclonaux (par exemple, le basiliximab) pour supprimer rapidement le système immunitaire et réduire le risque de rejet précoce [32]. Cette phase est cruciale pour établir une tolérance initiale à l'organe étranger.

La thérapie d'entretien, qui commence après l'induction et se poursuit souvent pendant toute la durée de vie de l'organe greffé, implique généralement une combinaison de médicaments ciblant différentes parties du système immunitaire afin de minimiser les effets secondaires. Les agents courants incluent les inhibiteurs de la calcineurine (par exemple, le tacrolimus ou la cyclosporine), les agents antiprolifératifs (comme le mycophénolate mofétil ou l'azathioprine), les corticostéroïdes (par exemple, la prednisone) et, dans certains cas, les inhibiteurs mTOR comme le sirolimus ou l'évérolimus [34]. Le choix du régime spécifique dépend de l'organe greffé, des facteurs de risque du patient et des protocoles institutionnels. Enfin, le traitement du rejet est mis en œuvre en cas de rejet aigu, utilisant des corticostéroïdes à forte dose ou des thérapies à base d'anticorps comme l'antithymoglobuline pour supprimer rapidement la réponse immunitaire [35]. Une surveillance régulière des niveaux de médicaments (par exemple, le dosage du tacrolimus) est critique pour assurer l'efficacité thérapeutique et éviter la toxicité [60].

Gestion dans les maladies auto-immunes

Dans les maladies auto-immunes, telles que le lupus érythémateux systémique (LES), la arthrite rhumatoïde ou la néphrite lupique, l'immunosuppression vise à contrôler l'activité anormale du système immunitaire qui attaque les tissus sains du corps. Le traitement est adapté à la gravité de la maladie, à l'atteinte des organes et aux facteurs propres au patient. Les agents immunosuppresseurs couramment utilisés incluent les corticostéroïdes (par exemple, la prednisone ou la dexaméthasone) pour leurs effets anti-inflammatoires rapides, les antipaludiques (comme l'hydroxychloroquine), particulièrement dans le lupus, et les immunosuppresseurs tels que le mycophénolate mofétil, l'azathioprine ou le cyclophosphamide [61]. Les agents biologiques, comme le rituximab ou le belimumab, ciblent des composants immunitaires spécifiques et sont de plus en plus utilisés. Pour la néphrite lupique, les directives KDIGO 2024 recommandent le mycophénolate mofétil ou le cyclophosphamide à faible dose combiné à des corticostéroïdes comme traitement de première ligne, avec des ajustements en fonction de la réponse et de la tolérance [62].

Surveillance et gestion des effets indésirables

Les médicaments immunosuppresseurs augmentent considérablement le risque d'infections, de cancers et de complications métaboliques (par exemple, le diabète, l'ostéoporose, les lésions rénales). Par conséquent, la gestion comprend une surveillance régulière par des analyses de sang pour suivre les niveaux de médicaments et la fonction des organes, le dépistage des infections (par exemple, le virus BK chez les receveurs de greffe rénale) [63], la vaccination avant le début du traitement lorsque cela est possible [64], et le sevrage progressif des corticostéroïdes pour réduire les effets secondaires à long terme [65]. Les lignes directrices d'organismes tels que l'American College of Rheumatology (ACR), KDIGO et l'American Society of Transplantation soutiennent des approches individualisées et fondées sur des preuves pour optimiser les résultats [66].

Stratégies émergentes et personnalisation

Les recherches en cours visent à développer des thérapies induisant la tolérance, permettant aux patients de maintenir la fonction du greffon sans immunosuppression à vie. Par exemple, des essais cliniques à l'UCLA explorent des protocoles pour parvenir à une transplantation rénale sans immunosuppression grâce à une chimère mixte [67]. La personnalisation du traitement est de plus en plus mise en œuvre, notamment par la surveillance thérapeutique des médicaments (TDM), la pharmacogénomique et des protocoles structurés. Des outils émergents, tels que le profilage de l'expression génique, les anticorps donneur-spécifiques et les analyses de cellules libres d'ADN, sont explorés comme biomarqueurs non invasifs de rejet ou de quiescence immunitaire, permettant une immunosuppression adaptée [68]. En résumé, la gestion de l'immunosuppression exige un équilibre délicat entre la prévention du rejet ou des lésions auto-immunes et la minimisation des effets indésirables, guidée par des lignes directrices cliniques et des soins personnalisés au patient.

Risques et complications à long terme

L'immunosuppression prolongée, bien qu'essentielle pour prévenir le rejet de greffe ou contrôler les maladies auto-immunes, expose les patients à un spectre étendu de complications graves. Ces risques découlent principalement de l'affaiblissement global de la réponse immunitaire, qui compromet la surveillance immunitaire et augmente la vulnérabilité aux infections et aux cancers. La gestion à long terme repose sur une surveillance rigoureuse et des stratégies de prévention adaptées aux facteurs de risque individuels [4].

Infections opportunistes et infections récurrentes

La suppression du système immunitaire entraîne une susceptibilité accrue aux infections, en particulier celles causées par des agents pathogènes opportunistes qui n'affectent généralement pas les individus immunocompétents. Les infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires sont fréquentes chez les patients immunodéprimés. Parmi les infections bactériennes courantes figurent celles provoquées par Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae et Neisseria meningitidis, surtout lorsque l'immunité humorale est compromise [70]. Les réactivations virales, telles que le cytomégalovirus (CMV), l'herpès simplex (HSV) et le virus varicelle-zona (VZV), sont également fréquentes [71]. Les infections fongiques, comme celles dues à Candida ou Aspergillus, sont particulièrement préoccupantes chez les patients neutropéniques ou présentant une immunité cellulaire altérée [71]. Les infections parasitaires, notamment la pneumonie à Pneumocystis jirovecii, peuvent survenir en fonction du degré d'immunosuppression [70]. Même les infections respiratoires courantes, comme celles causées par le SARS-CoV-2, entraînent des formes plus sévères chez les patients immunodéprimés, malgré la vaccination [74]. Les patients doivent adopter des mesures préventives strictes, telles qu'une bonne hygiène des mains, l'évitement des contacts étroits avec des personnes malades, et des précautions alimentaires pour réduire le risque d'infections [75].

Risque accru de malignités

La surveillance immunitaire, mécanisme par lequel le système immunitaire détecte et élimine les cellules anormales ou cancéreuses, est fortement altérée par l'immunosuppression. Cela entraîne une augmentation significative du risque de développer divers types de cancer, notamment les lymphoprolifératifs post-greffe (PTLD), souvent associés à la réactivation du virus d'Epstein-Barr (EBV), ainsi que les cancers de la peau, tels que le carcinome spinocellulaire [6]. D'autres cancers, comme ceux du poumon, du foie ou du rein, sont également plus fréquents chez les patients immunodéprimés [6]. Les cancers liés à des virus oncogènes, tels que les virus de l'hépatite B ou C et le papillomavirus humain (HPV), sont particulièrement préoccupants en raison de la perte de contrôle immunitaire sur ces agents pathogènes [78]. Le risque de cancer augmente avec la durée et l'intensité de l'immunosuppression, ce qui souligne l'importance de minimiser la charge immunosuppressive chez les patients à risque élevé [79]. L'utilisation d'agents comme le sirolimus, un inhibiteur mTOR, peut réduire ce risque en raison de ses propriétés antiprolifératives [80].

Toxicité organique et complications métaboliques

De nombreux médicaments immunosuppresseurs exercent des effets toxiques directs sur les organes vitaux. Les inhibiteurs de la calcineurine, comme la cyclosporine et le tacrolimus, sont néphrotoxiques et peuvent provoquer une maladie rénale chronique, en particulier chez les receveurs de greffe hépatique, où jusqu'à 20 % des patients développent une insuffisance rénale dans les cinq ans suivant la transplantation [81]. La dysfonction hépatique peut également survenir avec certains agents, comme le méthotrexate ou l'azathioprine, nécessitant une surveillance régulière des enzymes hépatiques [82]. Sur le plan métabolique, les corticostéroïdes et le tacrolimus sont fréquemment associés au développement d'un diabète sucré, tandis que les inhibiteurs de la calcineurine favorisent l'hypertension artérielle [83]. La dyslipidémie, caractérisée par des taux anormaux de cholestérol et de triglycérides, contribue au risque d'athérosclérose et d'événements cardiovasculaires tels que les infarctus du myocarde et les accidents vasculaires cérébraux [83]. Ces complications métaboliques sont un facteur majeur de morbidité et de mortalité à long terme chez les patients immunodéprimés [81].

Autres effets indésirables et complications

Les effets secondaires varient selon les médicaments utilisés. Les troubles gastro-intestinaux, tels que les nausées, les vomissements et la diarrhée, sont courants avec des agents comme la mycophénolate mofétil [86]. Des effets neurologiques, notamment des tremblements et des céphalées, peuvent survenir avec le tacrolimus [82]. L'hyperplasie gingivale est une complication fréquente chez les patients traités par cyclosporine [82]. La suppression de la moelle osseuse, entraînant une anémie, une leucopénie ou une thrombopénie, est un risque particulier avec des médicaments comme l'azathioprine ou la mycophénolate mofétil [89]. La fatigue chronique, les troubles du sommeil et les complications psychiatriques, comme l'anxiété ou la dépression, peuvent également affecter la qualité de vie des patients [90].

Épuisement des lymphocytes T et dysfonction immunitaire chronique

L'immunosuppression à long terme peut entraîner une dysfonction immunitaire persistante, notamment un état d'épuisement des lymphocytes T. Ce phénomène survient en cas d'exposition chronique à des antigènes dans un contexte de stimulation co-stimulatoire insuffisante et de signaux inhibiteurs, conduisant à une perte progressive des fonctions effectrices des lymphocytes T, une diminution de la production de cytokines (comme l'IFN-γ et le TNF-α) et une capacité de prolifération réduite [91]. L'épuisement des lymphocytes T est caractérisé par une expression soutenue de récepteurs inhibiteurs tels que PD-1, CTLA-4, TIM-3 et LAG-3, qui atténuent davantage les réponses immunitaires [92]. Cet état compromet la capacité de contrôler les infections virales chroniques, comme celles causées par le CMV, le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC), et contribue à une mauvaise surveillance tumorale. Bien que les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire puissent inverser cet épuisement dans le cadre de l'immunothérapie anticancéreuse, leur utilisation est limitée chez les receveurs de greffe en raison du risque de rejet du greffon [93]. lymphocyte T, PD-1, CTLA-4, virus de l'hépatite B, virus de l'hépatite C, immunothérapie, rejet de greffe

Stratégies préventives et de surveillance

La gestion de l'immunosuppression repose sur une approche proactive visant à prévenir les complications infectieuses et tumorales tout en assurant une surveillance rigoureuse de l'état immunitaire et des effets indésirables des traitements. Ces stratégies sont fondamentales pour équilibrer l'efficacité thérapeutique et la sécurité à long terme, notamment chez les patients greffés ou atteints de maladies auto-immunes. La prévention des infections repose sur plusieurs piliers, dont l'hygiène des mains, la vaccination et l'évitement des expositions à des agents pathogènes. L'hygiène des mains est l'une des mesures les plus efficaces pour réduire la transmission des infections respiratoires et gastro-intestinales [94]. Les patients doivent se laver les mains avec du savon et de l'eau pendant au moins 20 secondes, en particulier avant de manger et après avoir utilisé les toilettes [95].

La vaccination joue un rôle central dans la prévention des infections. Les vaccins inactivés, tels que ceux contre la grippe, le pneumocoque, le COVID-19, l'hépatite B et l'Haemophilus influenzae, sont recommandés chez les patients immunodéprimés [96]. En revanche, les vaccins vivants atténués, comme ceux contre la rougeole-oreillons-rubéole (MMR) ou la varicelle, sont généralement contre-indiqués chez les patients fortement immunodéprimés, sauf indication spécifique d'un professionnel de santé [97]. Les patients doivent être vaccinés avant le début de l'immunosuppression si possible, et des doses supplémentaires peuvent être nécessaires pour les vaccins contre le SARS-CoV-2 afin d'améliorer l'immunogénicité [98].

Prévention des infections et des complications alimentaires

L'évitement des contacts étroits avec les personnes malades ou récemment vaccinées avec des vaccins vivants est essentiel. Les patients doivent limiter leur exposition aux foules, en particulier pendant les pics de saison grippale ou les épidémies, et porter un masque dans les lieux publics intérieurs ou les établissements de santé pour réduire le risque d'infections respiratoires [98]. La sécurité alimentaire est également cruciale : il est recommandé d'éviter les produits laitiers non pasteurisés, les jus, les œufs, les viandes et fruits de mer crus ou insuffisamment cuits, ainsi que les germes [75]. Les aliments doivent être cuits à des températures internes sûres (par exemple, la volaille à 74 °C), et les fruits et légumes doivent être soigneusement lavés. La prévention de la contamination croisée en cuisine, par l'utilisation de planches à découper et d'ustensiles séparés pour les aliments crus et cuits, est également essentielle [75].

Les soins personnels et environnementaux contribuent également à la prévention. Une bonne hygiène bucco-dentaire et des soins de la peau permettent de prévenir les infections à partir de coupures ou d'abcès. L'utilisation de rasoirs électriques plutôt que de lames réduit le risque de coupures. Il est conseillé d'éviter le jardinage ou la manipulation de terre et d'excréments animaux, qui peuvent contenir des champignons ou des bactéries pathogènes [102]. Un mode de vie sain, incluant un sommeil adéquat, une activité physique modérée, la gestion du stress par la pleine conscience ou la méditation, et l'évitement du tabac et de la consommation excessive d'alcool, soutient la fonction immunitaire [103].

Surveillance thérapeutique et gestion des effets indésirables

La surveillance thérapeutique des médicaments (TDM) est un pilier de la gestion de l'immunosuppression, en particulier pour les médicaments à index thérapeutique étroit comme les inhibiteurs de la calcineurine (par exemple, la cyclosporine et le tacrolimus) et les inhibiteurs mTOR (comme le sirolimus) [60]. La TDM consiste à mesurer régulièrement les concentrations plasmatiques des médicaments pour ajuster les doses et maintenir les niveaux dans une fourchette thérapeutique, optimisant ainsi l'efficacité tout en minimisant la toxicité [105]. Pour le tacrolimus, les niveaux résiduels (C0) sont couramment surveillés, tandis que pour la cyclosporine, la mesure du niveau à 2 heures après la prise (C2) est souvent préférée car elle corrèle mieux avec l'exposition totale (AUC) [106]. La TDM est particulièrement critique pendant la phase postopératoire précoce et lors de tout changement de traitement ou de fonction d'organe.

La gestion des effets indésirables à long terme est une composante essentielle de la surveillance. Les patients doivent bénéficier d'un suivi régulier incluant des analyses sanguines pour évaluer la fonction rénale, hépatique et la numération sanguine, ainsi que des examens de dépistage du cancer comme les examens cutanés, les frottis cervicaux et les coloscopies [75]. La prévention des complications métaboliques, telles que le diabète, l'hypertension artérielle et la dyslipidémie, implique une surveillance glycémique, un contrôle de la pression artérielle et des modifications du mode de vie. Pour les patients sous corticostéroïdes, des stratégies d'évitement ou de réduction de la corticothérapie sont mises en œuvre pour limiter les complications endocriniennes et métaboliques [81].

Stratégies de prévention des infections opportunistes et des tumeurs

La prévention des infections opportunistes repose sur une prophylaxie ciblée. La prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii avec du triméthoprime-sulfaméthoxazole est recommandée pour les patients à haut risque, notamment les receveurs de greffe d'organe solide ou ceux sous corticostéroïdes à forte dose [109]. La prophylaxie antivirale (par exemple, le valganciclovir) est utilisée pour prévenir la réactivation du cytomégalovirus (CMV) chez les patients CMV séronégatifs recevant un organe d'un donneur CMV positif [110]. La surveillance des virus oncogènes, tels que le virus d'Epstein-Barr (EBV) pour le lymphoprolifératif post-greffe (PTLD) et le virus du papillome humain (VPH) pour les cancers associés, est cruciale pour une intervention précoce [111]. La surveillance régulière par dermatologue, au moins une fois par an et plus fréquemment pour les patients à haut risque, est essentielle pour la détection précoce des cancers de la peau, notamment le carcinome cutané spinocellulaire [112].

La modification du régime immunosuppresseur peut être une stratégie de prévention du cancer. Par exemple, le remplacement des inhibiteurs de la calcineurine ou de l'azathioprine par des inhibiteurs mTOR comme le sirolimus a été associé à une réduction de l'incidence et de la récurrence des cancers de la peau [113]. L'éducation des patients et le soutien psychosocial sont également des outils clés. Des programmes éducatifs multimodaux, des outils numériques comme les applications de suivi de la médication et des rappels par SMS, ainsi que le soutien par des groupes de pairs, peuvent améliorer l'adhésion au traitement et la gestion globale de la maladie [114]. Enfin, le dépistage des infections latentes (tuberculose, hépatites B et C) avant l'initiation de l'immunosuppression est une étape fondamentale pour prévenir les réactivations [115].

Avancées et thérapies émergentes

Les avancées récentes dans le domaine de l'immunosuppression visent à remplacer les traitements traditionnels à large spectre par des stratégies plus ciblées, capables de contrôler les réponses immunitaires pathologiques tout en préservant la capacité de l'organisme à lutter contre les infections et à surveiller les cellules cancéreuses. Ces thérapies émergentes exploitent une compréhension plus fine des mécanismes immunitaires, notamment ceux impliqués dans la tolérance immunologique, pour développer des approches personnalisées et moins toxiques. L'objectif est d'atteindre une immunosuppression sélective, minimisant ainsi les complications à long terme telles que les infections opportunistes et les cancers.

Thérapies cellulaires ciblées : les CAR-Treg

Une des voies les plus prometteuses est l'utilisation de cellules T régulatrices (Treg) modifiées génétiquement, connues sous le nom de CAR-Treg. Ces cellules sont conçues pour exprimer un récepteur antigénique chimérique (CAR) qui les dirige vers des antigènes spécifiques présents dans les greffons ou les tissus auto-immunes [116]. Contrairement aux immunosuppresseurs classiques, les CAR-Treg agissent localement et de manière antigène-spécifique. Lorsqu'elles reconnaissent leur cible, elles exercent leur fonction suppressive par la sécrétion de cytokines anti-inflammatoires comme l'IL-10 et le TGF-β, la modulation des cellules présentatrices d'antigène via des molécules comme CTLA-4 et LAG-3, ou encore la production d'adénosine [117]. Cette action localisée permet de prévenir le rejet de greffe ou de stopper l'auto-agression dans les maladies auto-immunes sans compromettre l'immunité systémique, offrant ainsi un avantage majeur en termes de préservation de la compétence immunitaire [118]. Des études précliniques montrent que l'inhibition transitoire de la voie mTOR peut prévenir l'épuisement des CAR-Treg, améliorant ainsi leur efficacité thérapeutique [119].

Biologiques ciblés et induction de tolérance

Les agents biologiques ciblés représentent une autre avancée majeure. Contrairement aux médicaments comme les corticostéroïdes ou les inhibiteurs de la calcineurine qui ont des effets larges, ces thérapies neutralisent des cytokines ou bloquent des voies de signalisation spécifiques. Par exemple, les anticorps monoclonaux contre TNF-α (comme l'infliximab ou l'adalimumab), contre IL-6 (comme le tocilizumab) ou contre IL-17/IL-23 (comme le secukinumab ou l'ustekinumab) interrompent les cascades inflammatoires centrales dans des maladies comme la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis ou la maladie de Crohn [120]. Cette modulation précise réduit les dommages tissulaires sans supprimer de manière généralisée la défense de l'hôte. Une stratégie plus innovante vise à induire une tolérance immunologique en administrant des auto-antigènes dans un contexte tolérogène, ce qui favorise l'expansion de Treg spécifiques et l'anergie des lymphocytes T autoréactifs, rééduquant ainsi le système immunitaire [121].

Stratégies combinatoires et nouvelles cibles

Les recherches explorent également des approches combinatoires pour améliorer la sélectivité. Par exemple, une combinaison de blocage de la co-stimulation (par exemple, avec un anticorps contre CD28) et une thérapie par IL-2 à faible dose peut épargner et étendre les Treg tout en inhibant les lymphocytes T effecteurs, promouvant ainsi la tolérance [122]. De même, des anticorps modifiés génétiquement peuvent être conçus pour détruire préférentiellement les Treg intratumorales tout en épargnant les Treg périphériques, illustrant comment des biologiques finement ajustés peuvent atteindre une sélectivité spatiale et fonctionnelle [123]. Des anticorps monoclonaux anti-CD154 ont montré une promesse dans la prévention du rejet médié par les anticorps après une greffe [124], tandis que les bispecific T cell engagers sont testés pour traiter des affections auto-immunes résistantes aux traitements [125]. Ces innovations reflètent un changement de paradigme vers une régulation immunitaire de précision, offrant l'espoir de traitements plus sûrs et plus efficaces pour la transplantation et les maladies inflammatoires chroniques [126].

Équilibre risque-bénéfice et personnalisation du traitement

L'approche thérapeutique de l'immunosuppression repose sur un équilibre délicat entre l'efficacité du traitement et la gestion des risques associés, notamment les infections opportunistes, les cancers et les complications métaboliques. Ce compromis est fondamental, car bien que les médicaments immunosuppresseurs soient indispensables pour prévenir le rejet de greffe ou contrôler les maladies auto-immunes, ils augmentent significativement la vulnérabilité aux agents pathogènes et aux tumeurs [4]. La personnalisation du traitement vise à optimiser ce rapport bénéfice-risque en adaptant la stratégie immunosuppressive aux caractéristiques individuelles du patient, telles que le type de greffe, la gravité de la maladie, les comorbidités et les facteurs génétiques.

Stratégies de personnalisation basées sur les facteurs de risque

La personnalisation du traitement commence par une évaluation rigoureuse des facteurs de risque du patient. Dans le contexte de la greffe d'organe, le risque immunologique, déterminé par le degré d'incompatibilité HLA et la présence d'anticorps spécifiques du donneur (DSA), guide l'intensité du régime immunosuppressif [128]. Les patients à haut risque, tels que ceux fortement sensibilisés ou ayant un historique de rejet, reçoivent souvent une thérapie d'induction plus puissante, comme les agents de déplétion lymphocytaire (par exemple, l'antithymocyte globulin), tandis que les patients à faible risque peuvent se contenter d'antagonistes du récepteur de l'interleukine-2 (IL-2), comme le basiliximab, qui présentent un meilleur profil de sécurité [129]. En outre, les facteurs non immunologiques, tels que l'âge, le diabète ou l'obésité, influencent le choix du traitement pour minimiser les risques de complications métaboliques et cardiovasculaires [130]. Par exemple, l'utilisation d'inhibiteurs mTOR comme le sirolimus est favorisée chez les patients ayant un antécédent de cancer, en raison de leurs propriétés antiprolifératives [131].

Rôle des biomarqueurs et de la pharmacogénomique

L'essor des biomarqueurs et de la pharmacogénomique a révolutionné la personnalisation de l'immunosuppression. La pharmacogénomique, en particulier, permet d'adapter les doses de médicaments en fonction des variations génétiques des patients. Par exemple, les polymorphismes du gène CYP3A5, qui code pour une enzyme impliquée dans le métabolisme des inhibiteurs de la calcineurine, ont un impact majeur sur les concentrations plasmatiques du tacrolimus. Les patients exprimeurs de CYP3A5 nécessitent des doses plus élevées pour atteindre les niveaux thérapeutiques, ce qui justifie l'utilisation de tests génétiques pour guider le dosage initial [56]. De même, la surveillance thérapeutique des médicaments (STM) est un pilier de la personnalisation, permettant un ajustement précis des doses en fonction des concentrations sanguines du médicament, minimisant ainsi les risques de toxicité et de rejet [106]. Des biomarqueurs émergents, tels que l'ADN circulant d'origine donneur (dd-cfDNA) et les profils d'expression génique, offrent une évaluation non invasive de la santé du greffon et de l'état global de l'immunosuppression, permettant une intervention précoce en cas de rejet ou d'infection [134].

Équilibre entre la protection du greffon et la prévention des complications

L'objectif à long terme est de maintenir une immunosuppression suffisante pour prévenir le rejet tout en réduisant au minimum le risque d'infections et de cancers. Cette stratégie implique souvent une réduction progressive des doses des médicaments ou un passage à des régimes moins néphrotoxiques, comme le remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par des agents de blocage de la costimulation comme le belatacept, qui préservent la fonction rénale [135]. La prévention des complications est également cruciale. La prophylaxie antimicrobienne, notamment contre le virus de la cytomégalie (CMV) et Pneumocystis jirovecii, est systématique chez les patients à haut risque [136]. De même, une surveillance accrue pour les cancers, en particulier les cancers de la peau et les troubles lymphoprolifératifs post-greffe (PTLD), est recommandée, avec des examens dermatologiques réguliers et un suivi de la charge virale de l'EBV [137]. Ces mesures intégrées permettent de naviguer avec succès dans le défi complexe de l'immunosuppression, en visant à prolonger la survie du greffon et la qualité de vie du patient.

Références