Las son una clase de de amplio espectro que actúan inhibiendo enzimas bacterianas esenciales como la (topoisomerasa II) y la , lo que interrumpe la replicación del y provoca la muerte celular [1]. Derivadas de las , su estructura química incluye un átomo de , lo que aumenta su eficacia y su capacidad para penetrar tejidos, como el , los y la [2]. Entre los ejemplos más comunes se encuentran la , la , la y la , utilizadas en infecciones como la , la , la y enfermedades graves como el o la [3]. Sin embargo, su uso ha sido cada vez más restringido debido a efectos adversos graves y potencialmente irreversibles, como la , la , la y el , especialmente en pacientes mayores o con comorbilidades [4]. Autoridades regulatorias como la en Brasil y el en Portugal recomiendan reservar su uso solo cuando no existan alternativas terapéuticas más seguras, evitando su empleo en infecciones leves o autolimitadas [5], [6]. La resistencia bacteriana, impulsada por mutaciones en genes como y o por la presencia de plasmidios con genes como , ha limitado su eficacia en patógenos como y , lo que subraya la importancia de los programas de y de la vigilancia mediante redes como el de la o el en Europa [7], [8].

Mecanismo de acción y farmacodinamia

Las ejercen su efecto bactericida mediante la inhibición de dos enzimas esenciales para la replicación y segregación del : la (también conocida como topoisomerasa II) y la . Estas enzimas pertenecen a la familia de las tipo II, que regulan la estructura tridimensional del durante procesos críticos como la replicación, transcripción y división celular [2]. Al interferir con estas enzimas, las fluoroquinolonas provocan la acumulación de roturas en doble cadena del ADN, lo que activa mecanismos de respuesta al daño y finalmente conduce a la muerte celular bacteriana [1].

Papel de la DNA girasa en la inhibición de la replicación

La es el principal blanco de acción de las fluoroquinolonas en bacterias , como y . Esta enzima introduce superenrollamientos negativos en el ADN para aliviar la tensión torsional generada durante la separación de las hebras de ADN en la forquilla de replicación. Para ello, realiza un corte en ambas hebras del ADN, pasa una porción del dúplex a través de la abertura y luego religa los extremos cortados [11]. Las fluoroquinolonas, como la , se unen al complejo enzima-ADN en su forma clivada, estabilizándolo y evitando la religación del ADN. Esto resulta en roturas dobles persistentes que son letales para la bacteria, especialmente en concentraciones terapéuticas [1]. La inhibición de la DNA girasa bloquea directamente el avance de la forquilla de replicación, interrumpiendo así la síntesis de ADN y la multiplicación bacteriana.

Función de la topoisomerase IV en la segregación cromosómica

La es particularmente importante en bacterias , como y , donde actúa como el blanco primario de muchas fluoroquinolonas. Su función principal ocurre al final del ciclo de replicación, cuando los cromosomas hijos están físicamente entrelazados (catenados). La topoisomerase IV desenlaza estas estructuras, permitiendo la segregación adecuada de los cromosomas durante la división celular [13]. Al igual que la DNA girasa, la topoisomerase IV es inhibida por las fluoroquinolonas mediante la estabilización del complejo enzima-ADN clivado, lo que impide la religación del ADN y genera roturas que llevan a la muerte bacteriana [14]. La inhibición de esta enzima falla en la separación de los cromosomas recién replicados, lo que impide la división celular efectiva.

Especificidad del blanco según el tipo bacteriano

La importancia relativa de cada enzima como blanco varía según el tipo de bacteria. En bacterias , la DNA girasa es el blanco primario, mientras que en bacterias , la topoisomerase IV suele ser el blanco principal [2]. Esta diferencia explica la variabilidad en la potencia de las fluoroquinolonas entre diferentes especies bacterianas. Las fluoroquinolonas de generaciones más recientes, como la , presentan una afinidad equilibrada por ambas enzimas, lo que contribuye a su espectro de actividad más amplio y dificulta el desarrollo de resistencia, ya que serían necesarias mutaciones simultáneas en los genes que codifican las subunidades de las dos enzimas (gyrA/gyrB y parC/parE) [16].

Farmacodinamia: relación PK/PD y efecto bactericida concentración-dependiente

Las fluoroquinolonas exhiben un perfil farmacodinámico caracterizado por un efecto bactericida dependiente de la concentración, lo que significa que la velocidad y magnitud de la muerte bacteriana aumentan con la concentración del fármaco en relación con la del microorganismo. Además, poseen un efecto posantibiótico prolongado, durante el cual la supresión del crecimiento bacteriano continúa incluso después de que la concentración sérica cae por debajo de la CIM [17]. Los principales índices farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) asociados con la eficacia clínica de las fluoroquinolonas son:

  • AUC/MIC (Área bajo la curva de concentración-tiempo en 24 horas / CIM): Este es el predictor más robusto de la respuesta clínica y microbiológica, especialmente para bacterias Gram-negativas como . Un valor de AUC₀–₂₄/MIC ≥ 100 a 125 se asocia con una alta probabilidad de éxito terapéutico y supresión de la selección de cepas resistentes [18].
  • Cmax/MIC (Concentración máxima sérica / CIM): Un Cmax/MIC ≥ 10 está relacionado con una mayor probabilidad de respuesta clínica y prevención de fallos terapéuticos [19].

Implicaciones de la PK/PD en la dosificación y prevención de la resistencia

La comprensión de los parámetros PK/PD permite diseñar regímenes posológicos que maximicen la eficacia y minimicen el riesgo de resistencia. Por ejemplo, se prefieren dosis más altas en intervalos más largos porque aumentan la Cmax y la AUC, aprovechando la acción dependiente de la concentración y el efecto posantibiótico. Esto es especialmente útil en infecciones graves o cuando se trata de patógenos con CIMs elevadas [20]. La administración única diaria de fluoroquinolonas como la y la moxifloxacina está justificada por su meia-vida prolongada y su perfil PK/PD favorable [20]. El incumplimiento de los índices PK/PD objetivo está directamente relacionado con el fracaso terapéutico y el desarrollo de resistencia bacteriana, ya que concentraciones subóptimas permiten la selección de mutantes resistentes dentro de la "ventana mutacional" [22]. La aplicación rigurosa de los principios PK/PD es, por tanto, una estrategia clave para optimizar los resultados clínicos y contener la .

Espectro antimicrobiano y evolución por generaciones

Las han evolucionado significativamente desde su introducción, ampliando su espectro antimicrobiano y mejorando su actividad frente a diversos grupos bacterianos. Esta evolución se ha estructurado en generaciones, cada una con perfiles de actividad distintos que reflejan modificaciones químicas estratégicas, especialmente la adición de un átomo de que aumenta la potencia y la capacidad de penetración tisular [1]. El desarrollo de estas generaciones ha permitido una cobertura más amplia contra bacterias , y, en algunos casos, .

Evolución del espectro por generaciones

La clasificación de las fluoroquinolonas en generaciones se basa en su espectro de actividad y sus características farmacocinéticas. La primera generación, representada por el ácido nalidíxico, tenía un espectro limitado a bacterias Gram-negativas del , con baja potencia y sin utilidad sistémica [24]. Con la incorporación del flúor, surgieron las verdaderas fluoroquinolonas, que presentaron una biodisponibilidad oral superior, una vida media prolongada y un espectro más amplio, permitiendo su uso en infecciones sistémicas [25].

Segunda generación: enfoque en Gram-negativos

La ciprofloxacina es el ejemplo más representativo de la segunda generación. Destaca por su potente actividad contra bacterias Gram-negativas, especialmente dentro de la familia , como , y spp. [1]. Su eficacia es particularmente notable contra , un patógeno común en infecciones nosocomiales y en pacientes con [27]. Sin embargo, su actividad frente a bacterias Gram-positivas es moderada, siendo menos efectiva contra , y carece de actividad contra . Por ello, se utiliza principalmente en infecciones urinarias, gastrointestinales y respiratorias en contextos donde la cobertura de P. aeruginosa es crítica [1].

Tercera generación: equilibrio entre Gram-positivos y Gram-negativos

La levofloxacina, derivada de la ofloxacina, marca la transición hacia la tercera generación. Mantiene una buena actividad contra bacterias Gram-negativas, pero presenta un rendimiento significativamente mejorado contra bacterias Gram-positivas, especialmente contra S. pneumoniae [24]. Esta característica la convierte en una opción adecuada para el tratamiento de la (PAC), infecciones urinarias complicadas y exacerbaciones de [30]. A pesar de su mayor versatilidad, su actividad contra anaerobios sigue siendo limitada, lo que restringe su uso en infecciones polimicrobianas donde estos microorganismos son relevantes [1].

Cuarta generación: expansión a Gram-positivos y anaerobios

La moxifloxacina, considerada una fluoroquinolona de cuarta generación, posee el espectro más amplio entre las tradicionales. Tiene una actividad potente contra bacterias Gram-positivas, incluyendo cepas de S. pneumoniae resistentes a la [32]. Lo que la distingue de las generaciones anteriores es su actividad significativa contra anaerobios, como , y [33]. Esta capacidad permite su uso como monoterapia en infecciones intraabdominales complicadas y en casos de neumonía donde se sospecha la participación de patógenos anaeróbicos [34]. Además, la moxifloxacina muestra actividad contra , como el complejo , ampliando sus indicaciones en infecciones pulmonares crónicas [35].

Implicaciones clínicas de la evolución del espectro

La expansión del espectro antimicrobiano a lo largo de las generaciones tiene directas implicaciones para la práctica clínica, permitiendo una selección más precisa del agente terapéutico según el patógeno sospechado.

Elección empírica basada en la sospecha diagnóstica

La elección de la fluoroquinolona adecuada depende del contexto clínico y del patógeno más probable:

  • Para infecciones urinarias o gastrointestinales causadas por Gram-negativos, la ciprofloxacina sigue siendo una opción eficaz.
  • En el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad, donde S. pneumoniae es el principal agente, se prefieren la levofloxacina o la moxifloxacina por su superioridad frente a Gram-positivos [1].
  • En infecciones intraabdominales, donde los anaerobios son comunes, la moxifloxacina puede utilizarse como monoterapia, evitando la necesidad de asociarla con [33].

Farmacocinética y distribución tisular

Todas las fluoroquinolonas presentan una excelente biodisponibilidad oral y una buena penetración en diversos tejidos, lo que las hace útiles en infecciones de difícil acceso. La moxifloxacina, en particular, tiene una vida media más larga (alrededor de 12 horas), lo que permite una dosificación única diaria [38]. Esta propiedad, junto con su alta concentración en tejidos pulmonares, urinarios y prostáticos, las convierte en agentes valiosos para tratar infecciones en estos sitios [2].

Riesgo de resistencia y uso racional

El uso creciente de fluoroquinolonas ha llevado a un aumento preocupante de la resistencia bacteriana, especialmente por mutaciones en los genes gyrA y parC (región QRDR) y por la activación de sistemas de efluxo [40]. La resistencia es particularmente alta en E. coli, K. pneumoniae y Salmonella spp. [41]. Este fenómeno ha llevado a que la Unión Europea y otros países restrinjan su uso debido a la resistencia creciente y a efectos adversos graves, como y [42].

Seguridad y perfil de efectos adversos

A pesar de su eficacia, todas las generaciones comparten riesgos de efectos adversos graves, como , y . La moxifloxacina, específicamente, tiene un mayor riesgo de prolongar el intervalo QT, lo que puede desencadenar arritmias graves como la torsades de pointes, especialmente en pacientes con antecedentes cardiovasculares o que toman otros medicamentos que afectan el ritmo cardíaco [43].

En resumen, la evolución de las fluoroquinolonas, desde la ciprofloxacina hasta la moxifloxacina, representa un avance continuo en la cobertura antimicrobiana, pasando de una predominancia sobre Gram-negativos a una cobertura equilibrada que incluye Gram-positivos y anaerobios. Esta expansión ha ampliado sus aplicaciones clínicas en infecciones respiratorias, abdominales y sistémicas. No obstante, el aumento de la resistencia bacteriana y los efectos adversos significativos exigen un uso racional y fundamentado en guías clínicas, pruebas de sensibilidad y vigilancia epidemiológica, asegurando que la selección del agente adecuado considere no solo su espectro, sino también su farmacocinética, la ubicación de la infección y el perfil de seguridad del paciente [44].

Indicaciones clínicas principales

Las son una clase de de amplio espectro utilizadas en el tratamiento de diversas infecciones bacterianas, especialmente cuando otras opciones terapéuticas no son adecuadas o no están disponibles. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de enzimas bacterianas esenciales, como la y la , lo que interrumpe la replicación del y conduce a la muerte celular [1]. A pesar de su eficacia, su uso ha sido cada vez más restringido debido al riesgo de efectos adversos graves y potencialmente irreversibles, como la , la y la [4]. Por ello, las autoridades regulatorias, como la en Brasil y el en Portugal, recomiendan reservar su empleo para infecciones graves o cuando no existan alternativas terapéuticas más seguras [5], [6].

Infecciones del tracto urinario

Las son ampliamente utilizadas en el tratamiento de (ITU), tanto no complicadas como complicadas, incluyendo cistitis y [49]. Medicamentos como la y la son frecuentemente prescritos para estas condiciones debido a su excelente penetración en el y su alta concentración urinaria [50]. Sin embargo, las directrices clínicas actuales recomiendan precaución en su uso, especialmente en infecciones simples, debido al riesgo de resistencia bacteriana y efectos adversos [51]. En infecciones urinarias complicadas, como la pielonefritis aguda, las fluoroquinolonas permanecen como una opción de primera línea, particularmente en pacientes con anomalías anatómicas, catéteres o comorbilidades [51]. No obstante, no se recomiendan como primera elección para ITUs no complicadas, donde alternativas como la o la son preferidas [53].

Infecciones respiratorias

En el ámbito de las , las están indicadas para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, como , y (PAC) [1]. La y la son eficaces contra bacterias como Klebsiella spp., Enterobacter spp., Escherichia coli y Pseudomonas aeruginosa, siendo especialmente útiles en pacientes hospitalizados o con comorbilidades [1]. La moxifloxacina también se utiliza en exacerbasiones de y sinusitis aguda cuando otras opciones no son adecuadas [56]. A pesar de su eficacia, no se recomiendan como primera elección para neumonía causada por Streptococcus pneumoniae [1]. Su uso debe limitarse a casos moderados a graves, especialmente cuando hay sospecha de patógenos atípicos como Legionella pneumophila o Pseudomonas aeruginosa, o en pacientes con alto riesgo de resistencia a otros antibióticos [58].

Infecciones gastrointestinales y sistémicas

Las también se emplean en el tratamiento de y , como la y otras infecciones causadas por Salmonella spp. o Shigella spp. [3]. La es particularmente activa contra bacterias gram-negativas, comunes en infecciones gastrointestinales invasivas, y es ampliamente utilizada en casos sistémicos o en pacientes inmunocomprometidos [60]. En el contexto de la fiebre tifoide, aunque la resistencia a fluoroquinolonas ha aumentado significativamente, especialmente en regiones endémicas como la Amazonía, aún pueden ser consideradas cuando el patógeno es sensible o cuando otras opciones no están disponibles [61]. Además, se utilizan en el tratamiento de bacteriemia y por gram-negativos, especialmente cuando hay sospecha de patógenos multirresistentes [62].

Infecciones de piel, tejidos blandos y estructuras profundas

En el tratamiento de , las son utilizadas en casos como abscesos, impetigo e infecciones posquirúrgicas, especialmente cuando hay participación de bacterias gram-negativas o cuando fallan otras terapias [63]. También son eficaces en el manejo de y debido a su buena penetración en tejidos óseos y articulares [44]. La y la son opciones comunes para el tratamiento de , gracias a su capacidad de alcanzar concentraciones terapéuticas en la [1]. Además, se indican en el tratamiento de complicadas, donde su distribución tisular favorable mejora los resultados clínicos [66].

Infecciones graves y profilaxis

Las tienen un papel importante en el tratamiento de enfermedades graves como el y la (Yersinia pestis), donde la es un tratamiento de primera línea recomendado por el CDC [67]. También se utilizan como profilaxis en casos de exposición confirmada al Bacillus anthracis [67]. En pacientes inmunocomprometidos, como aquellos con neutropenia febril, pueden formar parte de regímenes empíricos, aunque su uso ha disminuido debido a preocupaciones sobre resistencia [69]. Otra indicación es el tratamiento de la , una causada por Neisseria gonorrhoeae, aunque la resistencia ha limitado su uso empírico [70].

Uso en contextos epidemiológicos específicos

En contextos epidemiológicos específicos del Brasil, como brotes de o infecciones por Mycobacterium tuberculosis resistente, las desempeñan un papel crítico. En el manejo de la (TB-MDR), la y la son componentes esenciales de los regímenes terapéuticos, clasificadas como agentes de segunda línea con alto poder bactericida [71]. Regímenes orales de corta duración que incluyen moxifloxacina han demostrado eficacia y mejor adherencia [72]. Sin embargo, la detección de mutaciones en genes como gyrA y gyrB mediante pruebas moleculares como el Xpert MTB/XDR es crucial para evitar el uso inadecuado y prevenir la propagación de formas extensivamente resistentes (TB-XDR) [73]. En infecciones asociadas a procedimientos de salud, como o , su uso ha sido restringido debido a la alta prevalencia de resistencia en hospitales brasileiros [74].

Consideraciones sobre el uso empírico y dirigido

El uso empírico de debe ser cuidadosamente evaluado y está desaconsejado en infecciones leves o autolimitadas. Su empleo se justifica en escenarios clínicos específicos, como infecciones graves confirmadas, cuando no existen alternativas seguras o cuando hay sospecha de patógenos multirresistentes como Pseudomonas aeruginosa o enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) [75]. El tratamiento dirigido, basado en cultivo y sensibilidad, es preferible para evitar la selección de cepas resistentes. En infecciones intraabdominales complicadas, pueden considerarse en combinación con un agente con cobertura anaerobia, como el , especialmente en pacientes ambulatorios con apendicitis leve [69]. La evaluación individualizada del riesgo-beneficio es esencial, especialmente en poblaciones vulnerables como e [77].

Farmacocinética y distribución tisular

La de las abarca aspectos clave como la , la , la y la , todos ellos fundamentales para su eficacia clínica en diversas infecciones bacterianas. Estas propiedades permiten que los fármacos alcancen concentraciones terapéuticas en múltiples tejidos y fluidos corporales, lo que justifica su uso en infecciones sistémicas y localizadas [1].

Absorción y biodisponibilidad

Las fluoroquinolonas son bien absorbidas tras la administración oral, presentando una alta , generalmente superior al 70–90% en compuestos como la , la y la [1]. La absorción ocurre principalmente en el , facilitada por la naturaleza anfótera de las moléculas, que permite una difusión pasiva eficiente. El pH gastrointestinal influye en este proceso, ya que ambientes más ácidos favorecen la forma no ionizada del fármaco, aumentando su y mejorando la absorción [80].

Sin embargo, la presencia de ciertos cationes metálicos puede interferir significativamente con la absorción. La coadministración con productos que contienen , , o (como antiácidos, suplementos o sucralfato) puede formar complejos insolubles con las fluoroquinolonas, reduciendo drásticamente su biodisponibilidad [81]. Por ello, se recomienda administrar estas antibióticos al menos dos horas antes o seis horas después de la ingesta de estos productos [24].

Distribución tecidual y volumen de distribución

Las fluoroquinolonas exhiben un amplio , frecuentemente superior al volumen total de agua corporal, lo que indica una excelente penetración en tejidos y fluidos corporales [1]. Esta propiedad es crucial para el tratamiento de infecciones en sitios de difícil acceso, como los , la , los , los y, en menor grado, el [66].

La distribución varía entre los diferentes compuestos de esta clase:

  • La destaca por su excelente penetración en el , los y los , siendo especialmente eficaz en infecciones urinarias complicadas [35].
  • La presenta una distribución similar, con altas concentraciones en tejidos respiratorios y urinarios, lo que la convierte en una opción adecuada para el tratamiento de y [86].
  • La tiene una distribución óptima en los pulmones, alcanzando concentraciones en el tejido pulmonar superiores a las plasmáticas, lo que la hace particularmente útil en infecciones respiratorias [32].

Esta amplia distribución se favorece por la capacidad de las moléculas para atravesar membranas celulares y acumularse en compartimentos intracelulares, lo que mejora su eficacia contra patógenos intracelulares como Legionella pneumophila y Mycoplasma pneumoniae [2].

Eliminación y ajuste posológico

El perfil de eliminación varía entre las diferentes fluoroquinolonas, lo que influye en la elección del agente según la función orgánica del paciente:

  • La y la son eliminadas principalmente por vía renal, a través de y [1]. Por ello, en pacientes con , es necesario ajustar la dosis para evitar el acúmulo y la toxicidad [86].
  • La , en cambio, sufre un metabolismo hepático significativo, con excreción fecal y urinaria de metabolitos. Como menos del 20% de la dosis se excreta inalterada por los riñones, no requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal, aunque debe usarse con precaución en pacientes con [66].

La también difiere entre los compuestos: la ciprofloxacina tiene una semivida de aproximadamente 4 horas, mientras que la levofloxacina y la moxifloxacina poseen semividas más largas (8–13 horas), lo que permite una administración una vez al día en muchos casos [1].

Factores que alteran la farmacocinética

Varios factores pueden interferir con el perfil farmacocinético de las fluoroquinolonas:

  • Alteraciones gastrointestinales, como la o el uso de , pueden reducir la absorción.
  • La disfunción renal o hepática requiere ajustes posológicos específicos según el fármaco.
  • Interacciones medicamentosas con , y otros agentes que contienen cationes metálicos pueden comprometer la absorción [24].

Relación farmacocinética-farmacodinámica (PK/PD)

La eficacia clínica de las fluoroquinolonas está estrechamente ligada a su perfil . Estos antibióticos exhiben un efecto bactericida dependiente de la concentración, lo que significa que la magnitud del efecto antimicrobiano aumenta con la concentración del fármaco en relación con la del microorganismo [18].

Los principales índices PK/PD asociados a la eficacia son:

  • AUC/MIC (Área bajo la curva de concentración-tiempo en 24 horas / CIM): Considerado el mejor predictor de respuesta clínica, especialmente para infecciones por Pseudomonas aeruginosa. Un valor de AUC₀–₂₄/MIC ≥ 100 a 125 se asocia con alta probabilidad de éxito terapéutico [17].
  • Cmax/MIC (Concentración máxima sérica / CIM): Un Cmax/MIC ≥ 10 está relacionado con una mayor probabilidad de respuesta clínica, particularmente para fluoroquinolonas con alta potencia frente a Gram-negativos [19].

Estos parámetros guían los regímenes posológicos, favoreciendo dosis más altas en intervalos más largos para maximizar la exposición y reducir el riesgo de selección de cepas resistentes [20].

Efectos adversos graves y síndrome pós-fluoroquinolona

Las están asociadas a una gama de efectos adversos graves, potencialmente incapacitantes, duraderos e incluso irreversibles, que han llevado a agencias reguladoras como la (Estados Unidos), la (Agencia Europeia de Medicamentos) y el (Portugal) a emitir advertencias severas y restringir su uso. Estos efectos pueden afectar múltiples sistemas del cuerpo y, en algunos casos, persistir mucho después de la interrupción del tratamiento, lo que ha dado lugar a la descripción clínica de la (también conocida como Fluoroquinolona-Associated Disability, FQAD) [98].

Efectos adversos graves y multissistémicos

Los efectos adversos más preocupantes asociados a las fluoroquinolonas incluyen:

  • Tendinopatía y ruptura de tendones: Es una de las complicaciones más documentadas, con mayor incidencia en el tendón de Aquiles, aunque también pueden afectarse el tendón del cuádriceps y el rotuliano. El riesgo aumenta significativamente en pacientes mayores de 60 años, en usuarios de corticosteroides sistémicos o inalados, en personas con insuficiencia renal o diabetes mellitus [99]. La interrupción inmediata del medicamento al primer signo de dolor tendinoso es crucial para prevenir la ruptura completa [100].

  • Neuropatía periférica: Caracterizada por dolor, formigamiento, dormancia y debilidad muscular, esta condición puede aparecer rápidamente después del inicio del tratamiento y, en algunos casos, volverse permanente. La ha incluido advertencias específicas sobre este riesgo, que es tiempo y dosis-dependiente, con un aumento del 3% en el riesgo por cada día adicional de uso [101].

  • Efectos en el sistema nervioso central: Las fluoroquinolonas pueden atravesar la , causando ansiedad, insomnio, alucinaciones, confusión mental, convulsiones e incluso comportamientos suicidas [102]. Estos efectos son más comunes en pacientes con antecedentes psiquiátricos.

  • Agravamiento de la miastenia gravis: Las fluoroquinolonas están contraindicadas de forma absoluta en pacientes con , ya que pueden exacerbar la debilidad muscular y desencadenar una crisis miasténica, con riesgo de insuficiencia respiratoria. La ha emitido una advertencia con caja negra sobre este riesgo [103].

  • Prolongación del intervalo QT y arritmias cardíacas: La , en particular, está asociada con el alargamiento del intervalo QT, lo que aumenta el riesgo de arritmias graves como torsades de pointes y muerte súbita, especialmente en pacientes con factores de riesgo cardiovasculares o en uso concomitante de otros medicamentos que afectan el ritmo cardíaco [104].

  • Ruptura o diseción de la aorta: Evidencia emergente ha vinculado el uso de fluoroquinolonas con un mayor riesgo de aneurisma y diseción de la aorta, especialmente en pacientes con hipertensión arterial, enfermedad vascular periférica o antecedentes familiares de aneurismas [105].

Síndrome pós-fluoroquinolona (FQAD)

La es un conjunto de síntomas multissistémicos que pueden persistir durante semanas, meses o incluso años después de la suspensión del medicamento. Aunque no es un diagnóstico formalmente reconocido en todas las clasificaciones médicas, su existencia es ampliamente respaldada por evidencia clínica y relatos de pacientes. Los síntomas incluyen dolor crónico, fadiga extrema, disfunción cognitiva, problemas de equilibrio y disautonomía [106].

El diagnóstico es clínico y de exclusión, basado en la historia de exposición a una fluoroquinolona y la presencia de síntomas persistentes. El desafío principal es la subnotificación y el subdiagnóstico, ya que muchos profesionales de la salud no están familiarizados con la condición, lo que puede llevar a que los síntomas se atribuyan erróneamente a trastornos como la o la [107].

Mecanismo de toxicidad: la disfunción mitocondrial

Un mecanismo central que explica muchos de estos efectos adversos sistémicos es la toxicidad mitocondrial. Aunque las fluoroquinolonas actúan inhibiendo las , también pueden afectar las topoisomerasas mitocondriales humanas, que son estructuralmente similares. Esta interacción conduce a:

  • Disfunción en la replicación y reparación del .
  • Reducción del potencial de membrana mitocondrial (ΔΨm), comprometiendo la producción de .
  • Acumulación de especies reactivas de oxígeno (estrés oxidativo), causando daño celular [108].

Esta disfunción mitocondrial afecta especialmente a tejidos con alto metabolismo energético, como músculos, nervios, corazón y hígado, lo que explica la naturaleza multissistémica de los síntomas de la FQAD [109].

Manejo y prevención

El manejo de los efectos adversos graves y de la FQAD es principalmente sintomático y multidisciplinario, ya que no existe una terapia específica para revertir los daños. Incluye:

  • Suspensión inmediata del medicamento al primer signo de efecto adverso.
  • Uso de analgésicos neuropáticos (como o ) para la neuropatía.
  • Fisioterapia y rehabilitación para lesiones tendíneas.
  • Apoyo psicológico y neuropsiquiátrico.
  • Uso de antioxidantes (como coenzima Q10, N-acetilcisteína y ácido alfa-lipoico) para mitigar el estrés oxidativo [110].

La prevención es la estrategia más efectiva, lo que implica restringir el uso de fluoroquinolonas a infecciones bacterianas graves y comprobadas, cuando no existan alternativas terapéuticas más seguras, y siempre con una evaluación cuidadosa del riesgo-beneficio, especialmente en poblaciones vulnerables como los y los pacientes [6].

Contraindicaciones y precauciones en grupos vulnerables

Las son una clase de con amplio espectro de acción, pero su uso está sujeto a importantes contraindicaciones y precauciones, especialmente en grupos vulnerables como , , y pacientes con comorbilidades. Debido al riesgo de efectos adversos graves, duraderos y potencialmente irreversibles, las autoridades reguladoras como la (Estados Unidos), la (Agencia Europeia de Medicamentos) y la (Agencia Nacional de Vigilância Sanitária, Brasil) han reforzado las advertencias sobre su uso, restringiéndolo a casos donde no existan alternativas terapéuticas más seguras [103], [98], [5].

Contraindicaciones absolutas

Las fluoroquinolonas están contraindicadas en varias situaciones debido al alto riesgo de complicaciones. Entre las contraindicaciones absolutas se incluyen:

  • Miastenia gravis: El uso de fluoroquinolonas está contraindicado de forma absoluta en pacientes con , ya que pueden exacerbar la debilidad muscular y desencadenar una crisis miasténica, con riesgo de insuficiencia respiratoria aguda [103]. La ha emitido una advertencia con "caja negra", el nivel más alto de alerta, para enfatizar este riesgo [116].
  • Neuropatía periférica preexistente: Aunque no siempre se considera una contraindicación formal en todas las fichas técnicas, el uso de fluoroquinolonas en pacientes con previa debe evitarse, ya que existe un alto riesgo de agravamiento irreversible de los síntomas, como dolor, hormigueo, entumecimiento y debilidad muscular [117].
  • Infancia y adolescencia: El uso de ciertas fluoroquinolonas, como la , está contraindicado en menores de 18 años debido al riesgo de daño en el cartílago en desarrollo, lo que puede afectar el crecimiento óseo y articular [118].
  • Gestación y lactancia: El uso de fluoroquinolonas generalmente se evita en mujeres embarazadas y en periodo de lactancia debido a la falta de datos concluyentes sobre seguridad y al potencial riesgo para el feto o el lactante [67].

Precauciones en grupos de alto riesgo

Incluso cuando no existen contraindicaciones absolutas, se deben tomar precauciones especiales en ciertos grupos de pacientes vulnerables.

Pacientes mayores

Los pacientes mayores de 60 años tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar efectos adversos graves. Entre las principales preocupaciones se incluyen:

  • Tendinopatía y ruptura tendinosa: El riesgo de tendinitis y ruptura de tendón, especialmente del tendón de Aquiles, es mayor en ancianos. Este riesgo se multiplica hasta 46 veces si el paciente también está tomando sistémicos o inhalados [120]. La mayoría de los casos ocurren en los primeros 10 días de tratamiento [120].
  • Neuropatía periférica: El riesgo de neuropatía periférica aumenta con la edad, y los síntomas pueden ser permanentes. Estudios indican un aumento del 83% en el riesgo (RR = 1,83) y una tasa absoluta de 2,4 casos por 10.000 pacientes/año [122].
  • Eventos cardiovasculares: Se ha asociado el uso de fluoroquinolonas con un mayor riesgo de regurgitación valvular cardíaca, ruptura o diseción de la aorta, especialmente en pacientes con factores de riesgo como o aneurismas [123]. La también puede prolongar el intervalo QT, aumentando el riesgo de arritmias graves como torsades de pointes [124].

Pacientes con comorbilidades

Otros grupos con comorbilidades requieren una evaluación cuidadosa antes de iniciar tratamiento con fluoroquinolonas:

  • Insuficiencia renal: La eliminación de ciertas fluoroquinolonas como la y la depende principalmente de la función renal. En pacientes con insuficiencia renal, es necesario ajustar la dosis para evitar la acumulación del fármaco y la toxicidad [86].
  • Diabetes mellitus: Las fluoroquinolonas, especialmente la levofloxacina, pueden alterar el control glucémico, causando tanto hipoglucemia como hiperglucemia, lo que representa un riesgo particular en pacientes diabéticos en tratamiento con insulina o sulfonilureas [126].
  • Pacientes inmunocomprometidos: En individuos con sistemas inmunitarios debilitados, como trasplantados o pacientes oncológicos, el riesgo de efectos adversos graves puede ser mayor, y la recuperación de lesiones musculoesqueléticas puede ser más lenta [127].

Recomendaciones de uso y vigilancia

Dado el perfil de riesgo, las fluoroquinolonas deben reservarse únicamente para infecciones bacterianas graves y comprobadas, donde no existan alternativas más seguras. Se desaconseja su uso en infecciones leves, autolimitadas o no bacterianas, como , , o para la profilaxis de la diarrea del viajero [6].

Es fundamental informar al paciente sobre los signos de alerta, como dolor, inflamación o rigidez en los tendones, hormigueo o entumecimiento en las extremidades, o palpitaciones, y orientar la suspensión inmediata del medicamento y la búsqueda de atención médica ante su aparición [129]. Además, se recomienda evitar el ejercicio físico intenso durante el tratamiento para reducir el riesgo de ruptura tendinosa [130].

La implementación de programas de en hospitales y atención primaria es esencial para garantizar el uso racional de estas drogas, reducir la selección de cepas resistentes y prevenir el daño en pacientes vulnerables [131]. La evaluación individualizada del riesgo-beneficio, la confirmación microbiológica siempre que sea posible y el seguimiento clínico activo son pilares fundamentales para un uso seguro y eficaz de las fluoroquinolonas.

Mecanismos genéticos de resistencia bacteriana

La resistencia bacteriana a las se basa principalmente en alteraciones genéticas que afectan las enzimas diana de estos antibióticos: la (topoisomerasa II) y la . Estas enzimas son esenciales para la replicación, transcripción y mantenimiento de la topología del , y su inhibición por las fluoroquinolonas provoca la muerte celular. Sin embargo, las bacterias han desarrollado mecanismos genéticos que reducen la afinidad de los antibióticos por sus dianas, permitiendo la supervivencia y propagación de cepas resistentes [132].

Mutaciones en las enzimas diana: región determinante de resistencia a quinolonas (QRDR)

Las alteraciones genéticas más comunes ocurren en la Región Determinante de Resistencia a Quinolonas (QRDR), un segmento específico de los genes que codifican las subunidades de las enzimas diana. Las principales mutaciones afectan a los genes y (que codifican las subunidades A y B de la DNA girasa) y a los genes y (que codifican las subunidades A y B de la topoisomerase IV) [133].

En bacterias , como y , la DNA girasa es el principal blanco de las fluoroquinolonas. Por ello, las mutaciones en el gen son las primeras en aparecer y las más determinantes para la resistencia. Las sustituciones más frecuentes incluyen Ser83→Leu (o Ser83→Phe) y Asp87→Asn, que alteran residuos clave en el sitio de unión del antibiótico [134]. Las mutaciones en , como Asp426→Asn, son menos comunes y contribuyen en menor medida [135].

En contraste, en bacterias , como y , la topoisomerase IV es el blanco primario, mientras que la DNA girasa actúa como blanco secundario. Así, las mutaciones iniciales ocurren en el gen , como Ser79→Phe en S. pneumoniae o Ser80→Ile en S. aureus [136]. La resistencia de alto nivel se desarrolla cuando se acumulan mutaciones tanto en como en . Esta diferencia en la diana primaria explica los distintos patrones de resistencia entre ambos grupos bacterianos [24].

Diferencias en la resistencia entre bacterias Gram-negativas y Gram-positivas

La distinción en la diana primaria entre bacterias Gram-negativas y Gram-positivas es fundamental para entender la evolución de la resistencia:

  • Bacterias Gram-negativas (por ejemplo, E. coli, K. pneumoniae):

    • Blanco primario: DNA girasa (GyrA).
    • Blanco secundario: Topoisomerase IV (ParC).
    • La resistencia comienza con mutaciones en , seguidas de mutaciones en , lo que resulta en resistencia de alto nivel [133].
    • Estudios genómicos han identificado cepas heterorresistentes con amplificaciones en tandem y mutaciones dinámicas en y , lo que facilita una adaptación rápida bajo presión selectiva [139].

  • Bacterias Gram-positivas (por ejemplo, S. aureus, Enterococcus spp.):

    • Blanco primario: Topoisomerase IV (ParC).
    • Blanco secundario: DNA girasa (GyrA).
    • Las mutaciones en confieren resistencia inicial, mientras que las mutaciones en (como Ser84→Leu en S. aureus) llevan a resistencia de alto nivel cuando se combinan [136].
    • La presión selectiva por el uso clínico y veterinario favorece la diseminación de cepas con múltiples mutaciones [2].

Mecanismos complementarios de resistencia

Además de las mutaciones cromosómicas, otros mecanismos genéticos contribuyen a la resistencia:

  1. Bombas de eflujo activo: Sistemas de transporte que expulsan las fluoroquinolonas del interior de la célula, reduciendo su concentración intracelular. En K. pneumoniae, por ejemplo, el sistema OqxAB está frecuentemente asociado a la resistencia y puede estar codificado por plásmidos [142].

  2. Genes de resistencia codificados por plásmidos:

    • Genes qnr (qnrA, qnrB, qnrS): Codifican proteínas que protegen a la DNA girasa y a la topoisomerase IV de la inhibición por fluoroquinolonas, confiriendo resistencia de bajo nivel, pero facilitando la selección de mutaciones cromosómicas posteriores [143].
    • Genes aac(6')-Ib-cr: Codifican una variante enzimática que acetila ciertas fluoroquinolonas (como ciprofloxacina y norfloxacina), inactivándolas [134].
    • Estos genes suelen encontrarse en plásmidos conjugativos, lo que permite la transferencia horizontal de la resistencia entre bacterias [133].

Vigilancia y estrategias de contención del uso

El uso de las ha sido cada vez más restringido a nivel global debido a la combinación de efectos adversos graves, potencialmente irreversibles, y al aumento alarmante de la resistencia bacteriana. Para mitigar estos riesgos, se han implementado estrategias de vigilancia y contención que combinan sistemas de monitoreo epidemiológico, programas de y directrices clínicas rigurosas. Estas medidas buscan reservar el uso de estas moléculas solo para situaciones en las que no existan alternativas terapéuticas más seguras y efectivas.

Vigilancia global y regional de la resistencia

La vigilancia sentinela de la resistencia a las fluoroquinolonas es fundamental para guiar políticas de salud pública y decisiones clínicas. A nivel global, el Sistema Global de Vigilancia de la Resistencia y el Uso de Antimicrobianos (GLASS) de la coordina datos de más de 100 países sobre la susceptibilidad de patógenos bacterianos clave, como , , y [7]. El informe anual del GLASS, como el Global Antibiotic Resistance Surveillance Report 2025, documenta tendencias preocupantes, incluyendo el aumento sostenido de la resistencia a fluoroquinolonas en infecciones comunes como las del y la [147].

En Europa, el Red Europea de Vigilancia de la Resistencia a los Antimicrobianos (EARS-Net), gestionado por el Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades, recopila datos de laboratorios nacionales sobre resistencia en bacterias invasivas. Los informes del EARS-Net han mostrado tasas elevadas y variables de resistencia a ciprofloxacino en E. coli y K. pneumoniae, con un aumento continuo en países como [8]. En América Latina, la vigilancia es más fragmentada, pero iniciativas nacionales en países como están fortaleciéndose, con datos parciales integrados en el GLASS, lo que permite una mejor comprensión de la carga regional de resistencia [149].

Mecanismos genéticos y diseminación de la resistencia

La resistencia a las fluoroquinolonas se basa principalmente en mutaciones cromosómicas en las regiones determinantes de resistencia (QRDR) de los genes gyrA y parC, que codifican las subunidades de la y la , respectivamente. En bacterias , como E. coli, la DNA girasa es el blanco primario, y las mutaciones en gyrA (por ejemplo, Ser83→Leu) son las primeras en aparecer, seguidas por mutaciones en parC que confieren resistencia de alto nivel [134]. En bacterias , como Staphylococcus aureus, la topoisomerase IV es el blanco primario, con mutaciones en parC como el primer paso hacia la resistencia [136].

Además de las mutaciones cromosómicas, la resistencia se disemina rápidamente a través de elementos genéticos móviles. Los plásmidos que portan genes como qnr, aac(6')-Ib-cr y qepA permiten la transferencia horizontal de resistencia entre bacterias mediante conjugación [152]. La presencia de qnr no solo confiere resistencia de bajo nivel, sino que también protege a las bacterias con mutaciones cromosómicas, facilitando la selección de cepas multirresistentes. Esta co-localización de genes de resistencia a múltiples clases de antibióticos (por ejemplo, β-lactámicos y aminoglucósidos) en un mismo plásmido explica la fuerte correlación entre la resistencia a fluoroquinolonas y la resistencia multidroga (RMD) en patógenos clínicos [153].

Estrategias de contención en el entorno hospitalario

En los hospitales, donde la presión selectiva por el uso de antimicrobianos es más intensa, las estrategias de contención son cruciales. Los programas de (PROA) son la intervención más eficaz, combinando la revisión de prescripciones, la restricción de acceso a antibióticos de amplio espectro y la intervención farmacéutica directa. Estos programas han demostrado reducir significativamente el consumo de fluoroquinolonas y la incidencia de infecciones por cepas resistentes en unidades como las Unidades de Terapia Intensiva [154].

La vigilancia epidemiológica local permite adaptar los protocolos terapéuticos empíricos a los perfiles de resistencia locales. Por ejemplo, en Brasil, iniciativas como el proyecto VigiRAM integran laboratorios privados y públicos para fortalecer la detección precoz de brotes y la respuesta a la resistencia [155]. Además, las medidas de control de infecciones, como la higiene de manos, el aislamiento de pacientes colonizados y la desinfección ambiental, son fundamentales para interrumpir la transmisión de cepas resistentes, reduciendo así la necesidad de antimicrobianos [131].

Análisis molecular y políticas públicas

La caracterización molecular de cepas resistentes mediante técnicas como la secuenciación genómica proporciona información valiosa para la formulación de políticas públicas. Permite rastrear la diseminación de clones epidémicos, como el clon ST131 de E. coli, y detectar la emergencia de nuevos mecanismos de resistencia [157]. En Brasil, estudios genómicos han identificado la presencia de plásmidos conjugativos y islas genómicas asociadas a la resistencia multidroga en cepas de K. pneumoniae productoras de carbapenemasas (KPC), lo que subraya la necesidad de vigilancia reforzada [158].

Estos datos moleculares orientan directrices nacionales de tratamiento, justifican alertas epidemiológicos emitidos por secretarías de salud y respaldan la regulación del uso de fluoroquinolonas por parte de agencias como la [159]. La integración de la vigilancia fenotípica (pruebas de sensibilidad) con la vigilancia genotípica (detección de genes de resistencia) es esencial para una respuesta efectiva y basada en evidencia al creciente problema de la resistencia a estas clases terapéuticas.

Referencias