Ein Trockenpulverinhalator (DPI) ist ein medizinisches Gerät zur direkten Verabreichung von Arzneimitteln in die Atemwege in Form eines feinen Pulvers und wird häufig bei chronischen Atemwegserkrankungen wie Asthma bronchiale, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) eingesetzt. Im Gegensatz zu pMDIs (pressurisierte Dosieraerosole) verwendet der DPI keinen Treibstoff, sondern ist atemaktiviert – die Inhalation des Patienten erzeugt den Luftstrom, der das Pulver dispergiert und in die tiefen Atemwege transportiert [1]. Die Wirksamkeit hängt entscheidend von der inspiratorischen Flussrate ab, da ein ausreichender Druckabfall (mindestens 1 kPa) erforderlich ist, um die Pulveragglomerate aufzubrechen und eine optimale Deposition im Lungengewebe zu erreichen [2]. Wichtige Gerätebeispiele sind der Ellipta-Inhalator (z. B. für Fluticasonfuroat) und der Turbohaler (z. B. für Budesonid). Die Formulierung enthält oft Trägersubstanzen wie Lactose, um die Pulverfließfähigkeit zu verbessern, ist aber anfällig für Feuchtigkeit, was die hygroskopische Stabilität beeinträchtigen kann [3]. Zur Beurteilung der Leistung werden standardisierte in-vitro-Tests wie die Kaskadenimpaktoranalyse durchgeführt, um die Feinpartikelfraktion (FPF) und die aerodynamische Partikelgrößenverteilung (APSD) zu bestimmen [4]. Die FDA und die EMA verlangen einen evidenzbasierten Ansatz zur Nachweisführung der Bioäquivalenz für Generika, der in-vitro-Daten, pharmakokinetische Studien und manchmal klinische Endpunkte kombiniert [5]. Die GMP spielt eine zentrale Rolle bei der Sicherstellung der konsistenten Qualität während der Herstellung, insbesondere bei der Formulierung, Dosierung und Geräteverifizierung [6]. Internationale Standards wie ISO 20072:2009 und die Pharmakopöe der Europäischen Union (Ph. Eur.) regeln die Prüfmethoden und Qualitätsanforderungen, um die Sicherheit und Wirksamkeit weltweit sicherzustellen [7].

Funktionsweise und Mechanismus

Ein Trockenpulverinhalator (DPI) ist ein atemaktiviertes medizinisches Gerät, das Wirkstoffe in Form eines feinen Pulvers direkt in die Atemwege abgibt. Im Gegensatz zu pMDIs (pressurisierten Dosieraerosolen) benötigt der DPI keinen Treibstoff, sondern nutzt den durch die Inhalation des Patienten erzeugten Luftstrom, um das Pulver zu dispergieren und in die tiefen Atemwege zu transportieren [1]. Die Wirksamkeit hängt entscheidend von der inspiratorischen Flussrate und dem dabei erzeugten Druckabfall ab, der mindestens 1 kPa betragen sollte, um die Pulveragglomerate aufzubrechen und eine optimale Deposition im Lungengewebe zu erreichen [2].

Funktionsablauf eines DPI

Der Wirkmechanismus eines DPI umfasst mehrere aufeinanderfolgende Schritte, die für eine effektive Arzneimittelaerosolisierung notwendig sind:

  1. Dosisbefüllung: Der Wirkstoff ist in Form von Einzeldosen in Kapseln, Blisterstreifen oder in einem Mehrdosisreservoir innerhalb des Geräts gespeichert. Der Patient lädt die Dosis gemäß den Anweisungen des Geräts – beispielsweise durch Einsetzen einer Kapsel, deren Durchstechen mittels integrierter Nadeln oder durch Betätigen eines Dosiszählers [10]. Bei Geräten wie dem Ellipta erfolgt die Dosisfreigabe durch automatisierte Mechanismen, die beim Öffnen des Inhalators aktiviert werden.

  2. Inhalation: Der Patient atmet zunächst vollständig aus (außerhalb des Inhalators), setzt dann den Mundstück an und inhaliert schnell und tief. Dieser kräftige Atemzug erzeugt einen Luftstrom, der das Pulver aus seiner Lagerstelle löst und durch Scherkräfte in feine Partikel zerlegt – ein Prozess, der als Deagglomeration bezeichnet wird [11]. Die resultierenden Partikel müssen klein genug sein, um die unteren Atemwege zu erreichen.

  3. Wirkstoffabscheidung in der Lunge: Die feinen Partikel werden mit der eingeatmeten Luft in die Bronchiolen und Alveolen transportiert, wo sie resorbiert werden. Die Effektivität der Abgabe hängt stark davon ab, ob der Patient ausreichenden inspiratorischen Druck erzeugt – typischerweise ein Druckabfall von mindestens 1 kPa (ca. 10 cm H₂O) –, um das Pulver ausreichend zu aerosolisieren [2].

  4. Atemanhalten: Nach der Inhalation wird empfohlen, die Luft etwa 10 Sekunden lang anzuhalten, um dem Wirkstoff Zeit zu geben, sich in den Atemwegen abzulagern, bevor langsam ausgeatmet wird [13].

Geräteabhängigkeit und Atemkraft

Die Leistung eines DPI ist stark von der Konstruktion des Geräts und der individuellen Atemkraft des Patienten abhängig. Unterschiedliche DPIs weisen unterschiedliche Strömungswiderstände auf: Hochwiderstandsgeräte erzeugen bei geringeren Atemflüssen ausreichend Turbulenz, um das Pulver zu dispergieren, und sind daher für Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion besser geeignet [14]. Niedrigwiderstandsgeräte hingegen benötigen höhere Atemflüsse und sind für Patienten mit stärkerer Inspirationskraft vorteilhaft. Die Wahl des Geräts sollte daher auf die individuelle Peak-Inspirationsflussrate (PIF) des Patienten abgestimmt sein, um eine zuverlässige Wirkstoffabgabe sicherzustellen.

Schlüsselmerkmale und Komponenten

  • Atemaktivierung: DPIs erfordern keine Koordination zwischen Aktivierung und Inhalation, was sie für einige Patienten einfacher in der Handhabung macht als pMDIs.
  • Keine Treibstoffe: Es werden keine Chlorfluorkohlenwasserstoffe (CFCs) oder andere Treibstoffe verwendet, was die Geräte umweltfreundlicher macht und für Patienten geeignet ist, die solche Chemikalien vermeiden möchten [15].
  • Formulierung: Das Pulver enthält neben dem Wirkstoff oft Trägersubstanzen wie Lactose, um die Pulverfließfähigkeit und Dosiergenauigkeit zu verbessern [10].

Beispielgeräte und Anwendungen

Zu den von der FDA zugelassenen DPIs gehören:

  • ARNUITY ELLIPTA (Fluticasone furoate)
  • ARMONAIR DIGIHALER (Fluticasone propionate)
  • DUAKLIR PRESSAIR (Aclidinium bromide und Formoterol fumarate)
  • PROAIR RESPICLICK (Albuterol sulfate)
  • FLUTICASONE PROPIONATE AND SALMETEROL INHALATION POWDER

Die korrekte Anwendungstechnik und eine ausreichende Inspirationskraft sind entscheidend für optimale Therapieergebnisse [13]. Patienten mit eingeschränkter Atemkraft, wie bei schwerer COPD oder im fortgeschrittenen Alter, können Schwierigkeiten haben, die erforderliche Strömung zu erzeugen, wodurch die Effektivität des DPI beeinträchtigt wird [18]. Daher ist eine individuelle Geräteauswahl und Schulung essenziell.

Medizinische Anwendungen und Indikationen

Trockenpulverinhalatoren (DPIs) sind eine zentrale Therapieoption für verschiedene chronische Atemwegserkrankungen, bei denen eine gezielte Wirkstoffabgabe direkt in die Atemwege erforderlich ist. Ihre atemaktivierte Funktionsweise ermöglicht eine effektive Verabreichung von Medikamenten in Form eines feinen Pulvers, das tief in die Bronchien und Alveolen gelangt. Die wichtigsten medizinischen Anwendungen umfassen die Behandlung von Asthma bronchiale, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) sowie deren Komponenten wie chronischer Bronchitis und Emphysem [19].

Asthma bronchiale

Asthma ist eine der häufigsten Indikationen für den Einsatz von DPIs. Diese Geräte werden sowohl zur Langzeitkontrolle als auch zur Erhaltungstherapie eingesetzt, um Entzündungen der Atemwege zu reduzieren und Bronchospasmen vorzubeugen [19]. DPIs liefern Wirkstoffe wie inhalierte Kortikosteroide (ICS) und langwirksame Beta-2-Agonisten (LABAs), die oft in Kombination verabreicht werden. Im Vergleich zu pMDIs (pressurisierten Dosieraerosolen) bieten DPIs den Vorteil, dass keine Koordination zwischen Aktivierung und Inhalation erforderlich ist, was die Anwendung für viele Patienten erleichtert, sofern sie über eine ausreichende inspiratorische Flussrate verfügen [21].

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)

Die COPD stellt eine weitere Hauptindikation für DPIs dar. Diese Erkrankung, die chronische Bronchitis und Emphysem umfasst, wird durch eine irreversible Atemwegsverengung charakterisiert. DPIs ermöglichen die zielgerichtete Gabe von Bronchodilatatoren wie Anticholinergika und Beta-Agonisten, um die Atemwegsweite zu verbessern, Symptome zu lindern und Exazerbationen vorzubeugen [21]. Die Auswahl eines geeigneten DPIs sollte auf der individuellen Peak-Inspirationsflussrate des Patienten basieren, um eine effektive Wirkstoffabgabe zu gewährleisten [23]. {{Image|A doctor demonstrating a dry powder inhaler to a COPD patient in a clinical setting, with a diagram of the lungs showing airflow improvement|Arzt demonstriert einem COPD-Patienten die Anwendung eines Trockenpulverinhalators}.

Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)

Auch bei der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) kommen DPIs zum Einsatz. Ein Beispiel ist Tyvaso DPI, das von der FDA zugelassen ist und einen Prostazyklin-Analogon (Treprostinil) direkt in die Lunge abgibt. Dieser Wirkstoff führt zur Dilatation der pulmonalen Blutgefäße und verbessert die Belastungstoleranz des Patienten [24]. Die inhalative Gabe ermöglicht eine gezielte Wirkung im Lungengewebe bei gleichzeitiger Minimierung systemischer Nebenwirkungen.

Weitere Anwendungen und Formulierungen

Neben den klassischen Atemwegserkrankungen werden DPIs auch für andere therapeutische Ansätze erforscht. Beispielsweise wurde mit Afrezza ein inhalatives Insulin entwickelt, das für die Behandlung von Diabetes mellitus verwendet wird, obwohl dies nicht dem klassischen Anwendungsbereich von Atemwegs-DPIs entspricht [19]. Typische Wirkstoffe, die über DPIs verabreicht werden, umfassen Fluticason (z. B. in Arnuity Ellipta oder Flovent Diskus), Budesonid (z. B. in Pulmicort Turbohaler), Albuterol (z. B. in ProAir RespiClick) und Kombinationspräparate wie Fluticason/Salmeterol (z. B. in Advair Diskus) [26]. .

Die Wirksamkeit dieser Therapien hängt entscheidend von der korrekten Anwendungstechnik ab, da eine ausreichende inspiratorische Flussrate notwendig ist, um die Pulveragglomerate aufzubrechen und eine optimale Deposition im Lungengewebe zu erreichen. Geräte wie der Ellipta-Inhalator oder der Turbohaler sind speziell darauf ausgelegt, diese Anforderungen zu erfüllen und gleichzeitig die Anwendung für den Patienten zu vereinfachen [27].

Vergleich mit anderen Inhalationsgeräten

Trockenpulverinhalatoren (DPIs) unterscheiden sich grundlegend von anderen gängigen Inhalationsgeräten wie pMDIs (pressurisierten Dosieraerosolen) und Verneblern hinsichtlich ihres Funktionsprinzips, der Anwendungstechnik und der Anwendbarkeit in verschiedenen Patientengruppen. Diese Unterschiede beeinflussen die Auswahl des geeigneten Geräts erheblich und haben direkte Auswirkungen auf die Adhärenz sowie die klinische Wirksamkeit bei chronischen Atemwegserkrankungen wie Asthma bronchiale und COPD [1].

Design- und Funktionsunterschiede

Der wesentliche Unterschied zwischen DPIs und pMDIs liegt in der Aktivierung und dem Freisetzen des Wirkstoffs. Während pMDIs ein unter Druck stehendes Treibmittel verwenden, um eine präzise Dosis als Aerosolnebel freizusetzen, sind DPIs atemaktiviert und benötigen kein Treibmittel [29]. Bei pMDIs muss der Patient den Dosierbehälter gleichzeitig mit dem Einatmen betätigen, was eine präzise Hand-Atem-Koordination erfordert – eine Hürde, insbesondere für Kinder, ältere Menschen oder Patienten mit kognitiven Einschränkungen [30]. DPIs hingegen lösen die Wirkstofffreisetzung allein durch die Einatmung des Patienten aus, wodurch die Koordinationsanforderung entfällt und die korrekte Anwendung für viele Patienten erleichtert wird [31]. Dennoch erfordert die Verwendung eines DPIs eine ausreichend starke und schnelle Einatmung, um den Pulverzustand in feine, inhalierbare Partikel zu zerlegen, was für Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion eine Herausforderung darstellen kann.

Anwendungstechnik und Patientenabhängigkeit

Die Anwendungstechnik ist ein entscheidender Faktor für die Wirksamkeit aller Inhalationsgeräte. Bei pMDIs wird häufig ein Zwischenhalter empfohlen, um die Koordinationsanforderung zu verringern und die Menge an Wirkstoff, die den Oropharynx erreicht, zu reduzieren, was das Risiko für Nebenwirkungen wie orale Soor bei der Verwendung von Kortikosteroiden senkt [32]. DPIs benötigen keinen Spacer, da dieser die notwendige Einatmungskraft behindern würde. Die Wirksamkeit eines DPIs hängt jedoch stark von der Fähigkeit des Patienten ab, einen ausreichenden inspiratorischen Fluss zu erzeugen, typischerweise einen Druckabfall von mindestens 1 kPa (ca. 10 cm H₂O), um eine effektive Pulverzerstäubung zu gewährleisten [2]. Patienten mit schwerer COPD oder ältere Menschen haben oft einen unzureichenden Peak-Inspirationsfluss (PIF), was die Eignung von DPIs in diesen Gruppen einschränkt [34]. Die Geräteresistenz, also der Widerstand, den das Gerät dem Einatmungsstrom entgegensetzt, spielt hier eine zentrale Rolle: Hochwiderstandsgeräte erzeugen ausreichende Turbulenz bereits bei niedrigeren Flussraten und können daher für Patienten mit schwächerem Einatmungsvermögen geeigneter sein [14].

Vergleich mit Verneblern

Im Vergleich zu Verneblern, die eine Flüssigkeitslösung in einen Aerosolnebel umwandeln, bieten DPIs erhebliche Vorteile in Bezug auf Portabilität und Anwendungsgeschwindigkeit. Vernebler sind oft sperrig, benötigen eine Stromquelle und die Inhalation dauert typischerweise 10–15 Minuten, was sie für den Gebrauch unterwegs weniger geeignet macht [36]. DPIs hingegen ermöglichen eine schnelle Medikamentenabgabe innerhalb weniger Sekunden durch eine einzige Einatmung, was die Einhaltung von Langzeittherapien fördert [37]. Allerdings erfordern Vernebler keine aktive Einatmungsleistung des Patienten, was sie zur ersten Wahl bei akuten Exazerbationen, bei sehr kleinen Kindern oder bei Patienten mit extremer Atemnot macht, bei denen eine kräftige Einatmung nicht möglich ist [18].

Klinische Wirksamkeit und Umweltaspekte

Klinische Studien und Metaanalysen zeigen, dass DPIs bei korrekter Anwendung eine vergleichbare Wirksamkeit wie pMDIs und Vernebler in der Behandlung von Asthma und COPD aufweisen [39]. Der Hauptvorteil von DPIs gegenüber pMDIs liegt in ihrer umweltfreundlicheren Bauweise, da sie keine Treibgase wie Hydrofluorkohlenwasserstoffe (HFA) verwenden, die zur Erderwärmung beitragen [40]. Ein Nachteil von DPIs ist ihre Empfindlichkeit gegenüber Feuchtigkeit; die Aufnahme von Umgebungsfeuchtigkeit kann zu Verklumpungen des Pulvers führen und die Zerstäubungsleistung beeinträchtigen, weshalb eine sachgemäße Lagerung an einem trockenen Ort entscheidend ist [3]. Die Wahl des richtigen Inhalators sollte daher immer individuell unter Berücksichtigung der Fähigkeiten des Patienten, seiner Präferenzen und der spezifischen klinischen Situation erfolgen [42].

Formulierungsstrategien und Wirkstoffträgersysteme

Die Entwicklung effektiver Trockenpulverinhalatoren (DPI) erfordert eine präzise Abstimmung zwischen Formulierungsstrategie, Wirkstoffträgersystem und Gerätetechnologie. Die zentrale Herausforderung besteht darin, ein Pulver zu erzeugen, das einerseits ausreichend stabil und fließfähig ist, um in der Herstellung und beim Patienten zuverlässig dosiert zu werden, und andererseits bei der Inhalation effizient in feine, atembare Partikel zerlegt werden kann, um eine optimale Deposition im Lungengewebe zu gewährleisten [43]. Dabei spielen zwei grundlegende Ansätze eine zentrale Rolle: die trägerbasierte Formulierung und die trägerfreie Formulierung.

Trägerbasierte vs. trägerfreie Formulierungssysteme

Die Wahl zwischen trägerbasierten und trägerfreien Systemen hat tiefgreifende Auswirkungen auf die Aerosolleistung, die Herstellbarkeit und die Anforderungen an die Patienten. In trägerbasierten Systemen wird der mikronisierte Wirkstoff mit größeren, inerten Trägerpartikeln – meist Lactosemonohydrat – gemischt [44]. Die Lactose verbessert die Fließeigenschaften des Pulvers erheblich, was eine präzise Dosierung in Kapseln oder Blister ermöglicht und die Handhabung im Produktionsprozess erleichtert [45]. Die Bindungskräfte zwischen Wirkstoff und Träger, die durch van-der-Waals-Wechselwirkungen und elektrostatische Kräfte bestimmt werden, müssen sorgfältig optimiert werden: Sind sie zu stark, wird der Wirkstoff während der Inhalation nicht ausreichend freigesetzt; sind sie zu schwach, kann es zu einer Entmischung des Pulvers und damit zu einer inhomogenen Dosis kommen [46].

Im Gegensatz dazu verzichten trägerfreie Systeme vollständig auf Trägerstoffe. Stattdessen wird der Wirkstoff selbst in Form von agglomerierten, porösen oder kompositen Mikropartikeln mit optimierten aerodynamischen Eigenschaften gestaltet [47]. Diese Partikeln werden durch fortschrittliche Technologien wie Spray drying, Spray-freeze drying (SFD) oder co-precipitation hergestellt [48]. Ein entscheidender Vorteil dieser Systeme ist die Möglichkeit, höhere Dosen zu verabreichen, da nicht wertvolles Volumen durch Trägermaterial belegt wird. Zudem können sie eine höhere Feinpartikelfraktion (FPF) erreichen, was auf eine bessere Dispersionseffizienz und tiefere Lungenabscheidung hindeutet [49]. Allerdings erfordert die Herstellung dieser spezialisierten Partikeln aufwendigere Technologien und ist daher oft schwieriger zu skalieren.

Partikelgröße, Morphologie und ihre Auswirkungen auf die Lungenabscheidung

Die aerodynamische Partikelgröße ist der wichtigste Faktor für die regionale Abscheidung im Atemtrakt. Die aerodynamische Durchmesser, definiert als der Durchmesser einer Kugel mit Einheitsdichte, die sich gleich verhält wie das reale Partikel, bestimmt die Depositionsmechanismen. Partikel mit einem aerodynamischen Durchmesser >5 μm lagern sich hauptsächlich durch Trägheitsimpaktion im oberen Atemtrakt ab, was die Bioverfügbarkeit verringert [50]. Der optimale Bereich für die Abscheidung in den Bronchiolen und Alveolen liegt zwischen 1 und 5 μm, wobei Partikel im Bereich von etwa 1,5 μm eine besonders hohe Deposition in den distalen Atemwegen zeigen [51]. Partikel <1 μm hingegen werden aufgrund ihrer hohen Diffusionsfähigkeit oft wieder ausgeatmet, bevor sie sich ablagern können.

Neben der Größe beeinflusst auch die Morphologie – also die Form, Oberflächenbeschaffenheit und Dichte – das aerodynamische Verhalten und die Pulverhandhabung erheblich. Kugelförmige Partikel mit glatten Oberflächen weisen geringere interpartikuläre Reibung und Kohäsionskräfte auf, was die Fließfähigkeit und die Zerstäubungseffizienz verbessert [52]. Irreguläre oder faserförmige Partikel neigen dagegen zum Verhaken und erhöhen die Kohäsion, was die Aerosolbildung erschwert. In trägerbasierten Systemen spielt auch die Morphologie des Trägers eine Rolle: Träger mit kontrollierter Oberflächenrauheit oder porösen Strukturen können die Freisetzung des Wirkstoffs während der Inhalation verbessern [53].

Bewältigung der Hygroskopizität und Stabilität

Ein zentrales Problem bei der Formulierung von DPIs ist die Hygroskopizität der Inhaltsstoffe. Die Absorption von Feuchtigkeit aus der Umgebungsluft führt zu einer Erhöhung der interpartikulären Kohäsionskräfte durch Kapillarkräfte und Wasserstoffbrückenbindungen [3]. Dies verschlechtert die Fließfähigkeit des Pulvers, fördert die Agglomeration und beeinträchtigt die Dispersionseffizienz erheblich. Die hygroskopische Aufquellung kann den aerodynamischen Durchmesser der Partikel vergrößern, wodurch sie außerhalb des atembaren Bereichs (>5 μm) liegen und in den oberen Atemwegen abgelagert werden [55]. Um diesen Effekten entgegenzuwirken, werden verschiedene Strategien eingesetzt. Hydrophobe Hilfsstoffe wie L-Leucin bilden während der Spray drying eine wasserabweisende Schicht auf den Partikeln, was die Feuchtigkeitsaufnahme reduziert und die Dispersibilität unter hohen Luftfeuchtigkeitsbedingungen erhält [56]. Weitere effektive Substanzen sind Sodium stearate, das als hydrophober Barriere wirkt, und Mannitol, das aufgrund seiner geringeren Hygroskopizität gegenüber Lactose und seiner stabilisierenden Wirkung auf Proteine und hochdosierte Pulver bevorzugt wird [57]. Zudem ist eine sachgemäße Verpackung mit Trockenmitteln und die Aufklärung der Patienten über die Lagerung an einem trockenen Ort entscheidend [58].

Optimierung der Pulverfließfähigkeit und Dosisgenauigkeit

Die Pulverfließfähigkeit ist entscheidend für die Herstellbarkeit und die Dosisgenauigkeit. Schlecht fließfähige Pulver führen zu ungleichmäßiger Befüllung von Kapseln oder Reservoirs, was zu einer hohen Variabilität der abgegebenen Dosis führen kann [59]. Insbesondere mikronisierte Wirkstoffe mit hoher Oberflächenenergie neigen zu starker Kohäsion. Um die Fließfähigkeit zu verbessern, ohne die Feinpartikelfraktion zu beeinträchtigen, werden verschiedene Methoden eingesetzt. Die Oberflächenmodifikation durch Trockenbeschichtung mit hydrophoben Agenzien wie Magnesium stearate reduziert die Oberflächenenergie und die interpartikulären Kohäsionskräfte, wodurch die Fließfähigkeit verbessert wird, ohne die Primärpartikelgröße zu verändern [60]. Bei trägerbasierten Systemen ist die Optimierung der Trägerpartikel entscheidend: Träger mit kontrollierter Korngrößenverteilung, geringem Anteil an Feinfraktionen und definierter Oberflächenrauheit fördern eine bessere Fließfähigkeit und eine vorhersehbarere Freisetzung des Wirkstoffs [45]. Zusätzlich können geringe Mengen von Gleitmitteln wie kolloidalem Silicon dioxide eingesetzt werden, um die interpartikuläre Reibung zu verringern [59]. Die Charakterisierung der Fließfähigkeit erfolgt standardisiert durch mehrere Methoden, darunter der Neigungswinkel, der Kompressibilitätsindex (Carr’s Index), das Hausner-Verhältnis und Scherzelltests, um ein umfassendes Bild zu erhalten [63].

Gerätedesign und Einfluss auf die Aerosolbildung

Das Gerätedesign eines Trockenpulverinhalators (DPI) spielt eine entscheidende Rolle bei der Effizienz der Pulverdispersion und der anschließenden Medikamentenabgabe an die Lunge. Im Gegensatz zu pMDIs, die auf Treibstoffe angewiesen sind, nutzen DPIs die vom Patienten erzeugte Inhalationskraft, um das Pulver in ein inhalierbares Aerosol zu zerlegen. Die Leistung des Inhalators hängt daher maßgeblich von ingenieurtechnischen Parametern wie Luftwiderstand, Strömungsdynamik, Geometrie der Kapselkammer und Oberflächenbeschaffenheit ab [64].

Luftwiderstand und Abhängigkeit von der Atemflussrate

Ein zentraler Faktor im Gerätedesign ist der Luftwiderstand, der den Zusammenhang zwischen der inhalatorischen Anstrengung des Patienten und den resultierenden Luftströmungsdynamiken bestimmt. DPIs werden nach ihrem Widerstand in Geräte mit geringem, mittlerem oder hohem Widerstand eingeteilt. Hochwiderstands-DPIs erzeugen bei niedrigeren Atemflussraten ausreichend Turbulenzen, um eine effektive Pulverdeagglomeration zu ermöglichen, was sie auch für Patienten mit eingeschränkter Inspirationskraft, beispielsweise bei COPD oder Asthma, geeignet macht [64]. Niedrigwiderstands-Geräte hingegen benötigen höhere Atemflussraten, um ausreichende Scherkräfte für die Pulverzerlegung zu erzeugen, was sie für Patienten mit reduzierter Peak-Inspirationsflussrate (PIF) weniger geeignet macht [66]. Studien zeigen, dass DPIs mit mittlerem Widerstand oft einen Kompromiss darstellen und eine konsistente abgegebene Dosis über ein breiteres Spektrum an Patientenfähigkeiten hinweg liefern [66].

Hochwiderstands-Geräte standardisieren den Atemfluss, indem sie die Variabilität der vom Patienten erzeugten Luftströmung begrenzen, wodurch Unterschiede in der Medikamentenabgabe zwischen Patienten verringert werden [68]. Klinische Studien belegen, dass Patienten mit COPD ausreichende Flussraten durch mittel- bis hochwiderständige Inhalatoren erzeugen können, um eine effektive Lungenabscheidung zu gewährleisten [69].

Strömungsdynamik und Turbulenzerzeugung

Die effektive Pulverdispersion wird durch turbulente Luftströmung innerhalb des Inhalators ermöglicht, die Partikel-Partikel- und Partikel-Wand-Interaktionen fördert, die Agglomerate auflösen. Computational Fluid Dynamics (CFD) hat sich als entscheidendes Werkzeug zur Optimierung der inneren Geometrie erwiesen, um Turbulenzen und Scherspannungen zu maximieren und gleichzeitig die Partikelabscheidung im Gerät zu minimieren [70]. CFD-Simulationen ermöglichen die Vorhersage von Strömungsfeldern, Druckabfällen und Partikeltrajektorien, wodurch Ingenieure Merkmale wie Einlasswinkel, Wirbelkammern und Düsenentwürfe verfeinern können, um die Feinpartikelfraktion (FPF) und die abgegebene Dosis zu maximieren [71]. Allerdings kann übermäßige Turbulenz zu Partikelanschlag und Verlust innerhalb des Geräts führen. Daher besteht die optimale Gestaltung darin, die Turbulenzintensität mit der Geometrie des Strömungswegs auszubalancieren, um eine effiziente Deagglomeration zu gewährleisten, ohne die Abgabeeffizienz zu beeinträchtigen [71].

Gestaltung der Kapselkammer und Oberfläche

Bei kapselbasierten DPIs beeinflusst die Geometrie der Kapselkammer erheblich die Pulverfreisetzung und -dispersion. Merkmale wie Kapselorientierung, Stiftkonfiguration und Platzierung von Entlüftungsöffnungen wirken sich auf den Grad der Kapselschwingung und die Pulverfluidisierung während der Inhalation aus [73]. Modifikationen wie Oberflächenbeschichtungen (z. B. Polytetrafluoroethylen (PTFE)) reduzieren die Pulveradhäsion und verbessern die Entleerungseffizienz, indem sie Oberflächenenergie und elektrostatische Wechselwirkungen minimieren [73]. Oberflächenstruktur und -chemie wirken sich direkt auf Pulverrückhalt und Deagglomeration aus, wobei hydrophobe oder plasma-behandelte Oberflächen die Dispersionsleistung verbessern [75]. Darüber hinaus ermöglichen technisch optimierte Kapseldesigns, wie solche mit lasergebohrten Löchern oder asymmetrischer Belüftung, eine konsistentere und vollständigere Pulverentleerung, was zur Verbesserung der Dosisuniformität beiträgt [76].

Deagglomerationsmechanismen und Partikeldynamik

Die Pulverdeagglomeration in DPIs erfolgt durch eine Kombination aus Scherkräften, Partikel-Wand-Kollisionen und interpartikulären Spannungen, die durch die Luftströmung induziert werden. Die Stärke der Pulveragglomerate, beeinflusst durch Formulierungseigenschaften wie die Größe und Oberflächenrauheit der Trägerpartikel, muss von der mechanischen Energie überwunden werden, die während der Inhalation aufgebracht wird [77]. Das Gerätedesign spielt eine entscheidende Rolle bei der Verstärkung dieser Kräfte; beispielsweise erhöhen scharfe Biegungen oder Verengungen im Luftweg die Scherspannung und fördern die Desaggregation [70]. CFD und Discrete Element Method (DEM) werden zunehmend verwendet, um das Partikelverhalten zu simulieren und die Deagglomerationseffizienz zu optimieren, wodurch die virtuelle Prototypenerstellung von Gerätedesigns vor physischen Tests ermöglicht wird [70]. Diese Werkzeuge ermöglichen die Bewertung von Parametern wie dem Massenmittler aerodynamischer Durchmesser (MMAD) und der feinen Partikeldosis (FPD), die kritische Indikatoren für das Potenzial der Lungenabscheidung darstellen.

Regulatorische und ingenieurtechnische Standards für konsistente Leistung

Um eine konsistente Dosisabgabe zu gewährleisten, muss das DPI-Design regulatorischen Qualitätsstandards entsprechen, die die Delivered Dose Uniformity (DDU) und die aerodynamische Partikelgrößenverteilung (APSD) betonen. Die FDA und die EMA geben Leitlinien zu Testmethoden und Leistungskriterien heraus, einschließlich der Verwendung der Kaskadenimpaktoranalyse unter standardisierten und patientenrelevanten Strömungsprofilen [6]. Ingenieurtechnische Best Practices beinhalten die frühzeitige Integration der Mikrodosierungskontrolle, gravimetrischer Gewichtsverifizierung und präzisen Montage, um die Variabilität der abgegebenen Dosis zwischen Chargen zu minimieren [81]. Der Quality-by-Design (QbD)-Ansatz unterstützt zudem die systematische Optimierung der DPI-Leistung, indem kritische Qualitätsmerkmale (CQAs) mit Designparametern über Risikobewertung und Versuchsplanung (DoE) verknüpft werden [82].

Patientenfaktoren und korrekte Anwendungstechnik

Die Wirksamkeit eines Trockenpumlinhalators hängt maßgeblich von der korrekten Anwendungstechnik und individuellen Patientenfaktoren ab, da die Arzneimittelaerosolisierung vollständig auf dem Atemzug des Patienten basiert. Im Gegensatz zu pMDIs erfordern DPIs keine Koordination zwischen Aktivierung und Inhalation, sind aber stark von der inspiratorischen Leistungsfähigkeit des Nutzers abhängig. Eine unzureichende Inhalationstechnik führt zu suboptimaler Lungendeposition und reduziert die therapeutische Wirksamkeit erheblich [14].

Inspirationsflussrate und inspiratorischer Druck

Der entscheidende Faktor für eine effektive Pulverdispersion ist die Fähigkeit des Patienten, einen ausreichenden inspiratorischen Fluss und Druck zu erzeugen. Studien zeigen, dass ein Druckabfall von mindestens 1 kPa (ca. 10 cm H₂O) erforderlich ist, um die Pulveragglomerate aufzubrechen und eine optimale Aerosolbildung zu gewährleisten [2]. Während früher die Spitzeninspirationsflussrate (PIF) im Vordergrund stand, wird zunehmend betont, dass der inspiratorische Druck der entscheidende physiologische Parameter ist [85]. Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion, wie bei schwerer COPD oder im fortgeschrittenen Alter, haben oft Schwierigkeiten, diesen Schwellenwert zu erreichen. Bis zu 29 % der COPD-Patienten weisen eine suboptimale PIF auf, was mit einer schlechteren Gesundheitslage und höheren Exazerbationsraten assoziiert ist [86].

Geräteresistenz und patientenspezifische Anpassung

DPIs unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Luftstromwiderstände, was direkte Auswirkungen auf die erforderliche Atemkraft hat. Hochwiderstandsinhalatoren erzeugen bei niedrigeren Flussraten ausreichend Turbulenz und können für Patienten mit reduzierter inspiratorischer Kapazität geeigneter sein, da sie weniger flussabhängig sind [66]. Niedrigwiderstandsinhalatoren hingegen benötigen hohe Flussraten, um wirksam zu sein, was für ältere Patienten oder Kinder eine Herausforderung darstellen kann [88]. Die klinische Praxis empfiehlt daher, vor der Verschreibung eines DPIs die inspiratorische Leistung mittels Geräten wie dem In-Check® Dial zu messen, um das Gerät optimal an den Patienten anzupassen [89].

Schritte zur korrekten Anwendung

Die korrekte Anwendung eines DPIs umfasst mehrere präzise Schritte, die strikt befolgt werden müssen, um eine vollständige Dosisabgabe zu gewährleisten:

  1. Hände waschen, um das Gerät sauber zu halten [90].
  2. Gerät vorbereiten, indem die Kappe abgenommen und der Mundstückbereich auf Fremdkörper überprüft wird [91].
  3. Dosis laden, je nach Gerät durch Einführen einer Kapsel oder Aktivieren eines Dosismechanismus (z. B. bei Ellipta oder Turbohaler) [90].
  4. Kapsel perforieren (bei Kapselinhalatoren), bis ein Klicken zu hören ist [93].
  5. Vollständig ausatmen, jedoch nicht in das Gerät, um Feuchtigkeitseintrag zu vermeiden [91].
  6. Mundstück fest umschließen, um Luftlecks zu verhindern [13].
  7. Schnell und tief inhalieren, um einen ausreichenden Luftstrom zu erzeugen, der das Pulver dispergiert. Ein surrendes Geräusch oder das Drehen der Kapsel zeigt eine korrekte Inhalation an [93].
  8. Atem anhalten für etwa 10 Sekunden, damit das Medikament in den Atemwegen absetzen kann [97].
  9. Langsam ausatmen, weg vom Gerät [98].
  10. Verbleibendes Pulver prüfen und gegebenenfalls die Inhalation wiederholen [90].
  11. Gerät schließen und in einem kühlen, trockenen Ort aufbewahren [91].
  12. Mund ausspülen, besonders bei inhaleten Kortikosteroiden, um das Risiko einer oropharyngealen Candidose zu verringern [91].

Fehlerquellen und Auswirkungen auf die Therapie

Fehler bei der Anwendung sind weit verbreitet: Bis zu 75 % der Nutzer begehen mindestens einen kritischen Fehler, wie unzureichende Inhalation, falsches Laden oder das Ausatmen in das Gerät [102]. Diese Fehler führen zu vermehrter Oro- und Pharynxdeposition (bis zu 70 % der Dosis) und reduzieren die Verfügbarkeit im Zielgebiet der tiefen Atemwege [103]. Dies korreliert direkt mit schlechterer Symptomkontrolle, vermehrten Exazerbationen und erhöhter Inanspruchnahme des Gesundheitssystems [104].

Strategien zur Verbesserung der Adhärenz und korrekten Anwendung

Um die Adhärenz und korrekte Anwendung zu fördern, sind mehrere Strategien wirksam:

  • Strukturierte Aufklärung und Schulung, die auf dem IPCRG-7-Schritte-Modell basiert, einschließlich verbaler Erklärung, Demonstration und Rückdemonstration durch den Patienten [105].
  • Regelmäßige Kontrolle der Technik bei jedem Arztbesuch, da Fähigkeiten mit der Zeit nachlassen können [106].
  • Einsatz digitaler Hilfsmittel wie „intelligente Inhalatoren“ (z. B. Digihaler), die Inhalationsmuster überwachen, Rückmeldungen geben und über Smartphone-Apps Erinnerungen senden [107].
  • Verwendung visueller Hilfen wie Erinnerungsetiketten, die die korrekte Technik veranschaulichen [108].

Diese Maßnahmen, insbesondere die objektive Überwachung durch digitale Geräte, haben sich in Studien wie INCA Sun als effektiv erwiesen, um die Adhärenz und Asthmakontrolle signifikant zu verbessern [109]. Die Integration von Human-Factors-Engineering in die Geräteentwicklung, einschließlich ergonomischer Griffe und klarer visueller Rückmeldungen, trägt ebenfalls dazu bei, die Benutzerfreundlichkeit und damit die therapeutische Effektivität zu erhöhen [110].

In-vitro-Tests und regulatorische Anforderungen

Die Beurteilung der Leistung von Trockenpulverinhalatoren (DPIs) erfolgt durch standardisierte in-vitro-Tests, die als Grundlage für die regulatorische Zulassung und Qualitätssicherung dienen. Diese Tests ermöglichen die Vorhersage der in-vivo-Lungenabscheidung und der therapeutischen Wirksamkeit, indem sie die Aerosolbildung, Partikelgrößenverteilung und Dosisgleichmäßigkeit unter physiologisch relevanten Bedingungen bewerten. Die wichtigsten Methoden umfassen die Bestimmung der abgegebenen Dosis, der emittierten Dosis, der Feinpartikelfraktion (FPF) und der aerodynamischen Partikelgrößenverteilung (APSD), die hauptsächlich mithilfe von mehrstufigen Kaskadenimpaktoren gemessen wird [111]. Die Ergebnisse dieser Tests sind entscheidend für die Formulierungsoptimierung, die Qualitätskontrolle und die regulatorische Bewertung der Bioäquivalenz von Generika [4].

Kaskadenimpaktoranalyse und aerodynamische Partikelgrößenverteilung

Die Kaskadenimpaktoranalyse ist das zentrale Verfahren zur Bestimmung der aerodynamischen Partikelgrößenverteilung (APSD) von DPIs. Dabei werden Aerosole durch einen mehrstufigen Impaktor geleitet, dessen Kalibrierdüsen die Partikel je nach Trägheit in verschiedene Größenklassen aufteilen. Die aerodynamische Partikelgröße – definiert als Durchmesser einer Kugel mit Einheitsdichte, die sich gleich verhält – bestimmt maßgeblich den Ablagerungsort in der Atemwege. Partikel mit einem aerodynamischen Durchmesser von 1–5 μm gelangen in die unteren Atemwege und erreichen die Bronchiolen und Alveolen, während größere Partikel (>5 μm) hauptsächlich im Oropharynx abgelagert werden [51]. Die Genauigkeit und Reproduzierbarkeit der APSD-Messungen hängt von der Einhaltung der Good Cascade Impactor Practice (GCIP) ab, einschließlich ordnungsgemäßer Kalibrierung, Kontrolle von Strömungsrate und Druckabfall sowie korrekter Montage [114]. Die USP hat mit den Kapiteln USP <1603> (Good Cascade Impactor Practices) und USP <1604> (Präsentation von APSD-Daten) verbindliche Standards zur Sicherstellung der Datenqualität und -konsistenz über verschiedene Labore hinweg eingeführt [115].

Feinpartikelfraktion, emittierte Dosis und Dosisgleichmäßigkeit

Die Feinpartikelfraktion (FPF), definiert als Anteil der emittierten Dosis mit einem aerodynamischen Durchmesser ≤5 μm, ist eine Schlüsselgröße zur Bewertung der Atmungsaktivität und therapeutischen Wirksamkeit von DPIs. Sie wird aus den APSD-Daten berechnet und korreliert stark mit der Lungenabscheidung [116]. Daneben wird die emittierte Dosis (ED) – die gesamte Masse des Arzneimittels, die aus dem Mundstück freigesetzt wird – sowie die Delivered Dose Uniformity (DDU) als Maß für die Konsistenz der abgegebenen Dosis über mehrere Aktivierungen hinweg bewertet. Diese Parameter werden stark von Formulierungseigenschaften wie Pulverfließfähigkeit, Feuchtigkeitsgehalt und Gerätedesign beeinflusst [117]. Die EMA und die FDA betonen die Notwendigkeit, die Dosisgleichmäßigkeit als Teil der pharmazeutischen Qualitätsbewertung nachzuweisen [118].

In-vitro-in-vivo-Korrelationen und klinische Relevanz

Die Validität von in-vitro-Tests beruht auf ihrer Fähigkeit, in-vivo-Ergebnisse vorherzusagen. In-vitro-in-vivo-Korrelationen (IVIVC) ermöglichen es, in-vitro-Daten zur Vorhersage der Lungenabscheidung, der Pharmakokinetik und der therapeutischen Reaktion zu nutzen. Studien haben gezeigt, dass APSD- und FPF-Daten gut mit regionalen Lungenabscheidungsmessungen mittels Bildgebungstechniken wie Gamma-Szintigraphie oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET) korrelieren [119]. Die Genauigkeit dieser Vorhersagen verbessert sich, wenn die in-vitro-Testbedingungen – insbesondere Strömungsrate und Inhalationsvolumen – an typische Patientenprofile angepasst werden. Die International Pharmaceutical Aerosol Consortium on Regulation and Science (IPAC-RS) empfiehlt daher, physiologisch relevante Testbedingungen zu verwenden, um die Vorhersagekraft zu erhöhen [4]. Fortschritte in der Computational Fluid Dynamics (CFD) und in-silico-Modellierung unterstützen diese Bemühungen, indem sie Strömungsmuster und Partikeltrajektorien in realistischen Atemwegsgeometrien simulieren [121].

Regulatorische Anforderungen der FDA und EMA

Die FDA und die EMA verlangen einen evidenzbasierten Ansatz zur Nachweisführung der Bioäquivalenz von generischen DPIs, der in-vitro-Daten, pharmakokinetische (PK) und gegebenenfalls klinische Endpunktstudien kombiniert. Die FDA betont einen „Weight-of-Evidence“-Ansatz, bei dem vergleichende in-vitro-Studien – insbesondere mittels Kaskadenimpaktor – eine zentrale Rolle spielen [122]. In einigen Fällen kann eine einzige vergleichende PK-Studie ausreichen, doch aufgrund der geringen systemischen Bioverfügbarkeit vieler inhalierter Wirkstoffe sind PK-Daten oft nicht sensitiv genug, um Formulierungs- oder Geräteunterschiede zu erkennen. Daher verlangt die FDA häufig mehrere vergleichende in-vitro-Studien unter kontrollierten Bedingungen [123]. Die EMA legt stärkeren Wert auf die Vergleichbarkeit von Gerät und Formulierung und verlangt, dass das Generikum in Design, Materialien und Leistung dem Referenzprodukt identisch oder sehr ähnlich ist [5].

Internationale Standards und Harmonisierung

Internationale Standards wie ISO 20072:2009 und die Pharmakopöe der Europäischen Union (Ph. Eur.) regeln die Prüfmethoden und Qualitätsanforderungen für DPIs. ISO 20072 legt Anforderungen und Testmethoden für die Designverifizierung von Aerosolabgabegeräten fest, einschließlich der Bewertung des Luftwiderstands, der Dosisabgabe und der Benutzerschnittstelle [7]. Die Ph. Eur. enthält mit den allgemeinen Kapiteln 2.9.18 („Präparate zur Inhalation“) und 2.9.46 („Aerodynamische Beurteilung von oral inhalierten Arzneimitteln“) verbindliche Methoden zur Bestimmung der Partikelgrößenverteilung, der Dosisgleichmäßigkeit und mikrobiologischen Grenzwerte [126]. Diese Standards tragen zur globalen Harmonisierung bei und werden von der FDA und EMA in ihre Leitlinien integriert, um die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit von DPIs weltweit sicherzustellen [5].

Herstellung, Qualitätssicherung und internationale Standards

Die Herstellung von Trockenpulverinhalatoren (DPIs) ist ein hochkomplexer Prozess, der strenge Kontrollen und standardisierte Verfahren erfordert, um die konsistente Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit der Produkte sicherzustellen. Aufgrund der empfindlichen Natur der inhalativen Pulverformulierungen und der wechselseitigen Abhängigkeit zwischen Gerät und Arzneimittel spielt die Gute Herstellungspraxis (GMP) eine zentrale Rolle in allen Phasen der Produktion. Internationale Normen wie ISO 20072:2009 und die Pharmakopöe der Europäischen Union (Ph. Eur.) liefern zudem verbindliche Rahmenbedingungen für die Prüfmethoden und Qualitätsanforderungen, die weltweit anerkannt sind [7][129].

Herstellung und kritische Prozessschritte

Die Herstellung von DPIs umfasst mehrere kritische Schritte, bei denen geringste Abweichungen die Leistung des Endprodukts beeinträchtigen können. Die Auswahl und Kontrolle der und Hilfsstoffe, insbesondere des Wirkstoffs und von Trägersubstanzen wie Lactose, ist von entscheidender Bedeutung. Diese müssen definierte Spezifikationen hinsichtlich Partikelgröße, Feuchtigkeitsgehalt und Fließverhalten erfüllen, da diese Parameter die Dosisuniformität und Aerosolbildung direkt beeinflussen [6].

Ein besonders kritischer Schritt ist das Blenden der Formulierung, insbesondere bei tragerbasierten Systemen. Hier muss eine homogene Mischung aus Wirkstoff und Trägerpartikeln erreicht werden, um eine gleichmäßige Dosisabgabe sicherzustellen. Dies erfordert validierte Mischparameter wie Dauer, Geschwindigkeit und Füllgrad sowie inprozesskontrollierte Prüfungen der Inhaltsstoffe. Der Einsatz von Qualität durch Design (QbD) wird empfohlen, um kritische Prozessparameter (CPPs) und kritische Qualitätsmerkmale (CQAs) systematisch zu identifizieren [82].

Bei kapselbasierten DPIs ist die Kapselbefüllung ein weiterer entscheidender Schritt. Hierbei muss eine präzise Mikrodosierung gewährleistet sein, um Über- oder Unterdosierung zu vermeiden. Automatisierte Dosiersysteme wie Dosatorpumpen oder gravimetrische Systeme müssen regelmäßig kalibriert und überwacht werden. Die anschließende erfolgt unter kontrollierten Umgebungsbedingungen, typischerweise in Reinräumen der Klassen ISO 7 oder 8, um Kontaminationen mit Partikeln oder Mikroorganismen zu verhindern [81]. Die Verpackung muss zudem sicherstellen, dass das Produkt vor Feuchtigkeit und mechanischer Beanspruchung geschützt ist.

Qualitätssicherung und Analytik

Die Qualitätssicherung bei DPIs basiert auf umfassenden Testverfahren, die Batch- zu Batch-Konsistenz gewährleisten. Die wichtigsten Prüfungen umfassen die Bestimmung der Dosisabgabegleichmäßigkeit (DDU), die den aus dem Mundstück abgegebenen Wirkstoff über mehrere Inhalationen hinweg bewertet. Diese Prüfung ist essenziell, um sicherzustellen, dass jeder Patient eine zuverlässige Dosis erhält [133].

Die Kaskadenimpaktoranalyse ist die Goldstandardmethode zur Bestimmung der aerodynamischen Partikelgrößenverteilung (APSD). Dabei werden die abgegebenen Partikel je nach ihrer aerodynamischen Größe auf verschiedenen Stufen eines Impaktors abgeschieden. Aus diesen Daten werden entscheidende Parameter wie die Feinpartikelfraktion (FPF, Anteil der Partikel mit einem aerodynamischen Durchmesser ≤5 µm) und der mittlere aerodynamische Durchmesser (MMAD) berechnet. Diese Parameter sind direkte Indikatoren für die potenzielle Deposition in den tiefen Atemwegen [4].

Zur Sicherstellung der Datenintegrität wird das Konzept der Guten Kaskadenimpaktorpraxis (GCIP) angewendet, das Anforderungen an Kalibrierung, Montage und Betriebsbedingungen des Impaktors festlegt. Die USP hat hierzu die Kapitel <1603> (GCIP) und <1604> (Datenpräsentation) entwickelt, um die Vergleichbarkeit der Ergebnisse zwischen verschiedenen Laboren zu gewährleisten [135]. Statistische Methoden wie der modifizierte Chi-Quadrat-Verhältnis-Test (mCSRS) werden verwendet, um die Äquivalenz von Test- und Referenzprodukten in Bioäquivalenzstudien zu beurteilen [136].

Internationale Standards und regulatorische Rahmenbedingungen

Internationale Standards spielen eine zentrale Rolle bei der Harmonisierung von Testmethoden und Qualitätsanforderungen. Die Norm ISO 20072:2009 definiert Anforderungen und Prüfverfahren zur Verifikation des Designs von Aerosolabgabesystemen, einschließlich der Inhalationswiderstände, der mechanischen Belastbarkeit und der Funktionalität des Benutzerschnittstells [7]. Diese Norm unterstützt die Entwicklung sicherer und zuverlässiger Geräte.

Die Ph. Eur. enthält spezifische Kapitel für inhalative Arzneiformen, darunter Kapitel 2.9.18 „Präparate zur Inhalation“ und 2.9.46 „Aerodynamische Beurteilung von oralmundlich inhalierten Arzneimitteln“. Letzteres beschreibt detailliert die Verwendung von Kaskadenimpaktoren zur Bestimmung der APSD und ist harmonisiert mit internationalen Praktiken [126]. Die FDA und die EMA beziehen diese Standards in ihre Leitlinien ein, um die Qualität von DPIs zu bewerten. Die FDA betont einen evidenzbasierten Ansatz zur Bioäquivalenzprüfung, der in-vitro-Daten, pharmakokinetische Studien und gegebenenfalls klinische Endpunkte kombiniert [6]. Die EMA verlangt eine umfassende vergleichende Charakterisierung von Formulierung und Gerät, wobei das Nachahmungsprodukt identisch oder sehr ähnlich zum Referenzprodukt sein muss [5].

Referenzen