El virus parainfluenza es un grupo de que pertenece a la familia Paramyxoviridae, causante de infecciones respiratorias en humanos, especialmente en niños. Estos virus se clasifican en cuatro tipos principales: , , y , que se asocian con enfermedades como la , la , la y la . La transmisión ocurre principalmente a través de generadas al toser o estornudar, así como por contacto con superficies contaminadas, conocidas como . Los síntomas varían desde un resfriado común hasta complicaciones graves en personas inmunocomprometidas o en lactantes, con una duración típica de 3 a 7 días, aunque puede prolongarse en casos severos [1]. Aunque no existe una específica ni tratamientos antivirales aprobados, el manejo se basa en medidas de apoyo, como la hidratación y el uso de en casos de croup. La detección se realiza principalmente mediante técnicas de biología molecular como la , que ha reemplazado al cultivo viral tradicional por su mayor sensibilidad [2]. Los esfuerzos de vigilancia global, coordinados por la OMS y el CDC, permiten monitorear la circulación estacional de los diferentes serotipos, con HPIV-1 y HPIV-2 asociados a brotes otoñales de croup, mientras que HPIV-3 predomina en primavera y afecta principalmente a lactantes [3]. La investigación actual se centra en el desarrollo de vacunas atenuadas y en el diseño de inmunógenos basados en la proteína F en conformación prefusión, con el fin de inducir una inmunidad mucosal duradera y evitar el riesgo de enfermedad potenciada por vacuna, un desafío aprendido de experiencias previas con el virus respiratorio sincitial [4].
Clasificación y genómica del virus parainfluenza
El virus parainfluenza humano (HPIV) pertenece a la familia Paramyxoviridae, dentro del orden Mononegavirales, y se clasifica en cuatro tipos principales: HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 y HPIV-4 [5]. Esta clasificación refleja diferencias genéticas, antigénicas y clínicas entre los serotipos, lo que influye en su tropismo, patogenicidad y presentación clínica. Los HPIV-1 y HPIV-3 se agrupan en el género Respirovirus, mientras que HPIV-2 y HPIV-4 pertenecen al género Rubulavirus, subfamilia Paramyxovirinae [6]. Esta organización taxonómica es fundamental para entender la evolución, transmisión y respuesta inmunitaria frente a estos patógenos.
Genoma y estructura viral
El genoma del virus parainfluenza es de ARN monocatenario de sentido negativo, con una longitud que varía según el serotipo. HPIV-1, HPIV-2 y HPIV-3 tienen genomas de aproximadamente 15.5 a 15.8 kilobases, mientras que HPIV-4 posee el genoma más largo entre los rubulavirus, superando los 17 kb [7]. La organización genómica sigue un orden conservado: 3′-N-P-M-F-HN-L-5′, que codifica seis proteínas estructurales principales: la proteína de nucleocápside (N), la proteína fosfoproteína (P), la proteína matriz (M), la proteína de fusión (F), la hemaglutinina-neuraminidasa (HN) y la proteína polimerasa (L) [8]. La transcripción ocurre de manera secuencial desde el extremo 3′, generando un gradiente de abundancia de ARNm, con genes cercanos al extremo 3′ (como N) expresados en niveles más altos [9].
El virión es envuelto y presenta una nucleocápside helicoidal, característica de los miembros de la familia Paramyxoviridae [10]. La envoltura contiene dos glucoproteínas de superficie clave: la hemaglutinina-neuraminidasa (HN) y la proteína de fusión (F). La HN forma tetrámeros y cumple funciones duales: mediación del enlace al receptor mediante la unión a residuos de ácido siálico en las células epiteliales respiratorias, y actividad de neuraminidasa que escinde estos residuos para facilitar la liberación de nuevas partículas virales [11]. La proteína F, una proteína de fusión de clase I, se sintetiza como un precursor inactivo (F0) que debe ser escindido por proteasas del hospedador, como la furina, para convertirse en una forma fusionable compuesta por las subunidades F1 y F2 unidas por enlaces disulfuro [12].
Variaciones genómicas y proteínas accesorias
Aunque todos los serotipos comparten una arquitectura genómica conservada, existen diferencias significativas en el contenido de proteínas accesorias, que influyen en la evasión inmunitaria y la virulencia. HPIV-1 y HPIV-2 carecen de proteínas accesorias más allá de las seis proteínas estructurales canónicas [13]. En contraste, HPIV-3 utiliza la edición por ARN del gen P para producir la proteína V, que antagoniza la señalización del interferón tipo I, un mecanismo clave para evadir la respuesta inmune innata [14]. HPIV-4, con su genoma más extenso, codifica tanto las proteínas V como W a través de la edición del ARN del gen P, lo que le confiere una mayor capacidad de modulación inmunitaria [15]. Estas diferencias genómicas subyacen a las distintas estrategias de supervivencia viral y contribuyen a la variabilidad en la gravedad clínica.
Función de las glucoproteínas HN y F en la entrada viral
La entrada del virus parainfluenza en las células epiteliales respiratorias depende de una interacción coordinada entre las proteínas HN y F. La unión de HN a los receptores de ácido siálico induce cambios conformacionales en su dominio de tallo, que actúan como señal para activar la proteína F [16]. Esta comunicación funcional asegura que la fusión solo ocurra tras la adhesión al hospedador, evitando la activación prematura. La proteína F existe en una conformación metaestable prefusión en la superficie del virión. Tras la activación, experimenta una reorganización estructural masiva hacia una conformación postfusión altamente estable, formando una estructura de hélice en espiral mediante sus regiones de repetición heptádica (HR-A y HR-B), lo que acerca las membranas viral y celular para permitir la mezcla de lípidos y la formación de un poro [17]. Esta transición libera energía suficiente para impulsar la fusión de membranas de manera independiente del pH [18].
Estudios mediante tomografía electrónica han demostrado que las proteínas HN y F están preasociadas en la superficie del virión, formando complejos funcionales de entrada incluso antes del contacto con el receptor [19]. La eficiencia de la infección está determinada por el equilibrio entre la avidez de HN por el receptor y su capacidad para activar F [20]. Además, cepas clínicas de HPIV-3 pueden sufrir escisión extracelular de la proteína F, lo que amplía los sitios potenciales de activación y mejora la infectividad [21]. Estas características moleculares hacen que las conformaciones prefusión de F y el sitio de unión al receptor en HN sean dianas prioritarias para el desarrollo de vacunas y antivirales [22].
Manifestaciones clínicas y variación por serotipo
Las infecciones por el virus parainfluenza humano (HPIV) se presentan con un amplio espectro de manifestaciones clínicas, que van desde síntomas leves del tracto respiratorio superior hasta enfermedades graves del tracto respiratorio inferior, especialmente en lactantes y niños pequeños. La gravedad y el tipo de enfermedad dependen en gran medida del serotipo viral, la edad del paciente y la presencia de comorbilidades. Los cuatro serotipos principales, HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 y HPIV-4, exhiben patrones clínicos y epidemiológicos distintos, lo que influye en su presentación y manejo.
Variación clínica por serotipo
Cada serotipo de HPIV tiene una afinidad específica por diferentes regiones del tracto respiratorio, lo que determina su perfil clínico predominante. El HPIV-1 y el HPIV-2 están principalmente asociados con infecciones del tracto respiratorio superior, siendo la causa más común de la (laringotraqueobronquitis), una inflamación de la laringe y la tráquea que provoca una tos característica de tipo ladrido, ronquera y estridor inspiratorio [23]. El HPIV-1 es el serotipo predominante en los brotes epidémicos de croup, que ocurren típicamente cada dos años durante el otoño, afectando principalmente a niños entre 6 meses y 3 años de edad [24]. Aunque el HPIV-2 también causa croup, su actividad es menos predecible y circula de forma más esporádica.
En contraste, el HPIV-3 es el principal responsable de las infecciones del tracto respiratorio inferior, como la y la , especialmente en lactantes menores de un año [25]. Su tropismo por los bronquiolos lo convierte en una causa frecuente de hospitalización pediátrica durante la primavera y el verano, con una presentación clínica a menudo indistinguible de la causada por el virus respiratorio sincitial (RSV) [13]. El HPIV-3 es el segundo patógeno más común en la bronquiolitis grave, tras el RSV, y se asocia con una alta carga de enfermedad en los primeros seis meses de vida [27].
El HPIV-4, aunque menos frecuentemente detectado, generalmente causa enfermedades respiratorias más leves, como infecciones del tracto respiratorio superior (URTIs) con rinitis, tos y fiebre baja [28]. Su circulación es más constante durante todo el año, con un pico en otoño, y puede ser subdiagnosticado debido a la naturaleza leve de sus síntomas y la menor sospecha clínica [2]. Aunque menos patógeno, el HPIV-4 puede contribuir a casos de bronquitis y, en ocasiones, a neumonía en personas vulnerables.
Factores de riesgo para enfermedad grave
La gravedad de la infección por HPIV está fuertemente influenciada por factores de riesgo específicos. Los lactantes, especialmente aquellos menores de cinco meses, presentan las tasas más altas de hospitalización, principalmente debido a infecciones por HPIV-3 [27]. La es un factor de riesgo significativo, ya que los bebés prematuros tienen pulmones inmaduros y sistemas inmunitarios subdesarrollados, lo que aumenta su susceptibilidad a la bronquiolitis y la neumonía, así como la necesidad de cuidados intensivos y ventilación mecánica [31]. Además, los niños con comorbilidades como enfermedades cardíacas congénitas, o enfermedad pulmonar crónica (por ejemplo, displasia broncopulmonar) tienen un mayor riesgo de progresión a enfermedad grave [32].
Los individuos , incluyendo receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas y pacientes con inmunodeficiencias primarias, también enfrentan un riesgo desproporcionadamente alto de enfermedad grave, con tasas de neumonitis y mortalidad significativamente más altas [33]. En estos pacientes, la infección puede progresar a enfermedad del tracto respiratorio inferior con mayor frecuencia y presentar una eliminación viral prolongada, lo que complica el control de infecciones en entornos sanitarios.
Secuelas respiratorias a largo plazo
Aunque la mayoría de las infecciones por HPIV se resuelven sin complicaciones, las infecciones graves del tracto respiratorio inferior en la primera infancia pueden estar asociadas con consecuencias respiratorias a largo plazo. Los niños hospitalizados por bronquiolitis o neumonía causadas por HPIV, particularmente por HPIV-3, pueden experimentar sibilancias recurrentes, hiperreactividad bronquial y una función pulmonar reducida que persiste hasta la edad preescolar [34]. Aunque no se ha establecido una relación causal definitiva, existen datos epidemiológicos que sugieren una asociación entre infecciones virales graves del tracto respiratorio inferior en la infancia y un mayor riesgo de desarrollar en la edad adulta [35]. Esta posible disfunción pulmonar a largo plazo subraya la importancia de un seguimiento clínico para los niños con infecciones graves, especialmente aquellos con factores de riesgo preexistentes.
Patrones estacionales y carga en salud pública
Los diferentes serotipos de HPIV también presentan patrones estacionales distintos que influyen en la carga sobre los servicios de salud. El HPIV-1 y el HPIV-2 circulan principalmente en el otoño, con brotes bien definidos que provocan un aumento en las visitas al servicio de urgencias y hospitalizaciones pediátricas por croup [36]. En contraste, el HPIV-3 tiene un pico anual en primavera y principios del verano, siendo una causa importante de hospitalización en lactantes [25]. Esta variabilidad estacional requiere una preparación clínica anticipada y una asignación eficiente de recursos, como camas de hospital y personal de cuidados intensivos, durante los períodos de mayor actividad viral. A nivel global, los HPIV son responsables de millones de casos de infección respiratoria aguda y cientos de miles de hospitalizaciones anualmente, lo que representa una carga significativa sobre los sistemas de salud, especialmente en países de ingresos bajos y medianos [38].
Transmisión y dinámicas epidemiológicas
El virus parainfluenza humano (HPIV) se transmite principalmente entre personas a través de generadas cuando un individuo infectado tose, estornuda o habla. Estas partículas pueden ser inhaladas directamente por personas cercanas o depositarse en superficies que luego son tocadas por otras personas, quienes pueden infectarse al llevarse las manos a la boca, nariz u ojos sin haberse lavado previamente [39]. Este mecanismo de transmisión por contacto indirecto implica la participación de objetos contaminados conocidos como , en los que el virus puede permanecer infeccioso durante varias horas, facilitando así su propagación en entornos como guarderías, escuelas y centros de salud [40].
La transmisión también se ve favorecida por el contacto cercano, como el cuidado de personas infectadas o el contacto físico directo, lo que explica brotes frecuentes en hogares y entornos institucionales. El virus es más contagioso durante los primeros días de la infección, aunque puede transmitirse incluso antes de que aparezcan los síntomas, lo que dificulta el control de su diseminación [39]. Para reducir la transmisión, se recomiendan medidas preventivas como el lavado frecuente de manos, el uso de tapabocas, el cubrirse la boca al toser o estornudar y la desinfección regular de superficies de alto contacto, especialmente en áreas con alta densidad de personas [42].
Patrones estacionales y variación por serotipo
Las dinámicas epidemiológicas del HPIV están marcadas por patrones estacionales bien definidos que varían según el serotipo viral. El y el suelen circular durante el otoño, con brotes bienales de HPIV-1, especialmente en años impares, asociados con epidemias de en niños pequeños [36]. En contraste, el presenta un pico anual durante la primavera y principios del verano, siendo una causa importante de y en lactantes menores de un año [44]. Este patrón estacional influye directamente en la carga de enfermedad pediátrica, con aumentos predecibles en las visitas a urgencias y hospitalizaciones durante estos periodos.
El , aunque menos frecuentemente detectado, también contribuye a la enfermedad respiratoria y tiende a circular en otoño, a menudo en coincidencia con HPIV-1 y HPIV-2 [36]. Su circulación más amplia durante todo el año en algunas regiones puede deberse a síntomas más leves y menor sospecha clínica, lo que lleva a una subdiagnóstico. Estos patrones estacionales son influenciados por factores meteorológicos como la temperatura y la humedad, que afectan la estabilidad del virus y el comportamiento humano, favoreciendo la transmisión en ambientes más fríos y secos [46].
Variaciones regionales y factores ambientales
A nivel global, la transmisión del HPIV varía según la región climática. En zonas templadas, como América del Norte y Europa, la circulación sigue ciclos estacionales predecibles, con HPIV-1 y HPIV-3 mostrando patrones anuales o bienales bien definidos [47]. Por ejemplo, en Escocia, la actividad de HPIV disminuyó durante el pico de la pandemia de , pero resurgió en verano de 2021, recuperando sus patrones estacionales previos [48].
En regiones tropicales y subtropicales, como partes de Asia y África, la transmisión tiende a ser menos estacional y más continua durante todo el año, con posibles picos asociados a temporadas de lluvias o fluctuaciones térmicas [49]. Esta circulación constante se atribuye a condiciones ambientales más estables que favorecen la supervivencia del virus. En China, por ejemplo, se ha observado una circulación persistente de HPIV, con HPIV-3 como el tipo más frecuentemente detectado en niños con infecciones del tracto respiratorio inferior [50].
Co-circulación y vigilancia epidemiológica
El HPIV a menudo co-circula con otros patógenos respiratorios como el , el (RSV) y el , lo que complica el diagnóstico clínico y la gestión de brotes [51]. Durante temporadas respiratorias intensas, se han observado "tripledemias", donde múltiples virus circulan simultáneamente, aumentando la carga sobre los sistemas de salud [52]. Además, pueden ocurrir co-infecciones, en las que un individuo está infectado con más de un virus respiratorio al mismo tiempo, lo que puede alterar la gravedad de la enfermedad [53].
La vigilancia global del HPIV se realiza a través de redes como el Sistema Global de Vigilancia y Respuesta contra la Influenza (GISRS) de la OMS, que monitorea la actividad de virus respiratorios en más de 120 países [54]. En Estados Unidos, el Sistema Nacional de Vigilancia de Virus Respiratorios y Entéricos (NREVSS) proporciona datos semanales sobre la circulación de HPIV [55]. Estos sistemas son esenciales para detectar cambios en los patrones de transmisión, anticipar picos epidémicos y guiar la preparación clínica y las respuestas de salud pública.
Impacto en grupos vulnerables y carga sanitaria
Los niños pequeños, especialmente los menores de dos años, son los más susceptibles a infecciones graves por HPIV, con tasas de hospitalización más altas en lactantes de 0 a 5 meses [27]. Los factores de riesgo incluyen la , enfermedades crónicas como y condiciones inmunológicas como las , que aumentan significativamente el riesgo de progresión a enfermedad del tracto respiratorio inferior, y necesidad de ventilación mecánica [57]. En adultos, las infecciones suelen ser más leves, pero los pacientes inmunocomprometidos pueden experimentar formas severas, con tasas de mortalidad que alcanzan hasta el 40% en casos críticos [58].
La carga sanitaria global del HPIV es considerable: en 2018, se estimaron 18,8 millones de casos de infección aguda del tracto respiratorio inferior asociados a HPIV, con aproximadamente 725.000 hospitalizaciones, principalmente en menores de cinco años [38]. Esta carga se traduce en un alto uso de recursos sanitarios, costos económicos significativos y ausentismo laboral de cuidadores, subrayando la necesidad de estrategias preventivas efectivas y políticas de salud pública integradas que aborden la transmisión en entornos comunitarios y sanitarios [42].
Respuesta inmunitaria y evasión viral
La infección por virus parainfluenza (HPIV) desencadena una compleja respuesta inmunitaria que involucra tanto la inmunidad innata como la adaptativa. Sin embargo, estos virus han desarrollado mecanismos sofisticados para evadir la vigilancia inmunitaria, lo que permite su replicación eficiente en el epitelio respiratorio y contribuye a la reinfección a lo largo de la vida. La interacción entre las defensas del huésped y las estrategias de evasión viral es fundamental para entender la patogénesis de las enfermedades respiratorias causadas por HPIV.
Respuesta inmunitaria innata
La inmunidad innata constituye la primera línea de defensa contra los HPIV. Las células epiteliales respiratorias y los leucocitos residentes detectan el virus mediante receptores de reconocimiento de patrones (PRRs), como RIG-I y MDA5, que reconocen el ARN viral. Esta detección activa cascadas de señalización que inducen la producción de interferones tipo I (IFN-α/β) y tipo III (IFN-λ), que establecen un estado antiviral en células vecinas y limitan la diseminación del virus [13]. Además, las células epiteliales nasales humanas infectadas con HPIV3 producen citocinas clave como IFN-γ y RANTES (CCL5), que reclutan células inmunitarias y refuerzan las defensas antivirales [62].
Sin embargo, los HPIV pueden interferir con esta respuesta. Por ejemplo, el virus inhibe la expresión de moléculas de inducida por interferón gamma, lo que compromete la presentación de antígenos [63]. Además, las proteínas C de HPIV1 suprimen la inducción de interferón tipo I, y las mutaciones que inactivan estas proteínas atenúan la replicación viral debido a una respuesta interferón más robusta [14]. En general, los paramixovirus, incluidos los HPIV, utilizan proteínas accesorias para antagonizar las vías de señalización de interferón tipo I y tipo II, lo que les permite replicarse sin control [65].
Respuesta inmunitaria adaptativa
La respuesta adaptativa a los HPIV incluye componentes tanto humorales como celulares, esenciales para la eliminación del virus y el establecimiento de memoria inmunológica. Los anticuerpos neutralizantes, especialmente aquellos dirigidos contra las glicoproteínas de superficie hemaglutinina-neuraminidasa (HN) y proteína de fusión (F), juegan un papel crucial en la inmunidad protectora [66]. Estudios han identificado humanos que neutralizan HPIV3 al unirse a epítopos conformacionales en la proteína HN, revelando mecanismos estructurales de protección [67]. Más recientemente, se han desarrollado inmunógenos estabilizados en conformación prefusión de la proteína F, que inducen anticuerpos neutralizantes de alto título, una estrategia prometedora para el desarrollo de vacunas [4].
La inmunidad secretora en las mucosas respiratorias, mediada por anticuerpos (sIgA), es particularmente importante para la inmunidad local, actuando en el sitio de entrada viral para prevenir la infección [69]. A pesar de la producción de anticuerpos neutralizantes tras la infección natural, las reinfecciones ocurren a lo largo de la vida, generalmente con síntomas más leves, lo que sugiere que la inmunidad esterilizante no se logra típicamente, probablemente debido a la variación antigénica y a mecanismos de evasión inmunitaria.
Los linfocitos T también son cruciales para controlar la infección por HPIV y eliminar el virus establecido. Tanto los como los se activan durante la infección, con los CD8+ eliminando células infectadas mediante mecanismos citotóxicos, mientras que los CD4+ apoyan la producción de anticuerpos por los linfocitos B [70]. HPIV3 puede infectar directamente los linfocitos T, lo que compromete su proliferación y función, posiblemente contribuyendo a una memoria inmunitaria subóptima y a la susceptibilidad a reinfecciones [71]. Las (DC) son esenciales para iniciar la inmunidad adaptativa, pero los HPIV pueden subvertir su función, alterando su maduración, migración y presentación de antígenos, lo que conduce a una activación deficiente de linfocitos T y a una inmunidad de corta duración [72].
Evasión viral de la respuesta inmunitaria
Los HPIV emplean múltiples estrategias para evadir la vigilancia inmunitaria, especialmente mediante la interferencia con la señalización del interferón y la función de las células dendríticas. Las proteínas accesorias V y C, codificadas por el gen P, son clave para antagonizar las vías de interferón. La proteína V se une e inhibe la función de MDA5, un sensor de ARN viral, bloqueando así la producción de interferón-β [73]. Además, las proteínas C de HPIV1 se unen y reclutan a Stat1 en agregados perinucleares, impidiendo su fosforilación, translocación al núcleo y activación de genes estimulados por interferón (ISGs), lo que anula la respuesta celular al interferón [74].
La supresión de la expresión de MHC clase II en células presentadoras de antígenos limita la activación de linfocitos T CD4+ y el desarrollo de una inmunidad adaptativa robusta [63]. Aunque la evidencia directa es menos clara para HPIV3, los virus relacionados como el metapneumovirus humano (hMPV) inhiben la migración de las células dendríticas hacia los ganglios linfáticos, un paso crítico para la iniciación de respuestas adaptativas, lo que sugiere mecanismos similares en los HPIV [76].
Implicaciones para la progresión de la enfermedad
Estas estrategias de evasión inmunitaria tienen implicaciones significativas para la patogénesis. Al suprimir las respuestas de interferón, los HPIV retrasan el inicio de las defensas antivirales, permitiendo una replicación viral descontrolada en el epitelio respiratorio. Esto contribuye a los síntomas característicos de la croup, bronquiolitis y neumonía, especialmente en niños pequeños. La alteración de la función de las células dendríticas y la activación subóptima de linfocitos T explican las frecuentes reinfecciones a lo largo de la vida a pesar de la exposición previa. Además, la capacidad de los HPIV para modular las respuestas inmunitarias puede contribuir a la exacerbación de afecciones respiratorias crónicas como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), posiblemente a través de una inflamación persistente y daño tisular [77]. Mutaciones en las proteínas F y HN pueden permitir el escape de anticuerpos neutralizantes, complicando aún más el control inmunitario y el desarrollo de vacunas [78].
Diagnóstico molecular y métodos de vigilancia
El diagnóstico preciso y oportuno del virus parainfluenza humano (HPIV) es fundamental para la gestión clínica, el control de brotes y la vigilancia epidemiológica. Dado que los síntomas de las infecciones por HPIV son clínicamente indistinguibles de otras infecciones respiratorias virales como el respiratorio sincitial, la o el , el uso de métodos de laboratorio es esencial para confirmar la etiología. En las últimas décadas, las técnicas de biología molecular, especialmente la RT-PCR, han reemplazado ampliamente a los métodos tradicionales de cultivo viral debido a su mayor sensibilidad, especificidad y rapidez [2].
Ventajas de la RT-PCR frente al cultivo viral
La RT-PCR, particularmente en formatos multiplex y en tiempo real, es actualmente el método preferido para la detección de HPIV. Esta técnica ofrece múltiples ventajas sobre el cultivo viral tradicional. En primer lugar, su sensibilidad es significativamente superior: estudios han demostrado que la RT-PCR multiplex puede detectar niveles virales tan bajos como 0,0004 TCID50 para HPIV-4B y 32 TCID50 para HPIV-3, superando ampliamente los límites de detección del cultivo celular [80]. Esta capacidad permite un diagnóstico más temprano, incluso en las primeras etapas de la infección cuando la carga viral es baja.
Otra ventaja clave es el tiempo de procesamiento. Mientras que el cultivo viral requiere de 3 a 7 días o más para observar efectos citopáticos, la RT-PCR proporciona resultados en cuestión de horas, lo que facilita la toma de decisiones clínicas oportunas, especialmente en pacientes pediátricos o inmunocomprometidos [81]. Además, los paneles multiplex permiten la detección simultánea de múltiples patógenos respiratorios, incluyendo los cuatro tipos de HPIV, el virus sincitial respiratorio (RSV), la influenza y otros, lo que mejora la eficiencia diagnóstica y es especialmente útil dado el solapamiento clínico entre estas infecciones [82].
Limitaciones del cultivo viral y su papel actual
Aunque históricamente considerado el "patrón oro", el cultivo viral presenta importantes limitaciones que han reducido su uso en la práctica clínica moderna. Su sensibilidad es baja, con tasas de éxito que oscilan entre el 42% y el 50% en muestras clínicas, lo que aumenta el riesgo de resultados falsos negativos, especialmente si las muestras no se recolectan, transportan o almacenan adecuadamente [83]. Además, requiere infraestructura especializada, personal capacitado y condiciones de contención de nivel de bioseguridad 2 (BSL-2), lo que lo hace costoso y poco viable para diagnósticos rutinarios [84]. Debido a estas limitaciones, las organizaciones de salud como los CDC recomiendan encarecidamente el uso de pruebas de amplificación de ácidos nucleicos (NAATs) como la RT-PCR, y desaconsejan el uso del cultivo viral para el diagnóstico rutinario [85].
Sistemas de vigilancia y detección integrada
La vigilancia de HPIV se lleva a cabo a través de redes nacionales e internacionales que integran datos clínicos, de laboratorio y ambientales. El GISRS, coordinado por la OMS, incluye la vigilancia de virus respiratorios no gripales como HPIV dentro de sus centros nacionales de influenza [54]. Además, sistemas como el NREVSS en Estados Unidos proporcionan datos semanales sobre la circulación de HPIV [55].
La vigilancia se ha fortalecido con el uso de ensayos multiplex que permiten detectar simultáneamente múltiples patógenos, lo que mejora la atribución precisa de la enfermedad durante brotes. Asimismo, la vigilancia ambiental, como el monitoreo de aguas residuales, ha emergido como una herramienta complementaria para rastrear la circulación comunitaria de HPIV, incluso cuando la prueba clínica es limitada [88]. Este enfoque integral permite una respuesta más rápida y eficaz ante el aumento de la actividad viral.
Desafíos en la diferenciación de patógenos respiratorios
Un desafío importante en la vigilancia de HPIV es la distinción de otros patógenos respiratorios debido al solapamiento sintomático. Las infecciones por HPIV, influenza y SARS-CoV-2 presentan síntomas similares, como tos, fiebre y rinorrea, lo que dificulta el diagnóstico clínico [89]. Además, la co-circulación frecuente de estos virus, especialmente durante las temporadas respiratorias, puede llevar a infecciones mixtas, complicando aún más la gestión clínica y la interpretación de los datos de vigilancia [52]. Aunque la RT-PCR multiplex ayuda a superar este problema, la disponibilidad limitada de pruebas específicas para HPIV en entornos clínicos de atención primaria puede contribuir a la subnotificación y subdiagnóstico [44].
Manejo clínico y tratamiento de infecciones
El manejo clínico de las infecciones por virus parainfluenza (HPIV) se basa principalmente en medidas de soporte, ya que actualmente no existen tratamientos antivirales aprobados ni vacunas disponibles para su prevención [44]. La mayoría de los casos son autolimitados y se resuelven sin complicaciones, especialmente en individuos inmunocompetentes. Sin embargo, en grupos vulnerables como lactantes, personas mayores y pacientes inmunocomprometidos, la enfermedad puede progresar a formas graves que requieren atención médica intensiva. El enfoque terapéutico varía según el tipo de infección y la gravedad de los síntomas, con intervenciones específicas para condiciones como la .
Tratamiento de apoyo y manejo sintomático
El tratamiento principal para las infecciones por HPIV es el manejo de apoyo, enfocado en aliviar los síntomas y mantener la hidratación y la función respiratoria. Las recomendaciones incluyen reposo, ingesta adecuada de líquidos y el uso de antipiréticos como el para controlar la fiebre y el dolor [93]. En casos leves, que suelen presentarse como infecciones del tracto respiratorio superior con síntomas similares al resfriado común, el tratamiento ambulatorio es suficiente. No se recomienda el uso de antibióticos, ya que las infecciones por HPIV son virales y no responden a estos fármacos, a menos que haya evidencia de infección bacteriana secundaria.
En pacientes con enfermedad grave, especialmente aquellos con signos de insuficiencia respiratoria, puede ser necesaria la hospitalización. Las indicaciones incluyen estridor en reposo, dificultad respiratoria moderada a severa, hipoxia (saturación de oxígeno <92% en aire ambiente), respuesta inadecuada al tratamiento inicial, edad menor de 6 meses o comorbilidades como enfermedad pulmonar crónica o trastornos neuromusculares [94]. En estos casos, el soporte puede incluir oxigenoterapia, ventilación mecánica y monitoreo continuo en unidades de cuidados intensivos.
Manejo específico de la croup
La croup, causada principalmente por HPIV-1 y HPIV-2, es una de las manifestaciones más características de las infecciones por parainfluenza, especialmente en niños entre 6 meses y 3 años. El tratamiento de la croup se basa en dos pilares: corticosteroides y adrenalina nebulizada. Los corticosteroides son el tratamiento de elección en todos los grados de severidad debido a su efecto antiinflamatorio en la mucosa de la vía aérea superior. La , administrada en una dosis oral única de 0.6 mg/kg, es el fármaco preferido por su larga vida media y eficacia demostrada [95]. Estudios han demostrado que reduce significativamente los síntomas dentro de las 6 a 12 horas, disminuye las visitas médicas posteriores y reduce las hospitalizaciones [96]. La también es una alternativa válida y efectiva, con resultados comparables a la dexametasona [97].
En casos de croup moderada a severa, la adrenalina nebulizada (tanto racémica como L-adrenalina) se utiliza como tratamiento de rescate para aliviar rápidamente la obstrucción de la vía aérea. Actúa mediante la vasoconstricción α1-adrenérgica en la mucosa subglótica, reduciendo el edema, y la broncodilatación β2, mejorando el esfuerzo respiratorio en minutos [98]. Sin embargo, su efecto es transitorio (90–120 minutos), por lo que es esencial observar al paciente durante al menos 2–4 horas después de la administración para detectar cualquier rebote del estridor antes del alta [99]. La combinación de corticosteroides y adrenalina nebulizada ha demostrado ser altamente efectiva en la prevención de la progresión a insuficiencia respiratoria.
Tratamientos experimentales en pacientes inmunocomprometidos
Aunque no existen antivirales aprobados para el tratamiento de HPIV, en pacientes inmunocomprometidos con infección progresiva a la vía aérea inferior, como neumonía, se han utilizado tratamientos experimentales. Entre ellos se incluyen la ribavirina nebulizada o sistémica, a veces combinada con inmunoglobulina intravenosa, aunque la evidencia clínica es limitada y estos enfoques no están estandarizados [93]. La eficacia de la ribavirina en estos casos es incierta, y su uso debe considerarse con precaución debido a su perfil de toxicidad. La investigación en terapias antivirales específicas, como inhibidores del virus dirigidos a las proteínas de fusión (F) o hemaglutinina-neuraminidasa (HN), está en curso y podría ofrecer nuevas opciones en el futuro [78].
Criterios de hospitalización y seguimiento
La decisión de hospitalizar a un paciente con infección por HPIV depende de la gravedad clínica, la respuesta al tratamiento inicial y la presencia de factores de riesgo. Los criterios de hospitalización incluyen estridor en reposo, retracciones marcadas, aleteo nasal, hipoxia, signos de falla respiratoria inminente (como letargo o cianosis) y comorbilidades que aumentan el riesgo de complicaciones [102]. En el entorno hospitalario, el monitoreo continuo permite una intervención temprana si la condición empeora. La escala de gravedad de croup, como la puntuación de Westley o Braswell, ayuda a evaluar objetivamente la severidad y guiar el tratamiento [24].
Una vez estabilizado, el paciente puede ser dado de alta con seguimiento ambulatorio, especialmente si no presenta estridor en reposo y responde bien al tratamiento. La educación del cuidador es fundamental, incluyendo la identificación de signos de empeoramiento, como aumento del estridor, dificultad para respirar o fiebre persistente. En niños con antecedentes de prematuridad, enfermedad pulmonar crónica o inmunodeficiencia, se recomienda un seguimiento más estrecho debido al riesgo de recurrencia o secuelas respiratorias a largo plazo, como sibilancias recurrentes o disfunción pulmonar [34].
Prevención y control de infecciones en entornos sanitarios y comunitarios
La prevención y el control de las infecciones por virus parainfluenza (HPIV) son fundamentales debido a la ausencia de vacunas aprobadas y tratamientos antivirales específicos [44]. La transmisión eficiente del virus, principalmente a través de y superficies contaminadas (fómites), requiere la implementación de medidas no farmacéuticas en entornos sanitarios y comunitarios. Estas estrategias son especialmente críticas para proteger a grupos vulnerables, como lactantes, niños pequeños, personas mayores y pacientes inmunocomprometidos [42].
Medidas de control en entornos sanitarios
En hospitales, clínicas y centros de atención a largo plazo, el control de infecciones se basa en la combinación de y , específicamente las precauciones por gotas y por contacto, según recomiendan los CDC [107]. Estas medidas son esenciales para prevenir brotes nosocomiales, que pueden tener consecuencias graves en unidades pediátricas y de cuidados intensivos.
La es la intervención más efectiva y fundamental. El lavado frecuente con agua y jabón o el uso de soluciones a base de alcohol antes y después del contacto con pacientes o superficies contaminadas reduce significativamente el riesgo de transmisión [108]. El personal sanitario debe utilizar EPP adecuados, incluyendo guantes, batas, mascarillas quirúrgicas y protección ocular, especialmente durante procedimientos que generen secreciones respiratorias [109].
Los pacientes con infección sospechosa o confirmada por HPIV deben ser aislados en habitaciones individuales o agrupados (cohorting) con otros pacientes infectados para minimizar la propagación [110]. Las precauciones por gotas deben mantenerse mientras el paciente presente síntomas, generalmente durante 5 a 7 días en adultos, aunque pueden prolongarse en niños y pacientes inmunocomprometidos que pueden eliminar el virus durante varias semanas [111]. Además, la limpieza y desinfección rigurosa de superficies de alto contacto, como barandillas, picaportes y juguetes, con desinfectantes registrados por la EPA efectivos contra virus envueltos, es crucial para interrumpir la transmisión por fómites [84].
Estrategias de prevención en la comunidad
En entornos comunitarios como hogares, escuelas y guarderías, la prevención se centra en la educación pública y la promoción de comportamientos higiénicos. La y la etiqueta al toser o estornudar —cubrirse la boca y la nariz con un pañuelo o el codo— son medidas clave para reducir la dispersión de gotitas [42]. Las personas con síntomas respiratorios deben quedarse en casa para evitar la propagación del virus, especialmente en entornos de grupo.
La desinfección regular de superficies y objetos frecuentemente tocados, como juguetes, mesas y dispositivos electrónicos, en escuelas y guarderías, es esencial [114]. La ventilación adecuada en espacios interiores también ayuda a reducir la concentración de partículas virales en el aire. En contextos de brotes comunitarios, el uso de mascarillas puede ser recomendado, particularmente en lugares concurridos, para proteger a individuos de alto riesgo [115].
Prevención en poblaciones vulnerables
Los niños menores de cinco años, especialmente los lactantes, y las personas inmunocomprometidas son los más susceptibles a enfermedades graves por HPIV, como la , la y la [44]. En centros de atención infantil y residencias de ancianos, la vigilancia activa, la formación del personal en prácticas de control de infecciones y el aislamiento temprano de casos sintomáticos son críticos para prevenir brotes. Las políticas de salud pública deben fomentar planes de respuesta a brotes, incluyendo la suspensión temporal de actividades grupales y la restricción de visitantes durante los períodos de alta circulación viral [117].
Recomendaciones de políticas de salud pública
Las autoridades de salud deben fortalecer los sistemas de vigilancia integrados que monitoreen la circulación de HPIV junto con otros patógenos respiratorios como la y el [3]. El uso de paneles de PCR múltiple permite la detección simultánea de múltiples virus, mejorando la atribución etiológica y la toma de decisiones clínicas y de salud pública [119]. Además, las campañas de concienciación pública sobre la importancia de la higiene y el aislamiento durante las infecciones respiratorias son fundamentales para fomentar la adopción de comportamientos preventivos sostenibles [42]. La integración de estas estrategias no farmacéuticas en políticas de salud respiratoria general fortalece la preparación ante brotes y reduce la carga sobre los sistemas sanitarios [121].
Desarrollo de vacunas y estrategias terapéuticas
A pesar de la carga significativa que representan las infecciones por virus parainfluenza (HPIV) en la salud pública, especialmente en niños y personas inmunocomprometidas, hasta la fecha no existe una aprobada ni tratamientos antivirales específicos para prevenir o combatir estas infecciones [44]. El manejo clínico se basa principalmente en medidas de apoyo, como la hidratación, el uso de antipiréticos y, en casos de croup, la administración de o epinefrina nebulizada. Sin embargo, la investigación en curso está enfocada en el desarrollo de vacunas y terapias que puedan ofrecer protección duradera y segura, aprovechando avances en la comprensión de la biología viral y la inmunología.
Vacunas en desarrollo y plataformas prometedoras
La principal estrategia en el desarrollo de vacunas contra el HPIV se centra en vacunas vivas atenuadas (LAV, por sus siglas en inglés), que imitan la infección natural sin causar enfermedad grave. Estas vacunas se administran por vía intranasal, lo que permite inducir una respuesta inmune mucosal robusta, incluyendo la producción de IgA secretoria en las vías respiratorias, fundamental para neutralizar el virus en su sitio de entrada [123]. El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de los Estados Unidos ha desarrollado vacunas recombinantes vivas atenuadas para HPIV-1, HPIV-2 y HPIV-3, con resultados prometedores en ensayos clínicos de fase I. Por ejemplo, la vacuna viva atenuada HPIV-3 cp45 ha demostrado ser segura, infecciosa y inmunogénica en lactantes y niños pequeños [124].
Otra estrategia innovadora es la desoptimización por pares de codones (CPD, por sus siglas en inglés), una técnica de ingeniería genética que modifica el genoma viral para reducir su eficiencia de traducción, lo que atenúa el virus sin comprometer su capacidad para inducir una respuesta inmune. Los candidatos a vacuna CPD-HPIV3 han mostrado ser inmunogénicos y protectores en modelos animales, sin signos de sobre-atenuación [125]. Además, se están explorando vacunas quiméricas y vectores virales, como un vector basado en HPIV-3 que expresa la proteína F en conformación prefusión del virus respiratorio sincitial (RSV), lo que podría ofrecer protección bivalente contra ambos patógenos [126].
Diseño de inmunógenos basados en la proteína F
Un enfoque clave en el diseño de vacunas es la estabilización de la proteína de fusión (F) del virus en su conformación prefusión. Esta conformación expone epítopos neutralizantes críticos que son escondidos en la conformación postfusión, lo que la convierte en un blanco ideal para inducir anticuerpos neutralizantes de alta potencia [4]. Inspirado en el éxito de las vacunas contra RSV que utilizan la proteína F prefusión, los investigadores están desarrollando inmunógenos similares para HPIV-3. Estos candidatos han mostrado una mejora significativa en la respuesta de anticuerpos neutralizantes en modelos preclínicos, lo que representa un avance crucial hacia una vacuna efectiva [4]. La estructura de la proteína F también es un objetivo para el desarrollo de inhibidores de fusión, que podrían funcionar como terapias antivirales.
Desafíos en el desarrollo de vacunas
El desarrollo de una vacuna efectiva contra el HPIV enfrenta varios desafíos significativos. En primer lugar, existe una diversidad de serotipos (HPIV-1 a HPIV-4) que no confieren inmunidad cruzada robusta, lo que requiere formulaciones multivalentes para una protección completa [13]. Además, el virus posee mecanismos sofisticados de evasión inmune, como las proteínas accesorias V y C, que antagonizan la señalización del tipo I, suprimiendo así la respuesta inmune innata y limitando la inmunidad adaptativa [130]. Un desafío crítico es el riesgo de enfermedad potenciada por vacuna (VAED), un fenómeno observado en el pasado con vacunas inactivadas contra RSV, donde la vacunación llevó a una enfermedad más grave tras la infección natural [131]. Esto ha llevado a una preferencia por vacunas vivas atenuadas sobre plataformas inactivadas, ya que estas últimas pueden inducir respuestas inmunes desequilibradas, como una polarización hacia una respuesta Th2, que está asociada con patología inmunológica [132].
Estrategias terapéuticas y prevención
Dado que no hay antivirales aprobados, la prevención se basa en medidas no farmacéuticas. La higiene de manos, la etiqueta respiratoria y la desinfección de superficies son fundamentales para interrumpir la transmisión, especialmente en entornos comunitarios como guarderías y escuelas [42]. En entornos sanitarios, las precauciones estándar, de contacto y por gotas son esenciales para prevenir brotes nosocomiales, particularmente en unidades de cuidados intensivos neonatales y pediátricos [107]. Para pacientes inmunocomprometidos de alto riesgo, se han utilizado tratamientos experimentales como ribavirina en aerosol, a veces combinada con inmunoglobulina intravenosa, aunque la evidencia clínica es limitada y no están aprobados para este uso [93].
Inmunidad cruzada y vacunas de espectro amplio
Una línea de investigación prometedora es la posibilidad de inmunidad cruzada entre HPIV y otros virus de la familia Paramyxoviridae. Se han identificado anticuerpos monoclonales humanos que neutralizan múltiples virus, incluyendo HPIV-3, RSV y virus metapneumovirus humano (HMPV), al dirigirse a epítopos conservados en la proteína F [136]. Esto sugiere la viabilidad de diseñar vacunas de espectro amplio o "pan-paramixovirus" que puedan proteger contra varios patógenos respiratorios relacionados. Estas vacunas podrían utilizar plataformas de vectores virales, como el virus Sendai, para expresar antígenos conservados y generar una inmunidad mucosal duradera [137]. La integración de la inmunología estructural, la genética inversa y las plataformas de entrega mucosal representa la vía más prometedora hacia el desarrollo de una vacuna segura y efectiva contra el virus parainfluenza.
Impacto en salud pública y grupos vulnerables
El virus parainfluenza humano (HPIV) representa una carga significativa para la salud pública a nivel mundial, siendo una causa importante de infecciones respiratorias agudas, especialmente en niños pequeños y personas inmunocomprometidas. Aunque la mayoría de las infecciones son leves y autolimitadas, el impacto acumulado en términos de utilización de servicios de salud, costos económicos y morbilidad justifica su consideración como un patógeno de prioridad en vigilancia epidemiológica y prevención. La ausencia de una aprobada y de tratamientos antivirales específicos intensifica la necesidad de estrategias de control no farmacéuticas para mitigar su propagación [42].
Carga global en salud y utilización de servicios médicos
HPIV es responsable de millones de casos de infecciones del tracto respiratorio inferior (ITRI) cada año, especialmente en menores de cinco años. En 2018, se estimaron aproximadamente 18,8 millones de casos de ITRI asociados a HPIV a nivel mundial, con alrededor de 725.000 hospitalizaciones, principalmente en niños [38]. En Estados Unidos, HPIV representa cerca del 8% de las muestras ambulatorias de enfermedad similar a la influenza (ESI), con tasas de incidencia más altas en niños menores de cinco años, alcanzando entre 259 y 1.307 casos por cada 100.000 niños anualmente [42]. La hospitalización por HPIV es más frecuente en lactantes menores de seis meses, con una tasa estimada de 1,91 hospitalizaciones por cada 1.000 niños al año, principalmente debido a HPIV-3 [27]. Cerca de la mitad de los niños hospitalizados por HPIV presentan condiciones médicas subyacentes, y muchos requieren cuidados intensivos o ventilación mecánica, lo que genera una presión considerable sobre los recursos pediátricos [44].
Grupos vulnerables y factores de riesgo para enfermedad grave
Los grupos más vulnerables a infecciones graves por HPIV incluyen lactantes, niños pequeños, adultos mayores y personas inmunocomprometidas. La edad temprana es un factor de riesgo clave, con los niños menores de dos años en mayor riesgo de desarrollar , y . La anatomía de las vías respiratorias estrechas en niños pequeños aumenta la probabilidad de obstrucción durante la inflamación causada por HPIV-1 y HPIV-2 [44].
La es otro factor de riesgo significativo. Los bebés prematuros tienen pulmones inmaduros y un sistema inmunitario subdesarrollado, lo que los predispone a infecciones más graves. Estudios indican que aproximadamente el 20% de los niños hospitalizados por HPIV tienen antecedentes de prematuridad, y son más propensos a requerir ventilación mecánica y cuidados intensivos [144]. Las condiciones crónicas como enfermedades cardíacas congénitas, , , y también aumentan el riesgo de enfermedad grave y hospitalización [32].
En individuos inmunocomprometidos, como receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas o pacientes con inmunodeficiencias primarias, las infecciones por HPIV pueden progresar rápidamente a neumonía grave, con tasas de mortalidad significativas. Estos pacientes experimentan una eliminación viral prolongada, reinfecciones frecuentes y respuesta subóptima a los tratamientos de apoyo, lo que complica el manejo clínico y aumenta el riesgo de brotes en entornos hospitalarios [146].
Impacto económico y morbilidad a largo plazo
El impacto económico de HPIV es considerable, aunque los datos precisos son limitados. Las hospitalizaciones pediátricas, visitas a urgencias y ausentismo escolar y laboral contribuyen a costos directos e indirectos significativos. Aunque no existen estimaciones recientes a nivel nacional, estudios anteriores indican que HPIV genera millones de visitas ambulatorias y miles de hospitalizaciones anuales en Estados Unidos, con costos elevados por caso, especialmente en niños con enfermedades subyacentes [147]. La falta de tratamientos antivirales aprobados significa que el manejo es principalmente de apoyo, pero los casos graves pueden requerir estancias hospitalarias prolongadas y cuidados intensivos, aumentando aún más los costos.
Además, hay evidencia de consecuencias respiratorias a largo plazo tras infecciones graves por HPIV en la infancia. Los niños hospitalizados por bronquiolitis o neumonía por HPIV, especialmente HPIV-3, pueden experimentar sibilancias recurrentes, hiperreactividad bronquial y alteraciones en la función pulmonar que persisten hasta la edad preescolar [34]. Aunque no se ha demostrado causalidad definitiva, existe una asociación epidemiológica entre infecciones virales graves del tracto respiratorio inferior en la infancia y un mayor riesgo de desarrollar en la edad escolar [35].
Desigualdades y factores sociales determinantes
Factores ambientales y sociales también influyen en la gravedad de la enfermedad. La exposición al humo del tabaco, las condiciones de hacinamiento, la malnutrición y la deficiencia de debilitan las defensas inmunitarias y aumentan el riesgo de infecciones graves y recurrentes [150]. Las comunidades urbanas con alta contaminación del aire interior también presentan tasas más elevadas de bronquiolitis y exacerbaciones respiratorias, lo que agrava el impacto del HPIV en poblaciones vulnerables [13].
Implicaciones para políticas de salud pública
Dado el impacto significativo en grupos vulnerables y la ausencia de vacunas, las políticas de salud pública deben centrarse en estrategias preventivas basadas en la higiene y el control de infecciones. La promoción de la higiene de manos, la etiqueta respiratoria y el aislamiento de personas sintomáticas son medidas clave para reducir la transmisión en entornos comunitarios y escolares [39]. En entornos sanitarios, la implementación rigurosa de precauciones estándar, de contacto y de gotas es esencial para prevenir brotes nosocomiales, especialmente en unidades de cuidados intensivos neonatales y pediátricas [107].
Además, fortalecer la vigilancia integrada de virus respiratorios a través de redes como el Sistema Global de Vigilancia y Respuesta contra la Influenza (GISRS) de la OMS y el Sistema Nacional de Vigilancia de Virus Respiratorios y Entéricos (NREVSS) del CDC permite una respuesta oportuna y la asignación eficiente de recursos [3]. La vigilancia ambiental mediante el monitoreo de aguas residuales también está emergiendo como una herramienta complementaria para detectar la circulación comunitaria de HPIV [88].