O é um gênero de vírus da família Picornaviridae, caracterizado por um genoma de RNA de fita simples de polaridade positiva, sendo uma das principais causas de infecções virais das vias respiratórias superiores em humanos [1]. Com mais de 160 sorotipos identificados, o vírus apresenta alta contagiosidade e dificulta o desenvolvimento de um vacinologia universal [2]. A infecção mais comum provocada pelo rhinovirus é o resfriado comum, responsável pela maior parte dos casos de infecções respiratórias agudas, com sintomas como coriza, espirros, dor de garganta, tosse e, em crianças, leve febre [3]. A transmissão ocorre principalmente por meio de gotículas respiratórias, tosse, espirros ou contato com superfícies contaminadas, sendo a contagiosidade máxima nos primeiros dias de infecção [4]. O vírus pode agravar condições respiratórias preexistentes como e BPCO, além de desencadear complicações como otite média e pneumonia em recém-nascidos e pacientes imunocomprometidos [5]. Embora não existam tratamentos antivirais específicos, a terapia é voltada para o alívio dos sintomas com repouso, hidratação e uso de medicamentos como descongestionantes e antipiréticos [6]. A prevenção baseia-se em práticas de higiene, como a lavagem frequente das mãos, o uso de máscaras em ambientes fechados e a desinfecção de superfícies, medidas reforçadas pelo sistema de vigilância epidemiológica , coordenado pelo Instituto Superior de Saúde na Itália [7].
Classificação e Biologia do Rhinovirus
O é um vírus pertencente ao gênero Enterovirus da família Picornaviridae, caracterizado por um genoma de RNA de fita simples de polaridade positiva. Essa classificação, baseada em análises filogenéticas detalhadas, especialmente do gene que codifica a proteína virial 1 (VP1), permite distinguir três espécies principais: HRV-A, HRV-B e HRV-C [8]. A diversidade genética entre esses grupos é significativa, com HRV-A abrangendo mais de 80 sierotipos, o que o torna o mais variável, enquanto HRV-B possui cerca de 30 sierotipos e é geralmente associado a infecções mais leves. Já HRV-C, identificado apenas em 2006 graças a técnicas de amplificação molecular, apresenta diferenças genéticas marcantes e uma estrutura capsidial distinta, o que dificultou seu cultivo in vitro por muito tempo [9].
Mecanismos de Entrada Celular e Tropismo
Um dos aspectos biológicos mais distintivos dos sierotipos de rhinovirus é o seu mecanismo de entrada nas células epitéliais respiratórias. Os sierotipos do grupo A e B, conhecidos como "grupo maior", utilizam principalmente o recetor ICAM-1 (molécula de adesão intercelular-1), que é amplamente expresso nas células epitéliais das vias aéreas superiores [10]. A interação entre a proteína VP1 do capside viral e o domínio 1 do ICAM-1 é crucial para a internalização do vírus por endocitose. Por outro lado, o HRV-C utiliza um recetor diferente, o CDHR3 (membro da família das cadherinas relacionadas), cuja variante genética (rs6967330) está associada a um risco aumentado de infecções graves em crianças, especialmente aquelas com asma [11]. Essa diferença fundamental no recetor explica, em parte, o tropismo tissular e a maior patogenicidade frequentemente observada com o HRV-C.
Estrutura Genômica e Replicação
O genoma do rhinovirus, composto por um RNA monocatenário de polaridade positiva, atua diretamente como um mRNA, permitindo a tradução imediata de uma única poliproteína no citoplasma da célula hospedeira. Essa poliproteína é então clivada por proteases virais (2A e 3C) em proteínas estruturais (VP1, VP2, VP3 e VP4) que formam o capside, e proteínas não estruturais que são essenciais para a replicação do genoma [12]. A replicação ocorre em compartimentos de membrana modificada no citoplasma, um processo que depende de enzimas virais como a RNA polimerase (3Dpol). A alta taxa de mutação da RNA polimerase, devido à sua baixa fidelidade, é uma das principais causas da notável diversidade genética do vírus, com mais de 160 sierotipos identificados, o que representa um desafio imenso para o desenvolvimento de uma vacinologia universal [2].
Estratégias de Evasão do Sistema Imunológico
Para estabelecer uma infecção bem-sucedida, o rhinovirus emprega várias estratégias para evadir a resposta imunológica inata do hospedeiro. Um dos principais mecanismos é a supressão da produção de interferões do tipo I (IFN-α e IFN-β) e do tipo III (IFN-λ), que são fundamentais para inibir a replicação viral. O vírus interfere com a ativação do fator de transcrição IRF3, essencial para a indução dos interferões, e promove a clivagem da proteína IPS-1 (também conhecida como MAVS), uma molécula chave na via de sinalização que inicia a resposta antiviral a partir do reconhecimento do RNA viral por recetores como RIG-I e MDA5 [14]. Além disso, o vírus pode downregulat a expressão dos recetores de interferão e induzir a produção de citocinas imunossupressoras como TGF-β e a molécula PD-L1, que inibem a atividade de células T e promovem um estado de tolerância imunológica favorável à sua replicação [15]. A temperatura mais baixa das vias aéreas superiores (33–35 °C), que favorece a replicação viral, também inibe a resposta antiviral das células nasais, criando um ambiente ideal para o vírus [16].
Transmissão e Período de Incubação
O se transmite principalmente por meio de gotículas respiratórias e contato direto com superfícies contaminadas, sendo altamente contagioso, especialmente nos primeiros dias de infecção. A transmissão ocorre quando uma pessoa infectada tosse, espirra ou fala, liberando partículas virais no ambiente [4]. Essas gotículas podem ser inaladas por indivíduos próximos ou depositadas em superfícies duras, como maçanetas, teclados e telefones, onde o vírus pode permanecer viável por várias horas [18]. A infecção é frequentemente adquirida quando uma pessoa toca uma superfície contaminada e, em seguida, leva as mãos ao nariz, boca ou olhos, um processo conhecido como autoinoculação naso-ocular [19]. Em ambientes fechados e superlotados, a inalação de aerossóis contendo o vírus também contribui significativamente para a disseminação [18].
Vias de Transmissão
As principais vias de transmissão do rhinovirus incluem a via aérea, por meio de gotículas e aerossóis, e a via de contato, por meio de mãos contaminadas ou objetos (fomites) [4]. A eficiência da transmissão é aumentada pela alta carga viral nas vias respiratórias superiores durante os primeiros dias de infecção. Além disso, a transmissão pode ocorrer mesmo antes do início dos sintomas, com a contagiosidade máxima atingida nos primeiros 2 a 3 dias após o aparecimento dos sintomas, mas podendo persistir por até 5 a 10 dias em alguns casos [22]. A sobrevivência do vírus em superfícies depende de fatores como temperatura e umidade, com maior estabilidade em ambientes mais frios e secos, o que explica o aumento da circulação em ambientes internos durante o outono e inverno [18].
Período de Incubação
O período de incubação do rhinovirus, definido como o tempo entre a exposição ao vírus e o início dos sintomas, é geralmente curto, variando entre 24 a 72 horas, com uma média de 2 a 3 dias [24]. Em alguns casos, os sintomas podem surgir já após 12 a 24 horas da exposição, mas raramente ultrapassam os 5 dias [25]. A curta incubação contribui para a rápida disseminação do vírus em comunidades, escolas e ambientes de trabalho. A combinação de um período de incubação breve e uma alta taxa de transmissibilidade torna o controle da infecção um desafio contínuo, especialmente em populações vulneráveis como crianças e idosos.
Medidas de Prevenção da Transmissão
A prevenção da transmissão do rhinovirus depende fortemente de práticas de higiene das mãos e controle da infecção. O lavar as mãos com água e sabão por pelo menos 20 segundos é uma das medidas mais eficazes para remover o vírus da pele, especialmente antes de tocar o rosto [26]. Embora desinfetantes à base de álcool sejam úteis, estudos indicam que podem ser menos eficazes contra o rhinovirus do que a lavagem com água e sabão [27]. Além disso, a desinfecção regular de superfícies de alto contato com produtos aprovados, como os contendo etanol a 70% ou cloro, ajuda a interromper a cadeia de transmissão [28]. O uso de máscaras faciais em ambientes fechados e lotados também pode reduzir a disseminação, como demonstrado durante a pandemia de COVID-19, que levou a uma queda significativa nos casos de infecção por rhinovirus [29]. Outras medidas importantes incluem cobrir a boca e o nariz ao tossir ou espirrar com um lenço descartável ou o cotovelo flexionado, e evitar o contato próximo com pessoas sintomáticas [30]. O fortalecimento do por meio de um estilo de vida saudável, com sono adequado, alimentação equilibrada e hidratação, também pode ajudar a reduzir a gravidade da infecção [30].
Sintomas e Evolução Clínica da Infecção
A infecção pelo manifesta-se clinicamente como o resfriado comum, sendo responsável pela maioria dos casos de infecções agudas das vias respiratórias superiores em humanos [3]. Os sintomas são geralmente leves e autolimitantes, mas podem variar em intensidade e duração dependendo do sierotipo viral e da condição imunológica do indivíduo. Os principais sinais e sintomas incluem coriza ou congestão nasal, espirros frequentes, dor de garganta, tosse seca ou produtiva, sensação de mal-estar geral, olhos lacrimejantes, dor de cabeça e, em alguns casos, especialmente em crianças, febre leve [4][34]. Outros sinais menos comuns podem incluir rouquidão e inflamação das membranas dos seios paranasais [34].
Início e Duração dos Sintomas
Os sintomas típicos do resfriado provocado pelo geralmente surgem entre 2 e 3 dias após a exposição ao vírus, coincidindo com o período de incubação médio da infecção [24]. Em casos raros, os primeiros sinais podem aparecer já após 12 a 24 horas de exposição, embora a manifestação clínica raramente ocorra após cinco dias [25]. A duração média dos sintomas varia entre 7 e 10 dias na maioria dos indivíduos saudáveis [34]. Em adultos, o quadro costuma ser mais breve, com resolução em 5 a 10 dias [39]. No entanto, em alguns casos, especialmente em crianças ou em pessoas com comorbidades, sintomas como tosse e congestão nasal podem persistir por até duas ou três semanas [40]. A evolução clínica é tipicamente autolimitante, com melhora progressiva sem necessidade de intervenções médicas específicas [3].
Variações Clínicas entre Sierotipos
Existem mais de 160 sierotipos de , classificados em três espécies principais: HRV-A, HRV-B e HRV-C. Essas variantes apresentam diferenças significativas na patogenicidade e na apresentação clínica. O HRV-A é o mais diverso geneticamente e o mais frequentemente associado a infecções respiratórias, tanto nas vias superiores quanto inferiores [42]. O HRV-B, por outro lado, está geralmente relacionado a quadros clínicos mais leves e é menos prevalente [42]. Já o HRV-C, descoberto mais recentemente por técnicas moleculares, destaca-se por sua maior patogenicidade, especialmente em crianças e em pacientes com doenças respiratórias crônicas como e BPCO [44]. Estudos indicam que o HRV-C está associado a infecções mais graves das vias respiratórias inferiores, maior duração dos sintomas e maior necessidade de hospitalização, especialmente em crianças com asma [45].
Grupos com Maior Risco de Complicações
Embora a infecção seja geralmente benigna na população geral, certos grupos apresentam maior risco de desenvolver complicações graves. Recém-nascidos e crianças pequenas, especialmente prematuros ou com doenças respiratórias preexistentes, são mais suscetíveis a complicações como bronquiolite, otite média e pneumonia [46]. Idosos, particularmente aqueles com comorbidades, também enfrentam maior risco de formas mais severas da doença devido ao declínio da resposta imunológica com a idade [47]. Indivíduos com imunossupressão, como pacientes transplantados ou em tratamento quimioterápico, têm maior probabilidade de infecções prolongadas e disseminação sistêmica [4]. A suscetibilidade a infecções graves pode estar ligada a fatores genéticos, como o polimorfismo no gene CDHR3, que aumenta a expressão do recettore utilizado pelo HRV-C, facilitando a entrada viral e potencializando a infecção [11].
Impacto na Produtividade e na Saúde Pública
A alta frequência de infecções por tem um impacto socioeconômico significativo, especialmente em termos de absenteísmo escolar e laboral. Crianças entre 0 e 4 anos são particularmente afetadas, com altos índices de afastamento das atividades educacionais devido ao resfriado [50]. Nos adultos, a infecção contribui para perda de produtividade, tanto por ausência do trabalho quanto por redução do desempenho durante a doença (presenteeísmo) [3]. Além disso, o vírus exerce pressão sobre os serviços de saúde, com aumento nas consultas médicas, uso de medicamentos e, em casos graves, hospitalizações, especialmente em pacientes com doenças respiratórias crônicas [52]. A gestão clínica foca-se no alívio sintomático, com repouso, hidratação adequada e uso de analgésicos, antipiréticos e descongestionantes, uma vez que não há terapias antivirais específicas aprovadas [53].
Diagnóstico Laboratorial e Diferenciação de Outros Patógenos
O diagnóstico laboratorial do é essencial para confirmar a infecção, especialmente em casos graves ou em pacientes com doenças respiratórias crônicas, como e BPCO. Devido à sobreposição sintomatológica com outras infecções respiratórias, o diagnóstico clínico isolado é insuficiente, tornando necessária a utilização de métodos laboratoriais sensíveis e específicos para a identificação do agente etiológico e a diferenciação de patógenos semelhantes [54].
Métodos de Diagnóstico Laboratorial
PCR em Tempo Real (RT-PCR)
A técnica de PCR em tempo real (real-time RT-PCR) é considerada o padrão-ouro para o diagnóstico do rhinovirus. Este método detecta o RNA viral com alta sensibilidade e especificidade, superando significativamente as limitações da coltura viral e da PCR convencional [55]. A RT-PCR combina a transcrição reversa do RNA viral em DNA complementar (cDNA) com a amplificação e quantificação em tempo real do produto, permitindo uma detecção rápida, precisa e quantitativa do vírus. Estudos demonstram que a sensibilidade da RT-PCR em tempo real pode atingir 72%, em comparação com apenas 39% da PCR convencional [54]. O uso de sondas específicas, como as sondas TaqMan, aumenta ainda mais a especificidade do teste [57].
PCR Multiplex
Para facilitar a diferenciação do rhinovirus de outros patógenos respiratórios, são utilizados painéis de PCR multiplex. Esses testes permitem a detecção simultânea de múltiplos vírus respiratórios, como , , RSV, e , a partir de uma única amostra, como tampão nasofaringeo ou lavado broncoalveolar [58]. Essa abordagem é particularmente útil em pacientes imunocomprometidos ou com doenças crônicas, onde a coinfecção pode complicar o quadro clínico e a gestão terapêutica [59].
Colecção de Amostras Respiratórias
A escolha da amostra respiratória é crucial para a precisão do diagnóstico. Os tipos de amostras mais indicados incluem:
- Tampão nasofaringeo (considerado o padrão-ouro pela praticidade e rendimento)
- Aspirado nasofaringeo
- Lavado nasal ou broncoalveolar
- Saliva (menor sensibilidade, mas útil em contextos de triagem) [60]
A correta coleta da amostra, realizada por profissionais treinados, é fundamental para garantir a integridade do material e a confiabilidade do resultado.
Testes Antigénicos Rápidos
Os testes antigénicos rápidos, embora amplamente utilizados para outros vírus respiratórios, apresentam sensibilidade limitada para o rhinovirus e não são comumente recomendados para o seu diagnóstico. Esses testes são mais confiáveis apenas na fase aguda da infecção, quando a carga viral é alta e os sintomas são evidentes [61]. A sua utilidade é restrita devido ao risco elevado de falsos negativos, especialmente em infecções com baixa replicação viral.
Cultura Viral
A cultura viral, apesar de ser específica, é pouco sensível e demorada, com tempos de crescimento que variam de 5 a 10 dias. Além disso, o rhinovirus é difícil de cultivar em linhagens celulares convencionais, o que limita seu uso na prática clínica. Atualmente, a cultura viral é reservada principalmente para fins de pesquisa e estudos epidemiológicos [62].
Diferenciação de Outros Patógenos Respiratórios
O rhinovirus deve ser diferenciado de outros agentes virais comuns das vias respiratórias, especialmente e , que podem causar sintomas clínicos semelhantes, como rinite, faringite e bronquite.
Rhinovirus vs. Coronavirus
- Família viral: O rhinovirus pertence à família Picornaviridae, com genoma de RNA de fita simples positiva, enquanto os coronavirus pertencem à família Coronaviridae, com genoma de RNA de fita simples positiva, mas maior e envolto por uma bicamada lipídica [63].
- Tropismo celular: O rhinovirus infecta principalmente as vias respiratórias superiores, ligando-se ao recetor ICAM-1 (molécula de adesão intercelular-1) presente nas células epiteliais nasais [64]. Em contraste, os coronavirus, como o SARS-CoV-2, utilizam o recetor ACE2, amplamente distribuído nas vias respiratórias inferiores e em outros órgãos, o que explica sua maior gravidade clínica [65].
- Patologia: O rhinovirus é responsável por 30–35% dos casos de resfriado comum em adultos, enquanto alguns coronavirus podem causar doenças graves, como a [66].
Rhinovirus vs. Adenovirus
- Família viral: O adenovirus pertence à família Adenoviridae e possui um genoma de DNA de dupla fita, mais estável no ambiente do que o RNA do rhinovirus [67].
- Sintomas e tropismo: Os adenovírus podem causar não apenas infecções respiratórias, mas também , e , demonstrando um tropismo sistémico mais amplo em comparação com o rhinovirus, que é predominantemente respiratório.
- Diagnóstico diferencial: A PCR específica para adenovirus permite excluir facilmente a coinfecção, graças às diferenças genéticas e aos alvos de amplificação distintos [68].
Desafios no Diagnóstico e Identificação
A identificação do rhinovirus enfrenta desafios significativos devido à sua elevada diversidade sierotípica, com mais de 160 sierotipos identificados, o que complica o desenvolvimento de testes diagnósticos universais [4]. Além disso, os sintomas do rhinovirus são frequentemente indistinguíveis dos causados por outros vírus respiratórios, tornando o diagnóstico clínico não específico. A falta de testes rápidos e acessíveis também é um obstáculo, especialmente em países com recursos limitados, onde a infraestrutura laboratorial pode ser insuficiente para a implementação de técnicas moleculares avançadas [70].
Apesar desses desafios, a integração de métodos moleculares, como a RT-PCR em tempo real e a PCR multiplex, permite uma diagnóstico diferencial eficaz e uma gestão clínica mais precisa. Esses avanços são fundamentais para o controle de infecções, a utilização adequada de terapias e a vigilância epidemiológica, especialmente em contextos de co-circulação com outros patógenos respiratórios de alto impacto, como o SARS-CoV-2 e a influenza [71].
Resposta Imunológica e Evasão do Sistema Imunológico
A infecção pelo desencadeia uma resposta imunológica complexa que envolve mecanismos tanto da imunidade inata quanto da imunidade adaptativa. Apesar da eficácia parcial dessas respostas, o vírus possui estratégias sofisticadas para evadir o sistema imunológico, o que contribui para a sua alta prevalência e recorrência nas populações humanas [72]. A eficácia da resposta imune determina em grande parte a gravidade clínica da infecção, variando significativamente entre indivíduos saudáveis e aqueles com condições crônicas, como ou BPCO.
Resposta Imunológica Innata
A primeira linha de defesa contra o rhinovirus é mediada pela imunidade inata, principalmente ativa nas células epitéliais respiratórias. Essas células reconhecem o genoma viral de RNA de fita simples positiva por meio de receptores de reconhecimento de padrão (PRRs), como os toll-like receptor (TLR) 3, 7 e 8, e os receptores citoplasmáticos RIG-I (retinoic acid-inducible gene I) e MDA-5 (melanoma differentiation-associated protein 5) [72]. A ativação desses receptores induz a produção de interferon de tipo I (IFN-α e IFN-β), essenciais para inibir a replicação viral e recrutar células imunológicas ao local da infecção [15].
Além dos interferons, as células epitéliais liberam citocinas pro-inflamatórias, como IL-6 e IL-8, e quimiocinas, que promovem o recrutamento de neutrófilos, monócitos e linfócitos ao tecido infectado [75]. No entanto, o rhinovirus interfere com essa resposta, atenuando a ativação do fator de transcrição IRF3 (interferon regulatory factor 3), crucial para a indução dos interferons de tipo I [76][77]. Além disso, o vírus pode induzir a expressão de moléculas imunossupressoras como TGF-β e PD-L1, criando um microambiente imunossupressor que favorece sua replicação [15][79].
Evasão da Resposta Imunológica Innata
O rhinovirus utiliza múltiplos mecanismos para evadir a resposta imunológica inata, especialmente a produção de interferons de tipo I e III. Um dos principais mecanismos é a inibição da ativação de IRF3, impedindo sua fosforilação e translocação para o núcleo, o que bloqueia a expressão dos genes de interferon [80][81]. Outro mecanismo central é a degradação da proteína IPS-1 (também conhecida como MAVS, Mitochondrial Antiviral-Signaling Protein), por meio das proteases virais 2A e 3C. A clivagem de IPS-1 interrompe a cascata de sinalização iniciada por RIG-I e MDA-5, impedindo a ativação de IRF3 e NF-κB e, consequentemente, a produção de interferons e citocinas inflamatórias [14][83].
Além disso, o vírus pode downregular a expressão de interferons e de seus recetores (IFNAR e IFNLR), reduzindo a sensibilidade das células adjacentes ao estado antiviral [84][15]. A indução de citocinas imunossupressoras como TGF-β e PD-L1 também inibe a ativação de células T e células natural killer, facilitando a evasão imunológica [84].
Resposta Imunológica Adaptativa
A resposta adaptativa é coordenada por linfócitos T e linfócitos B, desenvolvendo-se nos dias seguintes à infecção. Os linfócitos T CD8+ reconhecem peptídeos virais apresentados por MHC de classe I em células infectadas, induzindo a apoptose dessas células e limitando a disseminação do vírus [87]. Os linfócitos T CD4+ apoiam a produção de anticorpos por linfócitos B e modulam a resposta inflamatória. Os anticorpos neutralizantes, principalmente IgA secretória e IgG, desempenham um papel crucial na imunidade humoral, impedindo a ligação do vírus ao recetor ICAM-1 nas células epitéliais [64].
Apesar dessa resposta, a proteção imunológica é frequentemente incompleta devido à enorme diversidade antigênica dos mais de 160 sorotipos de rhinovirus, pertencentes às espécies A, B e C. Os sorotipos do grupo C, identificados mais recentemente, estão particularmente associados a episódios graves de asma e infecções respiratórias agudas, sugerindo uma maior patogenicidade em comparação com os grupos A e B [8][9].
Fatores que Influenciam a Gravidade Clínica
A variabilidade na gravidade clínica da infecção por rhinovirus depende de diversos fatores imunológicos e genéticos. A eficiência da resposta interferônica é um determinante chave: uma resposta precoce e robusta aos interferons de tipo I está associada a infecções mais leves [91]. Em contrapartida, condições como asma ou BPCO criam um microambiente pró-inflamatório que pode ser amplificado pelo vírus [92]. A expressão do recetor ICAM-1, que é aumentada pela inflamação, facilita a entrada do vírus e potencializa a infecção [93]. Além disso, variantes genéticas em genes como CDHR3 (rs6967330) estão associadas a um risco aumentado de infecções graves por HRV-C em crianças [11].
Em pacientes com imunodeficiência, como transplantados ou portadores de HIV, a resposta imunológica ao rhinovirus é significativamente reduzida, levando a infecções mais graves e maior risco de progressão para pneumonia [95].
Complicações e Impacto em Doenças Respiratórias Crônicas
O representa uma causa significativa de morbidade respiratória, especialmente em populações vulneráveis, onde pode desencadear complicações graves e agravar condições respiratórias crônicas preexistentes. Embora a infecção típica cause apenas um resfriado comum autolimitado, em indivíduos com doenças como e BPCO, o vírus atua como um potente desencadeador de exacerbações agudas, com implicações clínicas e sociais profundas [96][97].
Grupos de Risco para Complicações Graves
Certos grupos populacionais apresentam maior suscetibilidade a complicações sérias decorrentes da infecção por rhinovirus. Entre eles estão e , cujo sistema imunológico imaturo e vias aéreas mais estreitas os tornam vulneráveis a complicações como , e [46]. Os , particularmente aqueles com comorbidades, também correm risco aumentado de formas graves devido à senescência imunológica e à presença de doenças crônicas [47]. Indivíduos com , como asma e BPCO, são especialmente propensos a exacerbações, enquanto , incluindo pacientes submetidos a transplante ou quimioterapia, têm maior probabilidade de desenvolver infecções sistêmicas e complicações [4].
Papel do Rhinovirus nas Exacerbações de Asma
O rhinovirus é o principal agente viral associado às exacerbações asmáticas, tanto em crianças quanto em adultos. Estudos epidemiológicos indicam que até 80-85% das exacerbações asmáticas sazonais em crianças estão ligadas a infecções virais, com o rhinovirus responsável por cerca de 60-70% desses casos [101][102]. O mecanismo envolve a infecção do epitélio brônquico, que ativa uma resposta inflamatória inata mediada por citocinas pró-inflamatórias como IL-6, IL-8, IL-25, IL-33 e TSLP. Em pacientes asmáticos, há uma redução na produção de interferons de tipo I e interferons de tipo III, comprometendo a defesa antiviral [103]. Isso resulta em aumento da hiperreatividade brônquica e permeabilidade das vias aéreas, facilitando a penetração de alérgenos e a ativação de células imunes como eosinófilos e linfócitos T helper 2 (Th2). O soro tipo HRV-C está particularmente associado a infecções mais graves e maior risco de hospitalização em crianças asmáticas [104].
Papel do Rhinovirus nas Exacerbações de BPCO
Na , o rhinovirus é o vírus mais frequentemente detectado durante as exacerbações agudas, responsável por cerca de 30-50% dos casos [105][106]. As exacerbações induzidas por HRV são caracterizadas por aumento da dispneia, tosse, produção de muco e piora da função respiratória (redução do VEMS). A resposta inflamatória é intensificada, com hiperativação de neutrófilos e macrófagos, contribuindo para o dano tecidual e a progressão da doença. Infecções recorrentes por rhinovirus podem acelerar o declínio da função pulmonar ao longo do tempo [107].
Mecanismos Imunológicos de Agravamento
A gravidade clínica em pacientes com doenças respiratórias crônicas está fortemente ligada a fatores imunológicos. A infecção por rhinovirus pode ativar o inflamassoma RIG-I no epitélio, o que, em condições de asma, promove inflamação e suprime a imunidade antiviral [108]. Além disso, o vírus pode induzir a expressão de moléculas imunossupressoras como e , inibindo a atividade das células T e promovendo um estado de tolerância imunológica favorável à sua replicação [15]. A inflamação basal de tipo Th2, comum na asma, interfere com a resposta antiviral Th1, amplificando a resposta alérgica e exacerbando os sintomas [108].
Impacto Socioeconômico
As infecções recorrentes por rhinovirus têm um impacto socioeconomicamente significativo, contribuindo para altos índices de ausência escolar e no trabalho, além de aumentar a utilização de serviços de saúde. Em crianças de 0 a 4 anos, o vírus é uma das principais causas de infecções respiratórias agudas (IRA), levando a elevado absenteísmo escolar [52]. Nos adultos, o vírus causa perda de produtividade, tanto por ausência quanto por redução de eficiência durante a doença (presenteeism) [3]. A carga sobre o sistema de saúde é substancial, com aumento nas visitas ambulatoriais, consultas médicas e hospitalizações, especialmente em pacientes com asma e BPCO [113]. Estima-se que as doenças respiratórias na Itália tenham um custo social de aproximadamente 45,7 bilhões de euros por ano, com o rhinovirus sendo um dos principais contribuintes para esse ônus [113].
Diagnóstico e Monitoramento
A confirmação da presença de HRV é possível por meio de testes moleculares como a PCR multiplex em tempo real, que permite a detecção e diferenciação do vírus de outros patógenos respiratórios, como , e VRS [71]. No contexto da vigilância epidemiológica, sistemas como o , coordenado pelo Instituto Superior de Saúde na Itália, monitoram semanalmente a circulação de vírus respiratórios, fornecendo dados essenciais para a gestão clínica e decisões de saúde pública [7][117]. A vigilância é crucial para identificar picos sazonais e planejar intervenções preventivas, especialmente em períodos de alta circulação viral [118].
Prevenção e Controle da Transmissão
A prevenção e o controle da transmissão do rhinovirus são fundamentais devido à sua alta contagiosidade e ao impacto significativo sobre a saúde pública, especialmente em grupos vulneráveis como crianças, idosos e pessoas com doenças respiratórias crônicas como e BPCO. Como não existem vacinas ou tratamentos antivirais específicos aprovados, as estratégias de prevenção baseiam-se em medidas não farmacológicas que visam interromper as vias de disseminação do vírus [119]. A eficácia dessas intervenções depende de sua adoção em nível individual, comunitário e institucional.
Higiene das Mãos e Evitar o Contato com as Vias Respiratórias
A higiene das mãos é considerada a medida mais eficaz para prevenir a transmissão do rhinovirus. O vírus pode sobreviver por horas em superfícies duras, como maçanetas, teclados e mesas, e a transmissão indireta ocorre quando uma pessoa toca uma superfície contaminada e depois se leva as mãos ao nariz, boca ou olhos [5]. O lavagem frequente das mãos com água e sabão por pelo menos 20 segundos remove eficientemente o vírus, sendo mais eficaz do que o uso exclusivo de álcool em gel, que pode ser menos eficaz contra certos vírus respiratórios [27]. A importância dessa prática foi historicamente comprovada por Ignaz Semmelweis e permanece um pilar da prevenção de infecções [122]. Além disso, é crucial evitar tocar o rosto, especialmente com as mãos não lavadas, para prevenir a autoinoculação viral.
Higiene Respiratória e Uso de Máscaras
A higiene respiratória é essencial para controlar a disseminação por gotículas. Cobrir a boca e o nariz com um lenço descartável ou com o cotovelo dobrado ao tossir ou espirrar reduz significativamente a liberação de partículas infectantes no ambiente [30]. O descarte imediato de lenços usados e a subsequente higienização das mãos são etapas complementares fundamentais.
O uso de máscaras, especialmente em ambientes fechados, superlotados ou durante períodos de alta circulação viral, é uma medida eficaz de controle. A experiência da pandemia de demonstrou que o uso generalizado de máscaras, como os respiradores FFP2/N95, reduziu significativamente a transmissão de vírus respiratórios, incluindo o rhinovirus [29]. Máscaras de alta eficiência filtram partículas virais em aerossóis, atuando tanto como proteção individual quanto como controle da fonte de infecção, limitando a dispersão do vírus por pessoas sintomáticas ou assintomáticas [125].
Desinfecção de Superfícies e Ventilação de Ambientes
A desinfecção regular de superfícies e objetos de uso frequente é uma medida complementar crucial. O rhinovirus pode permanecer infeccioso por várias horas em superfícies inanimadas, tornando a limpeza com desinfetantes aprovados (por exemplo, contendo etanol a 70% ou cloro) uma prática necessária em casas, escolas e locais de trabalho [28]. É importante seguir as instruções dos produtos para garantir um tempo de contato adequado que assegure a inativação viral [127].
A ventilação adequada de ambientes internos é fundamental para reduzir a concentração de aerossóis virais. Em locais fechados, a renovação do ar por meio da abertura de janelas, uso de filtros HEPA ou sistemas de ventilação mecânica diminui o risco de transmissão aérea [128]. O Instituto Superior de Saúde (ISS) na Itália fornece diretrizes para a gestão de sistemas de ventilação em ambientes comunitários, destacando a importância da qualidade do ar interno na prevenção de infecções [129].
Distanciamento Social e Isolamento de Casos
Evitar o contato próximo com pessoas doentes é uma recomendação-chave. O distanciamento social, mantendo uma distância de pelo menos 1-2 metros de pessoas que apresentam sintomas respiratórios, reduz o risco de exposição direta a gotículas infectantes [130]. Em períodos de alta incidência, a redução de aglomerações em espaços fechados pode ter um impacto significativo na curva de transmissão, conforme observado durante as medidas restritivas da pandemia de COVID-19 [131].
Para indivíduos sintomáticos, o isolamento temporário em casa é essencial para não disseminar o vírus. A contagiosidade é máxima nos primeiros dias de infecção, muitas vezes já um dia antes do surgimento dos sintomas, e pode persistir por até 10 dias após o início dos mesmos [22]. Em contextos de saúde, como hospitais, são recomendadas precauções de contato e, em alguns casos, de gotículas, incluindo o isolamento em quartos individuais, especialmente para pacientes imunocomprometidos ou em unidades de terapia intensiva [133].
Estratégias em Contextos de Risco e Sistemas de Vigilância
Em ambientes de alto risco, como escolas, creches, lares de idosos e unidades de saúde, é necessário otimizar as medidas de prevenção. Isso inclui campanhas de sensibilização sobre higiene, treinamento contínuo do pessoal em protocolos de controle de infecções e a adoção de protocolos estruturados de limpeza e ventilação, com auditorias periódicas [134]. A promoção de um estilo de vida saudável, com sono adequado, alimentação equilibrada, hidratação e gestão do estresse, pode fortalecer o sistema imunológico e reduzir a gravidade das infecções [30].
A vigilância epidemiológica integrada, como o sistema coordenado pelo Instituto Superior de Saúde na Itália, desempenha um papel crucial no controle da transmissão. Esse sistema monitora a circulação de vírus respiratórios, incluindo o rhinovirus, fornecendo dados em tempo real que permitem a ativação de medidas de contenção miradas, a alocação eficiente de recursos de saúde e a orientação de políticas públicas, especialmente durante os picos sazonais de outono e primavera [7]. A integração entre a vigilância comunitária e hospitalar é fundamental para antecipar surtos e proteger as populações mais vulneráveis [137].
Tratamento e Desenvolvimento de Terapias Antivirais
Atualmente, não existem tratamentos antivirais específicos nem vacinas aprovadas para o , o principal agente etiológico do resfriado comum [119]. Devido ao caráter autolimitante da infecção, a abordagem terapêutica foca-se no alívio dos sintomas, com base em repouso, hidratação adequada e o uso de medicamentos de venda livre, como analgésicos (por exemplo, paracetamol ou ibuprofeno), antipiréticos, descongestionantes nasais e antialérgicos de primeira geração [53]. A terapia de suporte é amplamente recomendada, incluindo o uso de soluções salinas para aliviar a congestão nasal e a umidificação do ar para reduzir a irritação das vias aéreas [140]. É importante destacar que os antibióticos não são eficazes contra infecções virais e só devem ser utilizados se houver suspeita de infecção bacteriana secundária, como sinusite bacteriana ou pneumonia [141].
Desenvolvimento de Antivirais Específicos
Apesar da ausência de terapias direcionadas disponíveis, a pesquisa está ativamente em curso para desenvolver antivirais eficazes contra o rhinovirus. Os principais desafios incluem a elevada diversidade genética do vírus, com mais de 160 sorotipos identificados, o que dificulta a criação de um agente de amplo espectro [142]. Vários candidatos estão sendo investigados em estudos pré-clínicos e clínicos. Um dos compostos mais avançados é o vapendavir (ALN-177), um agente que estabiliza a cápside viral, impedindo o desencapsulamento e a liberação do genoma. Ensaios clínicos de Fase II demonstraram que o vapendavir melhora o curso clínico da infecção em pacientes com BPCO, reduzindo a duração dos sintomas e a carga viral [143]. Outros inibidores em estudo incluem o rupintrivir, que bloqueia a protease 3C do vírus, essencial para a replicação, embora tenha apresentado limitações de segurança e eficácia em estudos anteriores [144]. Além disso, inibidores de enzimas do hospedeiro, como a N-miristoiltransferase humana (IMP-1088), estão em fase pré-clínica, com a vantagem de atuar em um alvo conservado, reduzindo o risco de resistência viral [145].
Estratégias Inovadoras de Tratamento
A pesquisa farmacológica está explorando estratégias inovadoras para superar as limitações dos tratamentos existentes. Uma abordagem promissora envolve o uso de terapias baseadas em RNA, como oligonucleotídeos antissenso ou RNA interferente (RNAi), que podem ser projetados para degradar seletivamente o genoma do vírus, especialmente em regiões altamente conservadas como o elemento de entrada interna (IRES) [146]. Outra estratégia é o desenvolvimento de nanopartículas para melhorar a biodisponibilidade local nos tratos respiratórios. Formulações com materiais como quitosano ou lecitina aumentam a adesão à mucosa nasal e pulmonar, prolongando a ação do fármaco e permitindo um risco contínuo [147].
Terapias Imunomoduladoras
Dado que muitos sintomas são causados por uma resposta inflamatória exagerada do hospedeiro, os moduladores da resposta inflamatória surgem como uma alternativa complementar aos antivirais tradicionais. Esses agentes atuam no sistema imunológico do paciente, atenuando a inflamação excessiva sem comprometer totalmente a defesa antiviral. Por exemplo, a inibição de citocinas pró-inflamatórias como IL-1, IL-6 e TNF-α pode reduzir o dano tecidual [148]. Em pacientes com , o uso de anticorpos monoclonais já aprovados, como o dupilumab (anti-IL-4Rα) ou o tezepelumab (anti-TSLP), pode estabilizar o microambiente das vias aéreas e reduzir a suscetibilidade às exacerbações induzidas pelo rhinovirus [148]. Além disso, a administração de interferons exógenos, especialmente o IFN-β por via inalatória, está sendo avaliada para potencializar a resposta antiviral inata em pacientes com deficiência na produção endógena de interferons [150].
Vacinas em Desenvolvimento
O desenvolvimento de uma vacina universal contra o rhinovirus é particularmente complexo devido à sua grande diversidade de sorotipos [151]. No entanto, ao menos dois candidatos vacinais estão em fase de ensaios clínicos, embora ainda não estejam disponíveis para o público [4]. Estratégias inovadoras incluem vacinas multiepitópicas baseadas em epítopos conservados das proteínas do capsídeo ou que induzem uma resposta celular mediada por linfócitos T, capazes de superar a variabilidade antigênica [153]. Modelos animais transgênicos, como camundongos que expressam o receptor humano ICAM-1, e modelos celulares de epitélio das vias aéreas humanas em interface ar-líquido (ALI) são ferramentas cruciais para testar a imunogenicidade e a eficácia desses candidatos [154]. A pesquisa também explora o uso do rhinovirus como vetor para vacinas contra outros patógenos, aproveitando sua alta imunogenicidade nas mucosas [155].